Tétracyclines pharmacologie

1. 5-0040
Tétracyclines. Glycylcyclines
Y. N’Guyen, S. Baumard
Les tétracyclines ou cyclines ont été la première famille d’antibiotiques à large spectre de l’histoire.
L’acquisition de résistances par de nombreuses espèces bactériennes a drastiquement réduit le spectre
antibiotique et les indications des tétracyclines. Le développement des glycylcyclines, réfractaires à ces
différents mécanismes de résistance, a permis la restauration d’un spectre antibiotique large et un
regain d’intérêt pour cette famille d’antibiotiques. Des études sont désormais nécessaires pour définir
le positionnement des glycylcyclines dans l’arsenal actuel des anti-infectieux.
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Mots-clés : Tétracyclines ; Glycylcyclines ; Résistances ; Spectre antibiotique
Plan
■ Introduction 1
■ Tétracyclines de première et deuxième génération 1
Principaux composés 1
Pharmacocinétique 2
Mode d’action et propriétés 2
Mécanismes de résistance 2
Indications 2
Contre-indications 3
■ Effets indésirables. Interactions médicamenteuses 3
■ Glycylcyclines 3
Principal composé 3
Pharmacocinétique 4
Mode d’action et spectre antibiotique 4
Mécanisme de résistance 4
Indications 4
Contre-indications 5
■ Effets indésirables, interactions médicamenteuses 5
■ Conclusion 5
Introduction
La chlortétracycline a été découverte en 1948 à partir de Strepto-
myces aureofaciens. Ce fut la première des tétracyclines naturelles
ou de première génération (tétracycline, oxytétracycline) dont le
spectre antibiotique initial comportait des bactéries à Gram posi-
tif, à Gram négatif et des agents intracellulaires [1]
. Des composés
semi-synthétiques dotés de meilleures caractéristiques phar-
macocinétiques sont apparus secondairement dans les années
1960-1970 [1]
: ce sont les tétracyclines de deuxième génération
(doxycycline, minocycline). L’émergence et la diffusion parmi de
nombreuses espèces bactériennes de résistances à type d’efflux,
d’inactivation enzymatique et de « protection ribosomale » ont
restreint les indications des tétracyclines à des indications empi-
riques, et à des infections documentées sur antibiogramme.
Depuis, des essais thérapeutiques ont mieux défini les indi-
cations des tétracyclines et le développement des glycylclines,
réfractaires à ces différents mécanismes de résistance, a per-
mis la restauration d’un spectre antibiotique large et un regain
d’intérêt pour cette famille d’antibiotiques. Les tétracyclines
de première et deuxième génération seront comparées aux
glycylcyclines et notamment à la tigécycline ou 9-tert-butyl-
glycylamido-minocycline [1]
.
Tétracyclines de première
et deuxième génération
Principaux composés
Les principales molécules encore disponibles sont :
• la tétracycline et l’oxytétracycline surtout pour les cyclines de
première génération ;
• la doxycycline et la minocycline pour les cyclines de deuxième
génération.
Toutes possèdent le noyau chimique tétracyclique nécessaire
à l’activité antibactérienne, et qui a donné son nom à cette
famille antibiotique (Fig. 1). L’adjonction d’un groupement
tert-butyl-glycylamido en position 9 définit la structure des
glycylcyclines.
La posologie par voie orale est de 1 500 à 2 000 mg/j en
trois à quatre prises pour les cyclines de première génération,
alors qu’elle est de 200 mg/j et de 100 mg/j en une prise pour
la doxycycline et la minocycline respectivement. Les formes
injectables (doxycycline intraveineuse Vibraveineuse®
et oxyté-
tracycline intramusculaire Terramycine®
) n’ont pas officiellement
disparu, mais leur approvisionnement est très aléatoire. Il existe de
nombreuses formulations topiques : cutanées et oculaires surtout
et une pour les paradontopathies (Doxycycline − Periostat®
) non
disponible en France. La minocycline fait partie actuellement des
médicaments surveillés par l’Agence franc¸aise de sécurité sanitaire
des produits de santé (Afssaps).
EMC - Traité de Médecine Akos 1
Volume 7 > n◦4 > octobre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1634-6939(12)45853-7
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2. 5-0040 Tétracyclines. Glycylcyclines
R
HO
NH2
HO
HO
O O O
OH
H H
N(CH3)2
Figure 1. Noyau commun à toutes les tétracyclines (en noir). En rouge,
position du groupement R = tert-butyl-glycylamido, qui définit la classe
des glycylcyclines.
