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Contributions à l'élaboration
de connaissances qualitatives
en bio-informatique
1
Morgan MAGNIN
École Centrale de Nantes
IRCCyN - Équipe "MeForBio"
Soutenance d'Habilitation à Diriger des Recherches, 28 avril 2016
Rapporteurs
Examinateurs
Garant HDR
Gilles BERNOT
François FAGES
Cédric LHOUSSAINE
Jérémie BOURDON
Hidde DE JONG
Mireille RÉGNIER
Denis THIEFFRY
Olivier F. ROUX
PU, Université de Nice Sophia Antipolis
DR Inria, Inria Paris-Saclay
PU, Université de Lille 1
PU, Université de Nantes
DR Inria, Inria Grenoble-Rhône Alpes
DR Inria, École Polytechnique & Univ. Paris-Sud 11
PU, École normale supérieure
PU, École centrale de Nantes
Activités pédagogiques
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temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
3
2004 2016
Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la
vie grâce à des modèles informatiques ?
Ingénieur
DEA
2007
Doctorat
Automatique
&
Informatique
Appliquée
2008
Maître de
conférences
Centrale Nantes
/ IRCCyN
2013
1er séjour
invité au Japon
NII, Tôkyô
2014
Délégation
CNRS
10 mois NII
JSPS Grant
2015
Model-
checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
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vie grâce à des modèles informatiques ?
Ingénieur
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Doctorat
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&
Informatique
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1er séjour
invité au Japon
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Délégation
CNRS
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JSPS Grant
2015
Model-
checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Apprentissage
automatique
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
3
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vie grâce à des modèles informatiques ?
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checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Compétitions
d’apprentissage
de modèles
Apprentissage
automatique
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
3
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vie grâce à des modèles informatiques ?
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&
Informatique
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checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Compétitions
d’apprentissage
de modèles
Apprentissage
automatique
Projet
GRIOTE
ANR Hyclock
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
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vie grâce à des modèles informatiques ?
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conférences
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Délégation
CNRS
10 mois NII
JSPS Grant
2015
Visiting
Ass.Prof.
NII
Model-
checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Compétitions
d’apprentissage
de modèles
Apprentissage
automatique
Projet
GRIOTE
ANR Hyclock
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
3
2004 2016
Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la
vie grâce à des modèles informatiques ?
Ingénieur
DEA
2007
Doctorat
Automatique
&
Informatique
Appliquée
2008
Maître de
conférences
Centrale Nantes
/ IRCCyN
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1er séjour
invité au Japon
NII, Tôkyô
2014
Délégation
CNRS
10 mois NII
JSPS Grant
2015
Visiting
Ass.Prof.
NII
Thèse L. Paulevé Thèse M. Folschette Thèse E. Ben Abdallah
Thèse X. Chai
Model-
checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
(Thèse C. Chancellor)
2011 2012
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Compétitions
d’apprentissage
de modèles
Apprentissage
automatique
Projet
GRIOTE
ANR Hyclock
Biologie des
systèmes
Réseaux de
régulation
Programmation
logique
avec des
biologistes
Activités scientifiques
3
2004 2016
Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la
vie grâce à des modèles informatiques ?
Ingénieur
DEA
2007
Doctorat
Automatique
&
Informatique
Appliquée
2008
Maître de
conférences
Centrale Nantes
/ IRCCyN
2013
1er séjour
invité au Japon
NII, Tôkyô
2014
Délégation
CNRS
10 mois NII
JSPS Grant
2015
Visiting
Ass.Prof.
NII
Thèse L. Paulevé Thèse M. Folschette Thèse E. Ben Abdallah
Thèse X. Chai
Postdoc T. Ribeiro
Model-
checking
Réseaux de
Petri et extensions
temporelles
Différences entre
sémantiques
Compromis Décidabilité /
Expressivité
Programmation
par ensemble-
réponses (ASP)
(Thèse C. Chancellor)
2011 2012
Collaboration avec
des bioinformaticiens
Analyse
statique
Modélisation
par raffinements
successifs
Projet BIL
ANR BioTempo
Compétitions
d’apprentissage
de modèles
Apprentissage
automatique
Projet
GRIOTE
ANR Hyclock
Motivations
❖ Objectifs :
❖ Aider au diagnostic et à la
prévention des maladies
❖ Concevoir de nouvelles thérapies
❖ Biologie des systèmes
❖ Un organisme vivant comme un
système de réseaux en
interactions
❖ Lien fonctions physiologiques /
dynamique des régulations
4
La régulation biologique
5
Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
La régulation biologique
5
Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
Pourquoi des modèles ?
6
(A) Un premier modèle et (B) un modèle simplifié du
cycle cellulaire de la levure bourgeonnante [LLL+04]
Pourquoi des modèles ?
6
Graphe de régulation logique de la levure
bourgeonnante [FNL+09]
Pourquoi des modèles ?
6
Espace d’états du cycle cellulaire de la levure
bourgeonnante [LLL+04]
Pourquoi des modèles ?
❖ Objectifs :
❖ Vérifier si certains
comportements désirés / non-
souhaités sont possibles
❖ Identifier les attracteurs, les
oscillations, etc.
❖ Comprendre quels sont les
composants à l'origine de
certains comportements
❖ Problème : comment contourner
l'explosion combinatoire du
nombre de comportements ?
6
Espace d’états du cycle cellulaire de la levure
bourgeonnante [LLL+04]
Modélisation de la dynamique
Systèmes à événements discrets :
❖ Représentés par des systèmes de transitions
❖ Capture de la chronologie (l’ordre) des événements
7
t1 t2 t3 t1 t1 t5 …
Systèmes temporisés :
❖ Représentés par des systèmes de transitions temporisés
❖ Capture de la chronométrie des événements (datés)
(t1,d1)(t2,d2)(t3,d3)(t1,d4)(t1,d5)(t5,d6)…
Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
8 Modèle de régulation pour la levure de fission [DB08]
Fil conducteur scientifique
❖ Comment analyser les
propriétés dynamiques,
chronologiques et
chronométriques, de systèmes
biologiques de grande taille ?
8 Système de transitions pour la levure de fission [DB08]
Notre proposition
❖ Un formalisme qualitatif : les
Frappes de Processus
❖ Des algorithmes d’analyse
efficaces de la dynamique
❖ Des enrichissements pour
résoudre de nouveaux
problèmes
❖ Une application sur des
systèmes biologiques
9
Modèle de la voie de signalisation du récepteur EGF-/ErbB [SSA+09]
Notre proposition
9
Modèle de la voie de signalisation du récepteur EGF-/ErbB [SSA+09]
❖ 1ère partie : Les Frappes de
Processus et leur analyse
❖ 2ème partie : Extensions des
Frappes de Processus
❖ 3ème partie : Des séries
temporelles aux modèles
dynamiques
❖ Synthèse et directions de
recherche
Partie 1 : Concevoir des abstractions
pertinentes et efficaces
Les Frappes de
Processus
Cadre :
❖ Thèse : Loïc Paulevé (2008-2011)
❖ Contexte :
❖ Projet Régional BIL (2007-2011)
❖ PEPS Quantoursin (2010-2012)
Principales publications : 

