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Le cholestérol HDL est-il
réellement cardioprotecteur?
Pr Nacer CHRAIBI
Casablanca
avril 2019, Marrakech
Lipoprotein Classes and Atherosclerosis
Chylomicrons, LDL HDL
VLDL, and their
catabolic remnants
Pro-atherogenic Anti-atherogenic
Dyslipidémies : les certitudes …
Le cholestérol Hdl est-il réellement cardioprotecteur ?
Structure of HDL
 HDL is the smallest of the
lipoprotein particles.
 HDL particles have a size of 6-
12.5 nanometers
 They have high density ~1.12
mainly because of high
proportion of proteins
HDL Structure
HDL contains approximately





55% protein
3-15% triglycerides
26-46% phospholipids
15-30% cholesteryl esters
2-10% cholesterol.
HDL Structure
HDL contains several types of
apolipoproteins including:






apo-AI
Apo-AII
apo-CI
apo-CII
apo-D
apo-E.
Their most abundant apolipoprotein
are apo A-I and apo A-II.
Role of HDL in lipid redistribuion
Role of high-density lipoprotein
(HDL) in the redistribution of
lipids from cells with excess
cholesterol to cells requiring
cholesterol or to the liver for
excretion. The reverse
cholesterol transport pathway is
indicated by arrows (net
transfer of cholesterol from cells
➙ HDL ➙ LDL ➙
liver).
Rôle d’éboueur du HDL-C
Protection cardiovasculaire et HDL-C
Endothelial repair
Protection against
oxidation
Anti-inflammatory
Modulation of
endothelial function
Anti-thrombotic
Protection of the vessel wall
Cholesteryl
ester donor
Cholesterol
acceptor
Reverse Cholesterol
Transport (RCT)
HDL-C
Facteurs étiologiques d’un HDL-C bas
Ce que nous savons jusqu’à présent :
Les dyslipidémies s’accompagnent :
• D’un cholestérol total élevé,
• D’un LDL-C élevé, VLDL élevés;
• De triglycérides plus ou moins élevés
• Et d’un HDL-C diminué;
- Le LDL est fortement corrélé (positivement) avec le risque C.V.
- le HDL est inversement corrélé au risque C.V.
Le cholestérol HDL est-il cardioprotecteur ?
• Études in vitro et modèles animaux;
• Nombreuses preuves épidémiologiques;
• La corrélation inverse entre maladies coronaires et
taux de HDL est connue depuis les années 50;
(Framingham, CPPT, MRFIT, LRC, …)
Un taux bas isolé de HDL-C est corrélé
au risque CV?
• Sous étude de Framingham: 3590 hommes et femmes
(descendants de l’étude F. originale);
• Suivis de 1987 à 2011;
• HDL < 40 mg/dl chez l’homme et <50 mg/dl chez la
femme;
• Risque CV augmenté si
• HDL bas avec LDL > 100 mg/dl (RR 1,3) et TG bas < 100 mg/dl;
• Ou si HDL bas associé à LDL <100 mg/dl et TG > 100 mg/dl (RR 1,3);
• Ou si HDL bas et LDL et TG > 100 mg/dl; (RR 1,6)
Bartlett et coll. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2016;
Le cholestérol HDL élevé n’est pas
cardioprotecteur ?
• Les médicaments qui augmentent le taux du HDL-C (niacine,
inhibiteurs de la protéine de transfert d’esters de cholestérol) ont
échoué à démontrer une protection C.V. ;
• Les anomalies génétiques qui s’accompagnent d’une augmentation
du HDL-C n’ont pas démontré de protection cardiovasculaire;
• Le HDL-C élevé serait donc davantage un marqueur qu’un facteur de
protection? Y a-t-il d’autres mécanismes qui interviennent ?
Le cholestérol HDL n’est pas
cardioprotecteur ?
• Chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde, avec un
taux élevé de CRP, un HDL-C élevé ne joue pas un rôle
cardioprotecteur, mais au contraire, augmente le risque CV;
Corsetti et coll; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;
• Chez des femmes post-ménopausiques, un taux élevé de HDL-C serait
associé à un risque CV augmenté.
Samar El Khoudary et coll.(étude MESA)
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2018;
HDL et mortalité globale chez les Vétérans
• Une étude sur plus d’un million de vétérans a montré une courbe de
corrélation en U entre le HDL-C et la mortalité CV;
• La plus faible mortalité se situe à un taux de 50 mg/dl.