Pharmacocinétique
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des tétra-
cyclines sont les suivantes :
Absorption
L’absorption est :
• satisfaisante pour les cyclines de première génération
(60-80 %) ;
• meilleure pour les cyclines de deuxième génération (95 %) ;
• rapide C max : 3-4 heures pour l’ensemble des molécules ;
• altérée par les aliments pour la tétracycline et par les cations
divalents (Ca2+, Fe2 + ) présents dans les antiacides et la sup-
plémentation martiale [1]
.
Diffusion
Le volume de diffusion est à 1 l/kg pour les cyclines de première
génération et moindre (0,7 l/kg) pour les cyclines de deuxième
génération.
À l’inverse, la liaison protéique est supérieure pour les cyclines
de deuxième génération (plus de 80 % contre 60 % pour les pre-
mières générations).
La diffusion est variable dans les tissus en fonction des molé-
cules [1]
. On peut retenir qu’il y a :
• bonne diffusion intracellulaire et tissulaire (poumon, tube
digestif, organes génitaux, tissu lymphatique et peau) ;
• diffusion dans le parenchyme cérébral et les yeux pour les molé-
cules de deuxième génération plus liposolubles [1]
;
• mauvaise diffusion dans le liquide céphalorachidien par
manque d’hydrosolubilité ;
• passage placentaire et dans le lait maternel.
Élimination
L’élimination est :
• rénale surtout pour les cyclines de première génération (T1/2
= 8-10 heures) ;
• biliaire surtout pour les cyclines de deuxième génération (T1/2
= 16-18 heures).
La fraction excrétée de manière inchangée dans les urines est
faible pour toutes les molécules.
Il n’y a pas d’adaptation posologique pour la doxycycline en
cas d’insuffisance hépatique ou rénale, alors qu’il faut être pru-
dent, voire réduire les doses en cas d’insuffisance hépatique avec
la minocycline et en cas d’insuffisance hépatique ou rénale avec
les cyclines de première génération [1]
.
Mode d’action et propriétés
Les tétracyclines de première et deuxième génération sont
des antibiotiques bactériostatiques. Après avoir diffusé passive-
ment ou activement à travers la paroi bactérienne, les cyclines
se fixent principalement sur un site (site de haute affinité) de
la sous-unité 30S du ribosome bactérien et de manière mineure
sur des sites dits à faible affinité des sous-unités 30S et 50S
du ribosome bactérien [2]
. Les cyclines empêchent ainsi la fixa-
tion de l’acide ribonucléique (ARN) de transfert bactérien sur
son site accepteur (site A) et entraînent un effet bactériosta-
tique par cessation de la traduction bactérienne. Le spectre utile
des tétracyclines de première et deuxième génération ne sera
pas détaillé compte tenu des résistances acquises très fréquentes
(cf. « Indications »).
La doxycycline a un effet antimalarique lent [2]
, mais conservé
y compris chez les souches de Plasmodium falciparum hautement
résistantes à la quinine, pour lesquelles la doxycycline est indiquée
aux États-Unis [3]
.
Les autres propriétés non anti-infectieuses des tétracyclines [2]
sont :
• un effet chélateur sur les cations divalents ;
• un effet inhibiteur sur les métalloprotéases matricielles, utilisés
in vivo dans les parodontopathies et in vitro dans de nombreux
modèles (métastases en oncologie, remodelage cardiaque) ;
• un effet antioxydant in vitro : les cyclines peuvent chélater les
radicaux libres oxygénés du fait de leur structure polyphéno-
lique ;
• un effet antiapoptotique in vitro, notamment au niveau
cérébral, d’où l’essai des tétracyclines dans de nombreuses
pathologies neurodégénératives ;
• un effet anti-inflammatoire in vitro lié à l’effet antioxydant et
inhibiteur sur les métalloprotéases ;
• une accumulation préférentielle dans les tissus lésés.
De nombreuses études sont en cours pour trouver de nouvelles
applications pratiques aux tétracyclines. À l’heure actuelle, la
seule indication non infectieuse des tétracyclines est la limitation
de la perte de parodonte dans les parodontopathies chroniques
pour la doxycycline (Periostat®
).