[PMR11a,PMR11b,PMR12,PCF+14,BFR+15]
10
Représentation sous forme de Frappes de Processus du
« feed forward loop » incohérent [PCF+14]
Modalités d’abstraction
Abstraire :
❖ Les composants
❖ Les concentrations
❖ Les interactions
❖ Le temps
❖ L’ordre
11
a b
Exemple de réseau booléen de régulation
a : {0,1} b : {0,1}
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14]
12
Hypothèses
❖ Discrétisation de l'expression :
booléenne ou multi-valuée
❖ Discrétisation du temps :
basée sur les événements
❖ Dynamique unitaire
❖ Sémantique des changements :
asynchrone non-déterministe
13
a b
a : {0,1} b : {0,1,2}
Hypothèses
❖ Discrétisation de l'expression :
booléenne ou multi-valuée
❖ Discrétisation du temps :
basée sur les événements
❖ Dynamique unitaire
❖ Sémantique des changements :
asynchrone non-déterministe
13
a b
a : {0,1} b : {0,1,2}
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Méthode naïve : calculer tous les
scénarios possibles
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
Graphe sans frappes
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
❖ Énumérer ses n-cliques
Graphe sans frappes
Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14]
14
Modèle de Frappes de Processus
Quels sont les points fixes?
❖ Notre proposition : analyse
statique
❖ Calculer le graphe sans frappes
❖ Énumérer ses n-cliques
Graphe sans frappes
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 

« Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est
actif ? »
15
Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la
dynamique telles que P R Q
Polynomial dans le nombre
de sortes
Exponentiel dans le nombre
de processus de chaque sorte
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
16
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
16
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
Analyse de l’accessibilité [PMR12]
❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus
16
❖ Construction du graphe de causalité locale
❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les
processus requis sont nécessaires
❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être
activables dans tous les ordres possibles
Applications [PMR12]
17
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06]
tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
Applications [PMR12]
17
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06]
tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
❖ Extension [BFR+15] : énumération exhaustive des scénarios
satisfaisant une accessibilité testée
Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
18Modéliser la coopération
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités
Limites
❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas
18
Comment modéliser une formation régulières de rayures
chez le métazoaire ? [FSH07]
❖ Représentation inexacte des coopérations
❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou
priorités
Partie 2 : Enrichir l’expressivité et affiner les
analyses
Extensions des
Frappes de Processus
Cadre :
❖ Thèse : Maxime Folschette (2011-2014)
❖ Contexte :
❖ ANR Biotempo (2011-2014)
❖ PEPS Circlock (2012-2013)
❖ Collab. Inoue Lab / NII :
Internships & Lecture Series
Principales publications : 

[FPI+12,FPM+13,FPI+15,FPM+15]
19
Frappes de Processus avec classes de priorités
Frappes de Processus avec
arcs neutralisants
Frappes de Processus avec
actions plurielles
Enrichissements progressifs [FPI+15]
20
Frappes de processus (standards)
Enrichissements progressifs [FPI+15]
Définir des contraintes de
préemption globales entre
ensembles d’action
20
Frappes de processus (standards)
Frappes de processus avec classes
de priorités
Enrichissements progressifs [FPI+15]
20
Frappes de processus (standards)
Frappes de processus avec classes
de priorités
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Définir des relations locales de
préemption entre des couples
d’actions
Enrichissements progressifs [FPI+15]
20
Frappes de processus (standards)
Frappes de processus avec classes
de priorités
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Définir des synchronisations
entre actions (p.ex.: réactions
biochimiques)
Enrichissements progressifs [FPI+15]
20
Frappes de processus (standards)
Frappes de processus avec classes
de priorités
Frappes
de processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Définir une version canonique
des idées précédentes
Enrichissements progressifs [FPI+15]
20
Frappes de processus (standards)
Frappes de processus avec classes
de priorités
Frappes
de processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Équivalences en termes de
bisimulation faible
Adaptation de l’analyse statique 

[FPM+13,FPM+15]
21
Adaptation de l’analyse statique 

[FPM+13,FPM+15]
Priorités

restriction de l’ensemble de dynamiques possibles
21
Adaptation de l’analyse statique 

[FPM+13,FPM+15]
Priorités

restriction de l’ensemble de dynamiques possibles
21
Adaptation de l’analyse statique 

[FPM+13,FPM+15]
Priorités

restriction de l’ensemble de dynamiques possibles
21
définition d’une nouvelle sous-approximation
Applications [FPM+15]
22
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06]
tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Nb sortes Nb actions Nb états
Applications [FPM+15]
22
Complexité :
❖ Construction du graphe de causalité locale :
❖ Polynomiale dans le nombre de sortes
❖ Exponentielle dans le nombre de processus de chaque sorte
❖ Analyse du graphe de causalité locale : polynomiale dans la taille du
graphe
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Nb sortes Nb actions Nb états
Applications [FPM+15]
22
Comment faire le lien avec des formalismes déjà existants (réseaux
discrets / de Thomas) ?
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Nb sortes Nb actions Nb états
Inférence du modèle de Thomas 

[FPI+12,FPI+15]
❖ Deux inférences successives :
1. Graphe des interactions (G.I.)
2. Paramètres
23
❖ Analyse exhaustive de la dynamique locale pour chaque régulateur
❖ Énumération de toutes les paramétrisations compatibles avec la
dynamique
Inférence du modèle de Thomas 

[FPI+12,FPI+15]
❖ Deux inférences successives :
1. Graphe des interactions (G.I.)
2. Paramètres
23
❖ Implémentation par programmation par ensemble-réponses (ASP)
❖ Analyse exhaustive de la dynamique locale pour chaque régulateur
❖ Énumération de toutes les paramétrisations compatibles avec la
dynamique
Inférence du modèle de Thomas 