• Le LDL-C et les triglycérides modifient l’impact du HDL-C :
• Un HDL élevé et un LDL bas/et ou des TG élevés augmente le risque CV;
• La valeur prédictive du HDL-C est aussi modifiée par la présence d’une
inflammation;
Bowe et coll. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016,
HDL-C et risque C.V.
• Les effets du HDL sont variables, ne sont pas toujours corrélés avec sa
concentration plasmatique, et sont modulés par le contexte :
• Dans le diabète, la maladie coronaire, l’IRC, il y a une diminution de l’activité
du HDL;
• Chez les patients qui viennent de subir une coronarographie, il y a une
corrélation inverse entre le taux de HDL et la mortalité CV, en l’absence
d’insuffisance cardiaque;
• La relation entre HDL et risque CV au long cours est affaiblie dans la maladie
coronaire stable,
• Elle est complètement abolie en cas d’angor instable.
Silbernagel G. et coll. Eur Heart Journal, 2013, 34, 3563
Le HDL-C :
• Est composé d’un ensemble de protéines et de 20 % de cholestérol ou
de ses esters;
• Une particule de HDL-C contient de 1 à 5 copies d’ApoA1, et de
combinaisons variables de près de 90 proteines différentes;
• L’ensemble intervient dans l’homéostasie des lipides, dans
l’inflammation, de l’immunité innée …;
Comment mesurer le HDL-C ?
• 1 - Par résonnance magnétique nucléaire :
• L’intensité du signal est proportionnelle à l’abondance du groupe méthyle
lipidique;
• L’analyse quantifie le HDL-P et ses sous espèces : HDL de petites, moyennes et
grandes tailles;
• Dans une sous-analyse de l’étude MESA *, la valeur prédictive dérivée du
HDL-P est supérieure à celle dérivée du HDL-C;
• Dans l’étude JUPITER** (prévention par la rosuvastatine), le HDL-P est
meilleur prédicteur de cardio-protection que le dosage de HDL-C ou celui de
l’ApoA1;
* Mackey RH et coll. Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, J Am Coll Cardiol 2012;60:508–16.
** Mora S, Glynn RJ, Ridker PM. Circulation 2013;128:1189–97.
Comment mesurer le HDL-C ?
• 2 – par spectrométrie de mobilité ionique :
• Les lipoprotéines ionisées sont séparées par tailles et chargées dans un flux
de gaz inerte soumis à des champs électriques modulés; *
• Cette méthode appliquée à l’étude MALMÖ, (nutrition et cancer), a démontré
une protection associée aux HDL-P; **
• La précision de la RMN et de la SMI laisse à désirer et a donné des résultats
discordants :
• Par mesure biochimique : chaque particule de HDL-C contient 3 à 4 molécules d’ApoA1
• Par RMN : chaque particule de HDL-C contient 2 molécules d’ApoA1;
• Par SMI : chaque particule de HDL-C contient 13 molécules d’ApoA1;
* Caulfield et coll. Clin Chem 2008;54:1307–16.
** Musunuru K et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1975–80.
Comment mesurer le HDL-C ?
• Hutchins * et coll ont inventé la mobilité ionique calibrée :
• Ils utilisent un ensemble de protéines de taille calibrée pour étalonner la
méthode;
• La méthode a été validée sur un groupe de 40 sujets porteurs
d’athérosclérose carotidienne, comparés à 40 témoins sains;
• Le résultat est que chaque particule contient 3 à 4 molécules d’ApoA1,
rejoignant la méthode biochimique.
• Inconvénients de la méthode : le HDL doit être isolé des autres composants
du sérum avant analyse; cette méthode ne peut être généralisée en pratique
courante.
* Hutchins PM, Clin Chem 2014;60:1393–1401.
Ce que nous savions ….
• Le LDL-C est fortement corrélé au risque C.V.
• Le HDL-C reste fortement corrélé au risque C.V. chez les sujet sains;
• La capacité de mobilisation du cholestérol par le HDL-C dépend du
nombre de protéines et de particules (ApoA1) qui le composent.
• Le dosage du HDL-C ne reflète pas cette composition;
• le dosage du HDL-P relève de la recherche, et non de la pratique
courante
Ce qui est plus récent …
• Le HDL-C élevé peut même avoir un effet négatif sur le risque C.V. s’il
survient dans un contexte
- patient ayant présenté un SCA;
- inflammation importante;
- femme post-ménopausique
• En cas de HDL-C bas, il faut évaluer les facteurs d’inflammation, les
anomalies métaboliques associées, le contexte pathologique;
• La promotion d’un HDL-C élevé reste une indication thérapeutique chez les
sujets normaux, par le biais de modifications du comportement alimentaire
et la lutte contre la sédentarité;
• Mais dans le cadre des données actuelles, le HDL-C n’est pas une cible
thérapeutique pharmacologique.