Mécanismes de résistance
Il existe trois mécanismes de résistances aux tétracyclines de
première et deuxième génération, pour les différentes souches
bactériennes. Deux sont prédominants et le troisième n’est
qu’accessoire. Ce sont :
• résistance par efflux : échange d’un proton extracellulaire
contre un complexe tétracyclines-magnésium intracellulaire [1]
.
Ce mécanisme qui décroît la concentration intracellulaire de
tétracyclines est surtout retrouvé chez les bactéries à Gram néga-
tif ;
• déplacement des tétracyclines du site de haute affinité de la
sous-unité 30S du ribosome bactérien ou inhibition de la fixa-
tion des tétracyclines sur le site de haute affinité. On parle de
« protection ribosomale » [1, 2]
;
• inactivation enzymatique des tétracyclines de première et
deuxième génération, mécanisme mineur concernant unique-
ment le genre Bacteroides spp. [1]
. La diffusion de ces mécanismes
de résistance parmi les espèces bactériennes a réduit le spectre
utile des tétracyclines de première et deuxième génération, mais
les glycylcyclines sont réfractaires à ces différents mécanismes
de résistance [1]
.
Indications
On différencie les indications empiriques classiques pour
le traitement des espèces constamment sensibles (tréponèmes,
intracellulaires, Plasmodium, anthropozoonoses, Propionibacte-
rium acnes), les indications possibles après antibiogramme pour
les espèces inconstamment sensibles et de nouvelles indications
validées récemment dans la littérature.
Indications empiriques classiques
Les indications classiques sont :
• acné du fait de la bonne activité sur Propionibacterium acnes et
des propriétés anti-inflammatoires des tétracyclines ;
• spirochétoses : syphilis, leptospirose ou borréliose de Lyme,
en alternative aux pénicillines pour le traitement curatif. Les
tétracyclines peuvent être utilisées en prophylaxie postex-
position pour la leptospirose, la borréliose de Lyme, voire
en prophylaxie préexposition pour la fièvre récurrente à
tiques ;
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3. Tétracyclines. Glycylcyclines 5-0040
• infections à Chlamydia spp., Mycoplasma spp., à la fois
dans le cadre d’infections génitales, pulmonaires ou ocu-
laires (conjonctivites à Chlamydia spp.). La doxycycline a
été prouvée équivalente à la lévofloxacine dans une étude
concernant les pneumopathies communautaires non graves [4]
.
Le taux de résistance de Neisseria gonorrheae aux environs
de 15 % [5]
et le taux d’échecs plus fréquent par rapport
aux macrolides dans les urétrites à Mycoplasma genitalium [6]
limitent l’utilisation empirique des tétracyclines de première
et deuxième génération dans les maladies sexuelles transmis-
sibles (MST). Les tétracyclines n’apparaissent plus dans les
dernières recommandations 2010 de traitement des exacerba-
tions de bronchopneumopathies chroniques obstructives des
sociétés de pathologie infectieuse et de pneumologie de langue
franc¸aise ;
• pathologies d’inoculation : pasteurellose, rouget du porc, tula-
rémie, maladie des griffes du chat ;
• rickettsiose, typhus des broussailles et fièvre Q ;
• brucellose, en association avec la rifampicine ;
• paludisme, en prophylaxie ou en traitement curatif des souches
de P. Falciparum hautement résistantes à la quinine [3]
;
• lèpre, dans certains schémas thérapeutiques ;
• charbon, en traitement postexposition.
“ Point important
Principales indications des tétracyclines de
première et deuxième génération en pratique
courante :
• Acné
• Urétrites et MST documentées
• Infections oculaires et pulmonaires à Chlamydia spp. et
Mycoplasma spp.
• Leptospirose, borréliose de Lyme
• Pathologies d’inoculation
• Prophylaxie palustre
• À venir : éradication du portage d’Helicobacter pylori.
Indications possibles après antibiogramme
Les indications possibles sont :
• blénorragie à Neisseria gonorrhea ;
• salpingites, orchites et prostatites documentées ;
• infections cutanées et des tissus mous à Staphylococcus aureus ;
• mycobactérioses atypiques ;
• choléra : en pratique, utilisation empirique, mais sensibilité
variable.