[FPI+12,FPI+15]
❖ Deux inférences successives :
1. Graphe des interactions (G.I.)
2. Paramètres
23
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Inférence G.I. Inférence paramètresModèles
egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09]
egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09]
tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06]
tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
Inférence du modèle de Thomas 

[FPI+12,FPI+15]
❖ Deux inférences successives :
1. Graphe des interactions (G.I.)
2. Paramètres
23
Comparaison des temps d’exécution sur études de cas
Inférence G.I. Inférence paramètresModèles
Complexité :
❖ Linéaire dans le nombre de composants
❖ Exponentielle dans le nombre de régulateurs de chaque composant
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Sémantique
booléenne de
Biocham
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux de
Petri bornés avec arcs
inhibiteurs
Liens avec d’autres formalismes 

[FPI+15,FPM+15]
Équivalences en termes de (bi)simulation faible
24
Frappes de
processus
(standards)
Frappes de processus avec
classes de priorités
Frappes de
processus « canoniques »
Frappes de
processus avec arcs
neutralisants
Frappes de
processus avec actions
plurielles
Modèle
de Thomas
Réseaux discrets
Sémantique
booléenne de
Biocham
Réseaux
d’automates
synchronisés
Réseaux de
Petri bornés avec arcs
inhibiteurs
Partie 3 : Traiter les données biologiques
dans leur dimension dynamique
Des séries temporelles
aux modèles dynamiques
❖ Thèses : Emna Ben Abdallah (2014-…)

Xinwei Chai (2015-…)
❖ Collab. thèse et post-doc : Tony Ribeiro (2015-…)
❖ Contexte :
❖ ANR Hyclock (2015-2018)
❖ Projet régional GRIOTE (2013-2017)
❖ JSPS Grant & Délégation CNRS (2014-2015)
❖ NII Internship & MOU Grant
Principales publications : [RMI+15a,RMI+15b]
25
Quelles données en entrée ?
❖ Limites de nos méthodes précédentes :
connaissances préalables requises
❖ (Famille de) modèle(s)
❖ Propriétés
26
Modèle du bactériophage lambda [TT95]
❖ Idée : exploiter nos méthodes à partir
des données biologiques de séries
temporelles
Données de séries temporelles DREAM4 [PJA+11]
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
27
En entrée : observation du
comportement du système
En sortie : programme
logique
LFIT
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
27
En entrée : observation du
comportement du système
LFIT
En sortie : un réseau
booléen
Apprendre la dynamique de systèmes
Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme
logique en observant le comportement d'un système exprimé sous
forme de succession états-transitions.
27
En entrée : observation du
comportement du système
LFIT
En sortie : programme
logique
Variables booléennes
Dynamique synchrone et
déterministe
Appliquer LFIT à des systèmes biologiques
[RMI+15a,RMI+15b]
❖ Extensions successives :
❖ Influences retardées (modèles à mémoire)
❖ Variables multi-valuées
❖ Dynamique asynchrone
❖ Sémantique non-déterministe
28
LFkT
En entrée : observation du
comportement du système
En sortie : programme
logique
a(t) ← b(t−1), b(t−2)
b(t) ← a(t−2), ¬b(t−2)
Méthodologie liée à LFkT
En entrée : séries temporelles
❖ Discrétisation
❖ Apprentissage
❖ Validation croisée
❖ Heuristique : sélection de
règles (si souhaitée)
En sortie : programme logique
et/ou prédictions
29
Apprentissage de chaque série
indépendamment
Évaluation de chaque règle sur
l’ensemble des séries
Applications à DREAM [RMI+15b]
❖ Objectif : prédire les points fixes dans des cas de double knock-outs
❖ Évaluation de la précision : erreur quadratique moyenne de la
différence entre valeur prédite et celle attendue
30
Expériences DREAM4 menées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) avec 12GB de RAM
Applications à DREAM [RMI+15b]
❖ Objectif : prédire les points fixes dans des cas de double knock-outs
❖ Évaluation de la précision : erreur quadratique moyenne de la
différence entre valeur prédite et celle attendue
30
Expériences DREAM4 menées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) avec 12GB de RAM
Recherches en cours et perspectives
31
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne
❖ Pré-traitement des séries temporelles
❖ Comparer les prédictions en fonction des :
❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle
❖ Métriques
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Étude
corrélations
Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne
❖ Pré-traitement des séries temporelles
❖ Comparer les prédictions en fonction des :
❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle
❖ Métriques
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Étude
corrélations
Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne
❖ Pré-traitement des séries temporelles
❖ Comparer les prédictions en fonction des :
❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle
❖ Métriques
❖ Améliorer itérativement le modèle
❖ Valider les prédictions avec les biologistes
❖ Paralléliser les algorithmes
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Réduction
dimensionnelle
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Classification des séries
Réduction
dimensionnelle
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Réduction
dimensionnelle
Classification des séries
Réduction
dimensionnelle
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
Comparaison
Recherches en cours et perspectives
31
Données de séries
temporelles
Discrétisation Apprentissage
Modèle dynamique
Programme logique
Frappe de Processus
Prédictions
de
trajectoires
Réduction
dimensionnelle
Classification des traj.
prédictesClassification des séries
Réduction
dimensionnelle
Comparaison
Révision
Synthèse des contributions
32
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Question ?
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Question ?
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Validation
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Apprentissage
automatique
Synthèse des contributions
Modèles dynamiques
32
Frappes de
processus
Frappes
de processus avec
classes de priorités
Frappes
de processus
temporisées
Révision
Validation
Prédiction
Analyses
efficaces de la
dynamique
❖ Point fixes
❖ Accessibilité
❖ Inférences
❖ …
Connaissances
préalables
- Littérature
- Expert
Question ?
Implémentations : 