Ce qu’il faut retenir…
• L’interprétation du taux du HDL-C est plus complexe qu’on ne
l’imaginait;
• Le HDL-C contient des taux variables de protéines et de cholestérol, et
un nombre de molécules d’ApoA1, qui sont réellement responsables
des effets cardioprotecteurs, en interaction avec d’autres facteurs
(immunité, inflammation, etc.)
• Le dosage des particules au sein du HDL-C devrait permettre d’affiner
nos connaissances, par le biais de la recherche;
• Des changements de taille et du nombre des particules en réponse à
la maladie devraient permettre de mieux comprendre la physiologie
de la cardio-protection liée au HDL.

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Le cholestérol Hdl est-il réellement cardioprotecteur ?

  • 1. Le cholestérol HDL est-il réellement cardioprotecteur? Pr Nacer CHRAIBI Casablanca avril 2019, Marrakech
  • 2. Lipoprotein Classes and Atherosclerosis Chylomicrons, LDL HDL VLDL, and their catabolic remnants Pro-atherogenic Anti-atherogenic Dyslipidémies : les certitudes …
  • 4. Structure of HDL  HDL is the smallest of the lipoprotein particles.  HDL particles have a size of 6- 12.5 nanometers  They have high density ~1.12 mainly because of high proportion of proteins
  • 5. HDL Structure HDL contains approximately      55% protein 3-15% triglycerides 26-46% phospholipids 15-30% cholesteryl esters 2-10% cholesterol.
  • 6. HDL Structure HDL contains several types of apolipoproteins including:       apo-AI Apo-AII apo-CI apo-CII apo-D apo-E. Their most abundant apolipoprotein are apo A-I and apo A-II.
  • 7. Role of HDL in lipid redistribuion Role of high-density lipoprotein (HDL) in the redistribution of lipids from cells with excess cholesterol to cells requiring cholesterol or to the liver for excretion. The reverse cholesterol transport pathway is indicated by arrows (net transfer of cholesterol from cells ➙ HDL ➙ LDL ➙ liver). Rôle d’éboueur du HDL-C
  • 8. Protection cardiovasculaire et HDL-C Endothelial repair Protection against oxidation Anti-inflammatory Modulation of endothelial function Anti-thrombotic Protection of the vessel wall Cholesteryl ester donor Cholesterol acceptor Reverse Cholesterol Transport (RCT) HDL-C
  • 10. Ce que nous savons jusqu’à présent : Les dyslipidémies s’accompagnent : • D’un cholestérol total élevé, • D’un LDL-C élevé, VLDL élevés; • De triglycérides plus ou moins élevés • Et d’un HDL-C diminué; - Le LDL est fortement corrélé (positivement) avec le risque C.V. - le HDL est inversement corrélé au risque C.V.
  • 11. Le cholestérol HDL est-il cardioprotecteur ? • Études in vitro et modèles animaux; • Nombreuses preuves épidémiologiques; • La corrélation inverse entre maladies coronaires et taux de HDL est connue depuis les années 50; (Framingham, CPPT, MRFIT, LRC, …)
  • 12. Un taux bas isolé de HDL-C est corrélé au risque CV? • Sous étude de Framingham: 3590 hommes et femmes (descendants de l’étude F. originale); • Suivis de 1987 à 2011; • HDL < 40 mg/dl chez l’homme et <50 mg/dl chez la femme; • Risque CV augmenté si • HDL bas avec LDL > 100 mg/dl (RR 1,3) et TG bas < 100 mg/dl; • Ou si HDL bas associé à LDL <100 mg/dl et TG > 100 mg/dl (RR 1,3); • Ou si HDL bas et LDL et TG > 100 mg/dl; (RR 1,6) Bartlett et coll. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2016;
  • 13. Le cholestérol HDL élevé n’est pas cardioprotecteur ? • Les médicaments qui augmentent le taux du HDL-C (niacine, inhibiteurs de la protéine de transfert d’esters de cholestérol) ont échoué à démontrer une protection C.V. ; • Les anomalies génétiques qui s’accompagnent d’une augmentation du HDL-C n’ont pas démontré de protection cardiovasculaire; • Le HDL-C élevé serait donc davantage un marqueur qu’un facteur de protection? Y a-t-il d’autres mécanismes qui interviennent ?