Nouvelles indications
Les nouvelles indications sont :
• filarioses : bancroftose, loase et onchocercose ;
• éradication du portage d’Helicobacter pylori [7]
;
• leishmaniose cutanée de l’ancien monde ;
• mélioïdose due à Burkholderia pseudomallei, en association avec
le cotrimoxazole ;
• parodontopathie (Periostat®
) pour limiter la résorption osseuse.
Il s’agit de la seule indication non infectieuse ayant une auto-
risation de mise sur le marché (AMM) [2]
dans plusieurs pays
européens, mais pas en France. Les tétracyclines ont été essayées
dans beaucoup d’autres indications dans le cadre d’essais thé-
rapeutiques avec plus ou moins de succès : sarcoïdose cutanée,
aphtose, pemphigus, lichen plan, rhumatismes postinfectieux,
pneumothorax, pathologies neurodégénératives, néphropa-
thies diabétiques, sarcomes rénaux. Il n’y a pas d’AMM pour
l’instant dans une de ces indications.
Contre-indications
Les contre-indications formelles sont :
• prescription chez la femme enceinte ou allaitante et l’enfant de
moins de 8 ans (risque de pigmentation des dents provisoires et
définitives) ;
• association aux rétinoïdes du fait du risque d’hypertension
intracrânienne (HTIC) ;
• allergie documentée à la famille des tétracyclines de première
et deuxième génération ;
• myasthénie.
Effets indésirables. Interactions
médicamenteuses
Les principaux effets indésirables sont :
• digestifs : nausées, vomissements douleurs abdominales, diar-
rhées, mais aussi ulcères œsophagiens si la prise n’est pas faite
debout avec un verre d’eau en évitant de se recoucher après ;
• cutanés : photosensibilité ;
• neurosensoriels : HTIC, vertiges, syndrome vestibulaire résolu-
tif ;
• anaphylactiques : œdème de Quincke, bronchospasme, choc
(habituellement croisé à l’ensemble de la classe thérapeutique) ;
• biologiques : cytopénie, hépatite et élévation de l’urée chez
l’insuffisant rénal ;
• immunologiques et dentaires : lupus médicamenteux et pig-
mentations dentaires chez l’adulte parfois induits par la
minocycline [1]
.
Les principales interactions médicamenteuses sont :
• réduction de l’absorption des tétracyclines en cas de prise
concomitante d’un cation divalent (Ca2+, Fe2 + ) présent par
exemple dans les antiacides et la supplémentation martiale ;
• réduction de l’absorption des tétracyclines en cas de prise
concomitante de didanosine ou d’agents antidiarrhéiques ;
• réduction des concentrations sériques de la doxycycline [1]
en
cas d’association avec des anticonvulsivants ;
• néphrotoxicité potentielle en association aux diurétiques, ou
au méthoxyflurane [1]
;
• réduction des besoins en insuline sous tétracyclines [1]
;
• baisse de l’efficacité des contraceptifs oraux sous tétracy-
clines [1]
;
• élévation de l’international normalized ratio (INR) en cas
d’association aux antivitamines K et élévation de la digoxiné-
mie en cas d’association aux digitaliques [1]
(Tableau 1).
Glycylcyclines
Principal composé
La tigécycline est un dérivé semi-synthétique de la minocycline
porteur d’un groupe t-butylglycylamide en position C9. C’est le
seul représentant commercialisé de la classe des glycylcyclines.
La posologie est de 100 mg intraveineux la première injection,
puis 50 mg toutes les 12 heures.
“ Point important
Principales contre-indications des tétracyclines de
première et deuxième génération
• Grossesse ou femme allaitante
• Enfant de moins de 8 ans
• Association aux rétinoïdes
• Allergie documentée
• Myasthénie
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4. 5-0040 Tétracyclines. Glycylcyclines
Tableau 1.
Comparaison des principales caractéristiques des tétracyclines de première et deuxième génération et des glycylcyclines.