PINT
ASP
Données de
séries
temporelles
Autres
données
biologiques
Apprentissage
automatique
Directions de recherche
❖ Participer à un challenge de type DREAM
❖ Établir des connaissances nouvelles sur des
problèmes biologiques ouverts
❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes
33
Directions de recherche
❖ Participer à un challenge de type DREAM
❖ Établir des connaissances nouvelles sur des
problèmes biologiques ouverts
❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes
33
❖ Étendre le champ des méthodes dynamiques
❖ Biologie de synthèse
❖ Conception de médicaments
DNA Origami (Karolinska Institutet)
Directions de recherche
❖ Participer à un challenge de type DREAM
❖ Établir des connaissances nouvelles sur des
problèmes biologiques ouverts
❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes
33 « Il était une fois la vie » (1987) Astro Boy
❖ Étendre le champ des méthodes dynamiques
❖ Biologie de synthèse
❖ Conception de médicaments
❖ Transmettre et vulgariser
DNA Origami (Karolinska Institutet)
Références
❖ [BFR+15] Abdallah, E. B., Folschette, M., Roux, O., & Magnin, M. (2015, November).
Exhaustive analysis of dynamical properties of Biological Regulatory Networks with
Answer Set Programming. In Bioinformatics and Biomedicine (BIBM), 2015 IEEE
International Conference on (pp. 281-285). IEEE.
❖ [FPI+12] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2012).
Concretizing the process hitting into biological regulatory networks. In Computational
methods in systems biology (pp. 166-186). Springer Berlin Heidelberg.
❖ [FMP+13] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2013). Under-
approximation of reachability in multivalued asynchronous networks. Electronic Notes in
Theoretical Computer Science, 299, 33-51.
❖ [FPI+15] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2015).
Identification of biological regulatory networks from Process Hitting models. Theoretical
Computer Science, 568, 49-71.
❖ [FPM+15] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Sufficient
conditions for reachability in automata networks with priorities. Theoretical Computer
Science, 608, 66-83.
34
Références
❖ [PMR11a] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Refining dynamics of gene regulatory
networks in a stochastic "-calculus framework. In Transactions on computational systems biology
xiii (pp. 171-191). Springer Berlin Heidelberg.
❖ [PMR11b] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Tuning temporal features within the
stochastic "-calculus. Software Engineering, IEEE Transactions on, 37(6), 858-871.
❖ [PMR12] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Static analysis of biological regulatory
networks dynamics using abstract interpretation. Mathematical Structures in Computer Science,
22(04), 651-685.
❖ [PCF+14] Paulevé, L., Chancellor, C., Folschette, M., Magnin, M., & Roux, O. (2014). Analyzing
large network dynamics with process hitting. Logical Modeling of Biological Systems, 125-166.
❖ [RMI+15a] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2015). Learning delayed
influences of biological systems. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 2.
❖ [RMI+15b] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2014). Learning Multi-valued
Biological Models with Delayed Influence from Time-Series Observations. ICMLA 2015: 25-31
35
Références
❖ [DB08] Davidich, M. I., & Bornholdt, S. (2008). Boolean network model predicts cell
cycle sequence of fission yeast. PloS one, 3(2), e1672.
❖ [FNL+09] Fauré, A., Naldi, A., Lopez, F., Chaouiya, C., Ciliberto, A., & Thieffry, D.
(2009). Modular logical modelling of the budding yeast cell cycle. Molecular BioSystems,
5(12), 1787-1796.
❖ [FHS07] François, P., Hakim, V., & Siggia, E. D. (2007). Deriving structure from
evolution: metazoan segmentation. Molecular systems biology, 3(1), 154.
❖ [IRS14] Inoue, K., Ribeiro, T., & Sakama, C. (2014). Learning from interpretation
transition. Machine learning, 94(1), 51-79.
❖ [KSL+06] Klamt, S., Saez-Rodriguez, J., Lindquist, J. A., Simeoni, L., & Gilles, E. D.
(2006). A methodology for the structural and functional analysis of signaling and
regulatory networks. BMC bioinformatics, 7(1), 56.
❖ [LLL+04] Li, F., Long, T., Lu, Y., Ouyang, Q., & Tang, C. (2004). The yeast cell-cycle
network is robustly designed. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 101(14), 4781-4786.
36
Références
❖ [PJA+11] Prill, R. J., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., &
Stolovitzky, G. (2011). Crowdsourcing network inference: the DREAM predictive
signaling network challenge. Science signaling, 4(189), mr7.
❖ [SFL+09] Sahin, Ö., Fröhlich, H., Löbke, C., Korf, U., Burmester, S., Majety, M., ... &
Poustka, A. (2009). Modeling ERBB receptor-regulated G1/S transition to find novel
targets for de novo trastuzumab resistance. BMC systems biology, 3(1), 1.
❖ [SSA+09] Samaga, R., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Klamt,
S. (2009). The logic of EGFR/ErbB signaling: theoretical properties and analysis of
high-throughput data. PLoS Comput Biol, 5(8), e1000438.
❖ [SSL+07] Saez-Rodriguez, J., Simeoni, L., Lindquist, J. A., Hemenway, R.,
Bommhardt, U., Arndt, B., ... & Schraven, B. (2007). A logical model provides
insights into T cell receptor signaling. PLoS Comput Biol, 3(8), e163.
❖ [TT95] Thieffry D, Thomas R.  1995.  Dynamical behaviour of biological regulatory
networks--II. Immunity control in bacteriophage lambda.. Bulletin of mathematical
biology. 57(2):277-97.
37