Tétracyclines de première et deuxième génération Glycylcyclines
Principales molécules 1re
génération : tétracycline, oxytétracycline
2e
génération : doxycycline, minocycline
Tigécycline
Pharmacocinétique Abs : 1re
génération : 60-80 % ;
2e
génération : 95 %
VD : 1re
génération : 1 ;
2e
génération : 0,7
LP : 1re
génération : 60 % ;
2e
génération : 80 %
T1/2 : 1re
génération : 8-10 h ;
2e
génération : 16-18 h
Abs : 0%
VD : 7-9
LP : 68 %
T1/2 : 36 h
Mode d’action Fixation de la sous-unité 30S ribosome, inhibition de la
synthèse protéique (1re
et 2e
génération)
Fixation de la sous-unité 30S ribosome, inhibition de la
synthèse protéique
Mécanismes de
résistance
Efflux
« Protection ribosomale »
Inactivation enzymatique
Non connus
Diminution de sensibilité par efflux chez les BGN ?
Spectre usuel Spirochètes, intracellulaires, anthropozoonoses, P. acnes,
Plasmodium spp.
Gram positif dont SAMR, ERV
Gram négatif dont BLSE
Intracellulaires, anaérobies
Principales indications Acné
Leptospirose, borréliose de Lyme
Inf. OP
Urétrites et MST documentées
Pathologies d’inoculation
Prophylaxie palustre
Infections de la peau et des tissus mous et abdominales en
l’absence d’alternative, utilisation dans les infections sévères à
entérobactéries sécrétrices de carbapénémases
Contre-indications Femme enceinte ou allaitante
Enfant de moins de 8 ans
Allergie, myasthénie
Association aux rétinoïdes
Femme enceinte ou allaitante
Enfant de moins de 18 ans
Allergie
Abs : absorption (%) ; VD : volume diffusion en l/kg ; LP : liaison protéique (%) ; T1/2 : demi-vie d’élimination (h) ; BGN : bacille à Gram négatif ; SAMR : Staphylocoque
aureus méticillinorésistant ; ERV : entérocoque résistant à la vancomycine ; BLSE : entérobactérie secrétrice de bêtalactamase à spectre étendu ; Inf. OP : infections oculaires
et pulmonaires non sévères dues à Chlamydia spp. ou à Mycoplasma spp. ; MST : maladies sexuellement transmissibles.
Pharmacocinétique
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de la tigé-
cycline sont les suivantes.
Absorption
L’absorption digestive est nulle. La tigécycline ne s’administre
que par voie intraveineuse.
Diffusion
La diffusion est très bonne dans le compartiment extra-
vasculaire (vésicule biliaire, poumon, côlon, synoviale, peau ;
avec un volume de distribution de 500-700 l, soit 7-9 l/kg, une
concentration maximale est de 0,63-0,87 mg/l et une demi-vie de
13-67 heures [8]
.
Élimination
L’élimination se fait sous forme inchangée majoritairement par
voie fécale (59 %) et par voie rénale (33 %). Une adaptation poso-
logique est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique (cirrhose
stade Child Pugh C) : 25 mg toutes les 12 heures après la dose de
charge (100 mg).
Mode d’action et spectre antibiotique
La tigécycline se fixe à la sous-unité 30s du ribosome par deux
points d’attache dont un commun aux autres cyclines. L’affinité
pour le ribosome est cinq fois supérieure à celle des cyclines de
première et deuxième génération [9]
. Ce complexe empêche la fixa-
tion de ARNt sur le site A du ribosome et donc inhibe la synthèse
bactérienne. La tigécycline est donc bactériostatique [10]
.
Le spectre antibiotique est détaillé dans le Tableau 2.
Mécanisme de résistance
Bien que la tigécycline conserve une activité sur les bactéries
résistantes aux tétracyclines par efflux ou par protection riboso-
male, une diminution de sensibilité existerait et serait liée à un
mécanisme d’efflux chez les bacilles à Gram négatif spontanément
peu sensibles à la tigécycline [11]
.
Indications
Autorisation de mise sur le marché
Du fait d’une mortalité légèrement plus élevée et inexpliquée
dans le bras tigécycline par rapport au comparateur dans les études
de phase III et IV, l’AMM a été récemment modifiée. La tigécycline
n’est indiquée chez l’adulte que « dans les infections compliquées
de la peau et des tissus mous (à l’exclusion des infections cutanées
du pied chez les patients diabétiques) et dans les infections intra-
abdominales compliquées ». Son utilisation ne doit être envisagée
qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée et le plus
souvent en association [12]
.
“ Point important
Principales indications de la tigécycline
• Infections cutanées et des tissus mous
• Infections abdominales compliquées
en l’absence d’alternative
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5. Tétracyclines. Glycylcyclines 5-0040
Tableau 2.