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  • 1. Contributions à l'élaboration de connaissances qualitatives en bio-informatique 1 Morgan MAGNIN École Centrale de Nantes IRCCyN - Équipe "MeForBio" Soutenance d'Habilitation à Diriger des Recherches, 28 avril 2016 Rapporteurs Examinateurs Garant HDR Gilles BERNOT François FAGES Cédric LHOUSSAINE Jérémie BOURDON Hidde DE JONG Mireille RÉGNIER Denis THIEFFRY Olivier F. ROUX PU, Université de Nice Sophia Antipolis DR Inria, Inria Paris-Saclay PU, Université de Lille 1 PU, Université de Nantes DR Inria, Inria Grenoble-Rhône Alpes DR Inria, École Polytechnique & Univ. Paris-Sud 11 PU, École normale supérieure PU, École centrale de Nantes
  • 8. Activités pédagogiques 2 2004 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN S.I. et bases de données Programmation objet et Java Algorithmique et C Projets étudiants
  • 9. Activités pédagogiques 2 2004 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Algorithmique et C Projets étudiants
  • 10. Activités pédagogiques 2 2004 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants
  • 11. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants
  • 12. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants
  • 13. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants
  • 14. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres
  • 15. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres
  • 16. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres
  • 17. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres
  • 18. Activités pédagogiques 2 2004 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres Évaluation
  • 19. Activités pédagogiques 2 2004 2011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants Logiciels libres Évaluation
  • 20. Activités pédagogiques 2 2004 2011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation
  • 21. Activités pédagogiques 2 2004 2011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation Ressources éducatives libres
  • 22. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation Ressources éducatives libres
  • 23. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres
  • 24. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2015 Dir. Département TICE & Pédagogie Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres
  • 25. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2015 Dir. Département TICE & Pédagogie Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Logiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres BYOD
  • 26. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2015 Dir. Département TICE & Pédagogie Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Cours et collab. à distanceLogiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres BYOD
  • 27. Activités pédagogiques 2 2004 20132011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2015 Dir. Département TICE & Pédagogie Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Cours et collab. à distanceLogiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres BYOD Approche compétences
  • 28. Activités pédagogiques 2 2004 2013 20162011 Comment les TIC peuvent répondre à des problématiques pédagogiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2015 Dir. Département TICE & Pédagogie Thèse S. Carolan Blogs dans l’ESR Supports web de cours Technos tactiles et nomadismes 2010 Chargé de mission EAT-TICE Centrale Nantes / IRCCyN 2012 MarkUs, Mention spéciale des 3e Trophées des Technologies Éducatives Lauréat concours HP « Technology for Teaching » Co-création 1er MOOC francophone ITyPA S.I. et bases de données Programmation objet et Java Droit informatique Programmation web Algorithmique et C Projets étudiants MOOC Cours et collab. à distanceLogiciels libres Évaluation Polycopiés enrichis Ressources éducatives libres BYOD Approche compétences
  • 31. Activités scientifiques 3 2004 2016 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles
  • 32. Activités scientifiques 3 2004 2016 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques
  • 33. Activités scientifiques 3 2004 2016 Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité
  • 34. Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité
  • 35. Biologie des systèmes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité
  • 36. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité
  • 37. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Modélisation par raffinements successifs
  • 38. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Analyse statique Modélisation par raffinements successifs
  • 39. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs
  • 40. Biologie des systèmes Réseaux de régulation avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs
  • 41. Biologie des systèmes Réseaux de régulation avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo
  • 42. Biologie des systèmes Réseaux de régulation avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo
  • 43. Biologie des systèmes Réseaux de régulation avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo
  • 44. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo
  • 45. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo
  • 46. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Apprentissage automatique
  • 47. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Compétitions d’apprentissage de modèles Apprentissage automatique
  • 48. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Compétitions d’apprentissage de modèles Apprentissage automatique Projet GRIOTE ANR Hyclock
  • 49. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Visiting Ass.Prof. NII Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Compétitions d’apprentissage de modèles Apprentissage automatique Projet GRIOTE ANR Hyclock
  • 50. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Visiting Ass.Prof. NII Thèse L. Paulevé Thèse M. Folschette Thèse E. Ben Abdallah Thèse X. Chai Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) (Thèse C. Chancellor) 2011 2012 Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Compétitions d’apprentissage de modèles Apprentissage automatique Projet GRIOTE ANR Hyclock
  • 51. Biologie des systèmes Réseaux de régulation Programmation logique avec des biologistes Activités scientifiques 3 2004 2016 Comment établir de nouvelles connaissances en sciences de la vie grâce à des modèles informatiques ? Ingénieur DEA 2007 Doctorat Automatique & Informatique Appliquée 2008 Maître de conférences Centrale Nantes / IRCCyN 2013 1er séjour invité au Japon NII, Tôkyô 2014 Délégation CNRS 10 mois NII JSPS Grant 2015 Visiting Ass.Prof. NII Thèse L. Paulevé Thèse M. Folschette Thèse E. Ben Abdallah Thèse X. Chai Postdoc T. Ribeiro Model- checking Réseaux de Petri et extensions temporelles Différences entre sémantiques Compromis Décidabilité / Expressivité Programmation par ensemble- réponses (ASP) (Thèse C. Chancellor) 2011 2012 Collaboration avec des bioinformaticiens Analyse statique Modélisation par raffinements successifs Projet BIL ANR BioTempo Compétitions d’apprentissage de modèles Apprentissage automatique Projet GRIOTE ANR Hyclock
  • 52. Motivations ❖ Objectifs : ❖ Aider au diagnostic et à la prévention des maladies ❖ Concevoir de nouvelles thérapies ❖ Biologie des systèmes ❖ Un organisme vivant comme un système de réseaux en interactions ❖ Lien fonctions physiologiques / dynamique des régulations 4
  • 53. La régulation biologique 5 Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
  • 54. La régulation biologique 5 Tiré de : http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/software/JCell/tutorial/ch02s02.html
  • 55. Pourquoi des modèles ? 6 (A) Un premier modèle et (B) un modèle simplifié du cycle cellulaire de la levure bourgeonnante [LLL+04]