Spectre antibiotique utile de la tigécycline.
Espèces sensibles Espèces
inconstamment
sensibles
Espèces résistantes
Aérobies à Gram
positif
Aérobies à Gram
négatif
Aérobies à Gram
négatif
Enterococcus sp.
Staphylococcus aureus
Staphylococus
epidermidis
Staphylococcus
haemolyticus
Streptococcus
agalactiae
Streptococcus
anginosus
Streptococcus
pyogenes
Acinetobacter
baumanii
Burkhdoleria cepacia
Enterobacter
aerogenes
Enterobacter cloacae
Klebsiella
pneumoniae
Morganella morganii
Proteus sp.
Providencia sp.
Serratia marcenscens
Stenotrophomonas
maltophilia
Pseudomonas
aeruginosa
Aérobies à Gram
négatif
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Anaérobies
Clostrium perfringens
Peptostreptococcus sp.
Prevotella sp.
Utilisation compassionnelle
Actuellement, du fait d’une activité préservée sur les entérobac-
téries sécrétrices de carbapénémases, la tigécycline est utilisée en
association, au même titre que la colimycine dans les infections
sévères dues aux entérobactéries sécrétrices de carbapénémases.
Sa prescription se fait sur données du pouvoir bactériologique
des associations et à posologies volontiers plus élevées : 150 à
200 mg/j (symposium « Quelles réponses pour les BMR », 12e
Jour-
nées d’infectiologie 8-10 juin 2011, Toulouse).
Contre-indications
“ Point important
Contre-indications de la tigécycline
• Grossesse ou femme allaitante
• Enfant de moins de 18 ans
• Allergie ou hypersensibilité connue à la tigécycline, à un
excipient ou aux tétracyclines
Les principales contre-indications sont :
• prescription chez la femme enceinte ou allaitante ;
• allergie ou hypersensibilité connue à la tigécycline, à un exci-
pient ou aux tétracyclines ;
• prescription chez l’enfant de moins de 18 ans.
Effets indésirables, interactions
médicamenteuses
Les principaux effets secondaires sont :
• digestifs (nausées, vomissements, douleurs, anorexie, pancréa-
tite) ;
• hématologiques (allongement de temps de céphaline activée
[TCA], du taux de prothrombine [TP] ; thrombopénie) ;
• cutanés (allergie) ;
• neurologiques (vertiges) ;
• hépatiques (élévation des transaminases et de la bilirubinémie).
Il y a peu d’interactions médicamenteuses décrites. On note
juste une baisse d’efficacité de la contraception orale et une néces-
sité de surveiller l’INR en cas d’association à la warfarine (risque
d’allongement de l’INR).
Conclusion
Du fait de la diffusion des mécanismes de résistance acquises, les
tétracyclines de première et deuxième génération ont un spectre
étroit, ne permettant que peu d’indications probabilistes. Elles
ont toutefois de nombreuses indications documentées qui font
garder à cette classe thérapeutique relativement bien tolérée son
intérêt.
La tigécycline, réfractaire aux différents mécanismes de résis-
tance aux tétracyclines de première et deuxième génération, a un
spectre large, mais très peu d’indications. L’avenir nous dira quelle
place aura cette molécule dans les infections sévères à entérobac-
téries sécrétrices de carbapénémases.
“ Points essentiels
• Tétracyclines de première et deuxième génération :
◦ nombreuses résistances acquises
◦ spectre étroit
◦ nombreuses indications documentées
• Tigécycline :
◦ pas de résistance acquise
◦ spectre antibiotique large
◦ indications très limitées à l’heure actuelle.
◦ usage compassionnel dans les infections sévères à
entérobactéries secrétrices de carbapénémases.
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[12] Commission de la transparence HAS. www.has-sante.fr.
Y. N’Guyen, Chef de clinique des Hôpitaux (ynguyen@chu-reims.fr).
S. Baumard, Chef de clinique des Hôpitaux.
Service de médecine interne, maladies infectieuses et Immunologie clinique du professeur Jaussaud, CHU Reims, avenue Général-Koenig, 51100, Reims,
France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : N’Guyen Y, Baumard S. Tétracyclines. Glycylcyclines. EMC - Traité de Médecine Akos 2012;7(4):1-6
[Article 5-0040].
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