  • 56. Pourquoi des modèles ? 6 Graphe de régulation logique de la levure bourgeonnante [FNL+09]
  • 57. Pourquoi des modèles ? 6 Espace d’états du cycle cellulaire de la levure bourgeonnante [LLL+04]
  • 58. Pourquoi des modèles ? ❖ Objectifs : ❖ Vérifier si certains comportements désirés / non- souhaités sont possibles ❖ Identifier les attracteurs, les oscillations, etc. ❖ Comprendre quels sont les composants à l'origine de certains comportements ❖ Problème : comment contourner l'explosion combinatoire du nombre de comportements ? 6 Espace d’états du cycle cellulaire de la levure bourgeonnante [LLL+04]
  • 59. Modélisation de la dynamique Systèmes à événements discrets : ❖ Représentés par des systèmes de transitions ❖ Capture de la chronologie (l’ordre) des événements 7 t1 t2 t3 t1 t1 t5 … Systèmes temporisés : ❖ Représentés par des systèmes de transitions temporisés ❖ Capture de la chronométrie des événements (datés) (t1,d1)(t2,d2)(t3,d3)(t1,d4)(t1,d5)(t5,d6)…
  • 60. Fil conducteur scientifique ❖ Comment analyser les propriétés dynamiques, chronologiques et chronométriques, de systèmes biologiques de grande taille ? 8 Modèle de régulation pour la levure de fission [DB08]
  • 61. Fil conducteur scientifique ❖ Comment analyser les propriétés dynamiques, chronologiques et chronométriques, de systèmes biologiques de grande taille ? 8 Système de transitions pour la levure de fission [DB08]
  • 62. Notre proposition ❖ Un formalisme qualitatif : les Frappes de Processus ❖ Des algorithmes d’analyse efficaces de la dynamique ❖ Des enrichissements pour résoudre de nouveaux problèmes ❖ Une application sur des systèmes biologiques 9 Modèle de la voie de signalisation du récepteur EGF-/ErbB [SSA+09]
  • 63. Notre proposition 9 Modèle de la voie de signalisation du récepteur EGF-/ErbB [SSA+09] ❖ 1ère partie : Les Frappes de Processus et leur analyse ❖ 2ème partie : Extensions des Frappes de Processus ❖ 3ème partie : Des séries temporelles aux modèles dynamiques ❖ Synthèse et directions de recherche
  • 64. Partie 1 : Concevoir des abstractions pertinentes et efficaces Les Frappes de Processus Cadre : ❖ Thèse : Loïc Paulevé (2008-2011) ❖ Contexte : ❖ Projet Régional BIL (2007-2011) ❖ PEPS Quantoursin (2010-2012) Principales publications : 
 [PMR11a,PMR11b,PMR12,PCF+14,BFR+15] 10 Représentation sous forme de Frappes de Processus du « feed forward loop » incohérent [PCF+14]
  • 65. Modalités d’abstraction Abstraire : ❖ Les composants ❖ Les concentrations ❖ Les interactions ❖ Le temps ❖ L’ordre 11 a b Exemple de réseau booléen de régulation a : {0,1} b : {0,1}
  • 66. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 67. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 68. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 69. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 70. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 71. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 72. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 73. Les Frappes de Processus [PMR11a, PCF+14] 12
  • 74. Hypothèses ❖ Discrétisation de l'expression : booléenne ou multi-valuée ❖ Discrétisation du temps : basée sur les événements ❖ Dynamique unitaire ❖ Sémantique des changements : asynchrone non-déterministe 13 a b a : {0,1} b : {0,1,2}
  • 75. Hypothèses ❖ Discrétisation de l'expression : booléenne ou multi-valuée ❖ Discrétisation du temps : basée sur les événements ❖ Dynamique unitaire ❖ Sémantique des changements : asynchrone non-déterministe 13 a b a : {0,1} b : {0,1,2}
  • 76. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus
  • 77. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes?
  • 78. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Méthode naïve : calculer tous les scénarios possibles
  • 79. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique
  • 80. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes Graphe sans frappes
  • 81. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes ❖ Énumérer ses n-cliques Graphe sans frappes
  • 82. Exemple d’analyse statique [PMR11a,PCF+14] 14 Modèle de Frappes de Processus Quels sont les points fixes? ❖ Notre proposition : analyse statique ❖ Calculer le graphe sans frappes ❖ Énumérer ses n-cliques Graphe sans frappes
  • 83. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q
  • 84. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q
  • 85. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q
  • 86. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q
  • 87. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q
  • 88. Analyse de l’accessibilité [PMR12] Objectif : vérifier des propriétés de la forme : 
 « Depuis un état initial , peut-on atteindre un état où est actif ? » 15 Notre proposition : approximations inférieure P et supérieure Q de la dynamique telles que P R Q Polynomial dans le nombre de sortes Exponentiel dans le nombre de processus de chaque sorte
  • 89. Analyse de l’accessibilité [PMR12] ❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus 16
  • 90. Analyse de l’accessibilité [PMR12] ❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus 16 ❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les processus requis sont nécessaires ❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être activables dans tous les ordres possibles
  • 91. Analyse de l’accessibilité [PMR12] ❖ Idée : résoudre localement l’accessibilité d’un processus 16 ❖ Construction du graphe de causalité locale ❖ Sur-approximation : abstraction de l’ordre dans lequel les processus requis sont nécessaires ❖ Sous-approximation : tous les processus requis doivent être activables dans tous les ordres possibles
  • 92. Applications [PMR12] 17 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06] tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
  • 93. Applications [PMR12] 17 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06] tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07] ❖ Extension [BFR+15] : énumération exhaustive des scénarios satisfaisant une accessibilité testée
  • 94. Limites ❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas 18Modéliser la coopération ❖ Représentation inexacte des coopérations ❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou priorités
  • 95. Limites ❖ Dynamique plus large que celle des réseaux discrets / de Thomas 18 Comment modéliser une formation régulières de rayures chez le métazoaire ? [FSH07] ❖ Représentation inexacte des coopérations ❖ Formalisme non-adéquat pour modéliser des synchronisations ou priorités
  • 96. Partie 2 : Enrichir l’expressivité et affiner les analyses Extensions des Frappes de Processus Cadre : ❖ Thèse : Maxime Folschette (2011-2014) ❖ Contexte : ❖ ANR Biotempo (2011-2014) ❖ PEPS Circlock (2012-2013) ❖ Collab. Inoue Lab / NII : Internships & Lecture Series Principales publications : 
 [FPI+12,FPM+13,FPI+15,FPM+15] 19 Frappes de Processus avec classes de priorités Frappes de Processus avec arcs neutralisants Frappes de Processus avec actions plurielles
  • 98. Enrichissements progressifs [FPI+15] Définir des contraintes de préemption globales entre ensembles d’action 20 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités
  • 99. Enrichissements progressifs [FPI+15] 20 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus avec arcs neutralisants Définir des relations locales de préemption entre des couples d’actions
  • 100. Enrichissements progressifs [FPI+15] 20 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Définir des synchronisations entre actions (p.ex.: réactions biochimiques)
  • 101. Enrichissements progressifs [FPI+15] 20 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Définir une version canonique des idées précédentes
  • 102. Enrichissements progressifs [FPI+15] 20 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Équivalences en termes de bisimulation faible
  • 103. Adaptation de l’analyse statique 
 [FPM+13,FPM+15] 21
  • 104. Adaptation de l’analyse statique 
 [FPM+13,FPM+15] Priorités
 restriction de l’ensemble de dynamiques possibles 21
  • 105. Adaptation de l’analyse statique 
 [FPM+13,FPM+15] Priorités
 restriction de l’ensemble de dynamiques possibles 21
  • 106. Adaptation de l’analyse statique 
 [FPM+13,FPM+15] Priorités
 restriction de l’ensemble de dynamiques possibles 21 définition d’une nouvelle sous-approximation
  • 107. Applications [FPM+15] 22 egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06] tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07] Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Nb sortes Nb actions Nb états
  • 108. Applications [FPM+15] 22 Complexité : ❖ Construction du graphe de causalité locale : ❖ Polynomiale dans le nombre de sortes ❖ Exponentielle dans le nombre de processus de chaque sorte ❖ Analyse du graphe de causalité locale : polynomiale dans la taille du graphe Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Nb sortes Nb actions Nb états
  • 109. Applications [FPM+15] 22 Comment faire le lien avec des formalismes déjà existants (réseaux discrets / de Thomas) ? Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Nb sortes Nb actions Nb états
  • 110. Inférence du modèle de Thomas 
 [FPI+12,FPI+15] ❖ Deux inférences successives : 1. Graphe des interactions (G.I.) 2. Paramètres 23 ❖ Analyse exhaustive de la dynamique locale pour chaque régulateur ❖ Énumération de toutes les paramétrisations compatibles avec la dynamique
  • 111. Inférence du modèle de Thomas 
 [FPI+12,FPI+15] ❖ Deux inférences successives : 1. Graphe des interactions (G.I.) 2. Paramètres 23 ❖ Implémentation par programmation par ensemble-réponses (ASP) ❖ Analyse exhaustive de la dynamique locale pour chaque régulateur ❖ Énumération de toutes les paramétrisations compatibles avec la dynamique
  • 112. Inférence du modèle de Thomas 
 [FPI+12,FPI+15] ❖ Deux inférences successives : 1. Graphe des interactions (G.I.) 2. Paramètres 23 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Inférence G.I. Inférence paramètresModèles egfr20 : récepteur de croissance épidermique (20 composants) [SFL+09] egfr104 : récepteur de croissance épidermique (104 composants) [SSA+09] tcrsig40 : récepteur de lymphocyte T (40 composants) [KSL+06] tcrsig94 : récepteur de lymphocyte T (94 composants) [SSL+07]
  • 113. Inférence du modèle de Thomas 
 [FPI+12,FPI+15] ❖ Deux inférences successives : 1. Graphe des interactions (G.I.) 2. Paramètres 23 Comparaison des temps d’exécution sur études de cas Inférence G.I. Inférence paramètresModèles Complexité : ❖ Linéaire dans le nombre de composants ❖ Exponentielle dans le nombre de régulateurs de chaque composant
  • 114. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles
  • 115. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets
  • 116. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets
  • 117. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets
  • 118. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets Sémantique booléenne de Biocham
  • 119. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets Sémantique booléenne de Biocham Réseaux de Petri bornés avec arcs inhibiteurs
  • 120. Liens avec d’autres formalismes 
 [FPI+15,FPM+15] Équivalences en termes de (bi)simulation faible 24 Frappes de processus (standards) Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus « canoniques » Frappes de processus avec arcs neutralisants Frappes de processus avec actions plurielles Modèle de Thomas Réseaux discrets Sémantique booléenne de Biocham Réseaux d’automates synchronisés Réseaux de Petri bornés avec arcs inhibiteurs
  • 121. Partie 3 : Traiter les données biologiques dans leur dimension dynamique Des séries temporelles aux modèles dynamiques ❖ Thèses : Emna Ben Abdallah (2014-…)
 Xinwei Chai (2015-…) ❖ Collab. thèse et post-doc : Tony Ribeiro (2015-…) ❖ Contexte : ❖ ANR Hyclock (2015-2018) ❖ Projet régional GRIOTE (2013-2017) ❖ JSPS Grant & Délégation CNRS (2014-2015) ❖ NII Internship & MOU Grant Principales publications : [RMI+15a,RMI+15b] 25
  • 122. Quelles données en entrée ? ❖ Limites de nos méthodes précédentes : connaissances préalables requises ❖ (Famille de) modèle(s) ❖ Propriétés 26 Modèle du bactériophage lambda [TT95] ❖ Idée : exploiter nos méthodes à partir des données biologiques de séries temporelles Données de séries temporelles DREAM4 [PJA+11]
  • 123. Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. 27 En entrée : observation du comportement du système En sortie : programme logique LFIT
  • 124. Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. 27 En entrée : observation du comportement du système LFIT En sortie : un réseau booléen
  • 125. Apprendre la dynamique de systèmes Principe du paradigme LFIT [IRS14] : apprendre un programme logique en observant le comportement d'un système exprimé sous forme de succession états-transitions. 27 En entrée : observation du comportement du système LFIT En sortie : programme logique Variables booléennes Dynamique synchrone et déterministe
  • 126. Appliquer LFIT à des systèmes biologiques [RMI+15a,RMI+15b] ❖ Extensions successives : ❖ Influences retardées (modèles à mémoire) ❖ Variables multi-valuées ❖ Dynamique asynchrone ❖ Sémantique non-déterministe 28 LFkT En entrée : observation du comportement du système En sortie : programme logique a(t) ← b(t−1), b(t−2) b(t) ← a(t−2), ¬b(t−2)
  • 127. Méthodologie liée à LFkT En entrée : séries temporelles ❖ Discrétisation ❖ Apprentissage ❖ Validation croisée ❖ Heuristique : sélection de règles (si souhaitée) En sortie : programme logique et/ou prédictions 29 Apprentissage de chaque série indépendamment Évaluation de chaque règle sur l’ensemble des séries
  • 128. Applications à DREAM [RMI+15b] ❖ Objectif : prédire les points fixes dans des cas de double knock-outs ❖ Évaluation de la précision : erreur quadratique moyenne de la différence entre valeur prédite et celle attendue 30 Expériences DREAM4 menées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) avec 12GB de RAM
  • 129. Applications à DREAM [RMI+15b] ❖ Objectif : prédire les points fixes dans des cas de double knock-outs ❖ Évaluation de la précision : erreur quadratique moyenne de la différence entre valeur prédite et celle attendue 30 Expériences DREAM4 menées sur un processeur Intel Xeon (X5650, 2.67GHz) avec 12GB de RAM
  • 130. Recherches en cours et perspectives 31
  • 131. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles
  • 132. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation
  • 133. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage
  • 134. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique
  • 135. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique
  • 136. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus
  • 137. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires
  • 138. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne ❖ Pré-traitement des séries temporelles ❖ Comparer les prédictions en fonction des : ❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle ❖ Métriques
  • 139. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Étude corrélations Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne ❖ Pré-traitement des séries temporelles ❖ Comparer les prédictions en fonction des : ❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle ❖ Métriques
  • 140. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Étude corrélations Systèmes : DREAM8 et horloge circadienne ❖ Pré-traitement des séries temporelles ❖ Comparer les prédictions en fonction des : ❖ Hypothèses sur la dynamique du modèle ❖ Métriques ❖ Améliorer itérativement le modèle ❖ Valider les prédictions avec les biologistes ❖ Paralléliser les algorithmes
  • 141. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Réduction dimensionnelle
  • 142. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Classification des séries Réduction dimensionnelle
  • 143. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Réduction dimensionnelle Classification des séries Réduction dimensionnelle
  • 144. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle
  • 145. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle Comparaison
  • 146. Recherches en cours et perspectives 31 Données de séries temporelles Discrétisation Apprentissage Modèle dynamique Programme logique Frappe de Processus Prédictions de trajectoires Réduction dimensionnelle Classification des traj. prédictesClassification des séries Réduction dimensionnelle Comparaison Révision
  • 149. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus
  • 150. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités
  • 151. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées
  • 152. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Question ?
  • 153. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Question ?
  • 154. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP
  • 155. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Validation Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP
  • 156. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP
  • 157. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Question ? Implémentations : 
 PINT ASP
  • 158. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP
  • 159. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP Données de séries temporelles Apprentissage automatique
  • 160. Synthèse des contributions Modèles dynamiques 32 Frappes de processus Frappes de processus avec classes de priorités Frappes de processus temporisées Révision Validation Prédiction Analyses efficaces de la dynamique ❖ Point fixes ❖ Accessibilité ❖ Inférences ❖ … Connaissances préalables - Littérature - Expert Question ? Implémentations : 
 PINT ASP Données de séries temporelles Autres données biologiques Apprentissage automatique
  • 161. Directions de recherche ❖ Participer à un challenge de type DREAM ❖ Établir des connaissances nouvelles sur des problèmes biologiques ouverts ❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes 33
  • 162. Directions de recherche ❖ Participer à un challenge de type DREAM ❖ Établir des connaissances nouvelles sur des problèmes biologiques ouverts ❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes 33 ❖ Étendre le champ des méthodes dynamiques ❖ Biologie de synthèse ❖ Conception de médicaments DNA Origami (Karolinska Institutet)
  • 163. Directions de recherche ❖ Participer à un challenge de type DREAM ❖ Établir des connaissances nouvelles sur des problèmes biologiques ouverts ❖ Se mesurer à / compléter d’autres méthodes 33 « Il était une fois la vie » (1987) Astro Boy ❖ Étendre le champ des méthodes dynamiques ❖ Biologie de synthèse ❖ Conception de médicaments ❖ Transmettre et vulgariser DNA Origami (Karolinska Institutet)
  • 164. Références ❖ [BFR+15] Abdallah, E. B., Folschette, M., Roux, O., & Magnin, M. (2015, November). Exhaustive analysis of dynamical properties of Biological Regulatory Networks with Answer Set Programming. In Bioinformatics and Biomedicine (BIBM), 2015 IEEE International Conference on (pp. 281-285). IEEE. ❖ [FPI+12] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Concretizing the process hitting into biological regulatory networks. In Computational methods in systems biology (pp. 166-186). Springer Berlin Heidelberg. ❖ [FMP+13] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2013). Under- approximation of reachability in multivalued asynchronous networks. Electronic Notes in Theoretical Computer Science, 299, 33-51. ❖ [FPI+15] Folschette, M., Paulevé, L., Inoue, K., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Identification of biological regulatory networks from Process Hitting models. Theoretical Computer Science, 568, 49-71. ❖ [FPM+15] Folschette, M., Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2015). Sufficient conditions for reachability in automata networks with priorities. Theoretical Computer Science, 608, 66-83. 34
  • 165. Références ❖ [PMR11a] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Refining dynamics of gene regulatory networks in a stochastic "-calculus framework. In Transactions on computational systems biology xiii (pp. 171-191). Springer Berlin Heidelberg. ❖ [PMR11b] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2011). Tuning temporal features within the stochastic "-calculus. Software Engineering, IEEE Transactions on, 37(6), 858-871. ❖ [PMR12] Paulevé, L., Magnin, M., & Roux, O. (2012). Static analysis of biological regulatory networks dynamics using abstract interpretation. Mathematical Structures in Computer Science, 22(04), 651-685. ❖ [PCF+14] Paulevé, L., Chancellor, C., Folschette, M., Magnin, M., & Roux, O. (2014). Analyzing large network dynamics with process hitting. Logical Modeling of Biological Systems, 125-166. ❖ [RMI+15a] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2015). Learning delayed influences of biological systems. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 2. ❖ [RMI+15b] Ribeiro, T., Magnin, M., Inoue, K., & Sakama, C. (2014). Learning Multi-valued Biological Models with Delayed Influence from Time-Series Observations. ICMLA 2015: 25-31 35
  • 166. Références ❖ [DB08] Davidich, M. I., & Bornholdt, S. (2008). Boolean network model predicts cell cycle sequence of fission yeast. PloS one, 3(2), e1672. ❖ [FNL+09] Fauré, A., Naldi, A., Lopez, F., Chaouiya, C., Ciliberto, A., & Thieffry, D. (2009). Modular logical modelling of the budding yeast cell cycle. Molecular BioSystems, 5(12), 1787-1796. ❖ [FHS07] François, P., Hakim, V., & Siggia, E. D. (2007). Deriving structure from evolution: metazoan segmentation. Molecular systems biology, 3(1), 154. ❖ [IRS14] Inoue, K., Ribeiro, T., & Sakama, C. (2014). Learning from interpretation transition. Machine learning, 94(1), 51-79. ❖ [KSL+06] Klamt, S., Saez-Rodriguez, J., Lindquist, J. A., Simeoni, L., & Gilles, E. D. (2006). A methodology for the structural and functional analysis of signaling and regulatory networks. BMC bioinformatics, 7(1), 56. ❖ [LLL+04] Li, F., Long, T., Lu, Y., Ouyang, Q., & Tang, C. (2004). The yeast cell-cycle network is robustly designed. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(14), 4781-4786. 36
  • 167. Références ❖ [PJA+11] Prill, R. J., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Stolovitzky, G. (2011). Crowdsourcing network inference: the DREAM predictive signaling network challenge. Science signaling, 4(189), mr7. ❖ [SFL+09] Sahin, Ö., Fröhlich, H., Löbke, C., Korf, U., Burmester, S., Majety, M., ... & Poustka, A. (2009). Modeling ERBB receptor-regulated G1/S transition to find novel targets for de novo trastuzumab resistance. BMC systems biology, 3(1), 1. ❖ [SSA+09] Samaga, R., Saez-Rodriguez, J., Alexopoulos, L. G., Sorger, P. K., & Klamt, S. (2009). The logic of EGFR/ErbB signaling: theoretical properties and analysis of high-throughput data. PLoS Comput Biol, 5(8), e1000438. ❖ [SSL+07] Saez-Rodriguez, J., Simeoni, L., Lindquist, J. A., Hemenway, R., Bommhardt, U., Arndt, B., ... & Schraven, B. (2007). A logical model provides insights into T cell receptor signaling. PLoS Comput Biol, 3(8), e163. ❖ [TT95] Thieffry D, Thomas R.  1995.  Dynamical behaviour of biological regulatory networks--II. Immunity control in bacteriophage lambda.. Bulletin of mathematical biology. 57(2):277-97. 37