  • 14. Le cholestérol HDL n’est pas cardioprotecteur ? • Chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde, avec un taux élevé de CRP, un HDL-C élevé ne joue pas un rôle cardioprotecteur, mais au contraire, augmente le risque CV; Corsetti et coll; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; • Chez des femmes post-ménopausiques, un taux élevé de HDL-C serait associé à un risque CV augmenté. Samar El Khoudary et coll.(étude MESA) Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2018;
  • 15. HDL et mortalité globale chez les Vétérans • Une étude sur plus d’un million de vétérans a montré une courbe de corrélation en U entre le HDL-C et la mortalité CV; • La plus faible mortalité se situe à un taux de 50 mg/dl. • Le LDL-C et les triglycérides modifient l’impact du HDL-C : • Un HDL élevé et un LDL bas/et ou des TG élevés augmente le risque CV; • La valeur prédictive du HDL-C est aussi modifiée par la présence d’une inflammation; Bowe et coll. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016,
  • 16. HDL-C et risque C.V. • Les effets du HDL sont variables, ne sont pas toujours corrélés avec sa concentration plasmatique, et sont modulés par le contexte : • Dans le diabète, la maladie coronaire, l’IRC, il y a une diminution de l’activité du HDL; • Chez les patients qui viennent de subir une coronarographie, il y a une corrélation inverse entre le taux de HDL et la mortalité CV, en l’absence d’insuffisance cardiaque; • La relation entre HDL et risque CV au long cours est affaiblie dans la maladie coronaire stable, • Elle est complètement abolie en cas d’angor instable. Silbernagel G. et coll. Eur Heart Journal, 2013, 34, 3563
  • 17. Le HDL-C : • Est composé d’un ensemble de protéines et de 20 % de cholestérol ou de ses esters; • Une particule de HDL-C contient de 1 à 5 copies d’ApoA1, et de combinaisons variables de près de 90 proteines différentes; • L’ensemble intervient dans l’homéostasie des lipides, dans l’inflammation, de l’immunité innée …;
  • 18. Comment mesurer le HDL-C ? • 1 - Par résonnance magnétique nucléaire : • L’intensité du signal est proportionnelle à l’abondance du groupe méthyle lipidique; • L’analyse quantifie le HDL-P et ses sous espèces : HDL de petites, moyennes et grandes tailles; • Dans une sous-analyse de l’étude MESA *, la valeur prédictive dérivée du HDL-P est supérieure à celle dérivée du HDL-C; • Dans l’étude JUPITER** (prévention par la rosuvastatine), le HDL-P est meilleur prédicteur de cardio-protection que le dosage de HDL-C ou celui de l’ApoA1; * Mackey RH et coll. Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, J Am Coll Cardiol 2012;60:508–16. ** Mora S, Glynn RJ, Ridker PM. Circulation 2013;128:1189–97.
  • 19. Comment mesurer le HDL-C ? • 2 – par spectrométrie de mobilité ionique : • Les lipoprotéines ionisées sont séparées par tailles et chargées dans un flux de gaz inerte soumis à des champs électriques modulés; * • Cette méthode appliquée à l’étude MALMÖ, (nutrition et cancer), a démontré une protection associée aux HDL-P; ** • La précision de la RMN et de la SMI laisse à désirer et a donné des résultats discordants : • Par mesure biochimique : chaque particule de HDL-C contient 3 à 4 molécules d’ApoA1 • Par RMN : chaque particule de HDL-C contient 2 molécules d’ApoA1; • Par SMI : chaque particule de HDL-C contient 13 molécules d’ApoA1; * Caulfield et coll. Clin Chem 2008;54:1307–16. ** Musunuru K et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1975–80.
  • 20. Comment mesurer le HDL-C ? • Hutchins * et coll ont inventé la mobilité ionique calibrée : • Ils utilisent un ensemble de protéines de taille calibrée pour étalonner la méthode; • La méthode a été validée sur un groupe de 40 sujets porteurs d’athérosclérose carotidienne, comparés à 40 témoins sains; • Le résultat est que chaque particule contient 3 à 4 molécules d’ApoA1, rejoignant la méthode biochimique. • Inconvénients de la méthode : le HDL doit être isolé des autres composants du sérum avant analyse; cette méthode ne peut être généralisée en pratique courante. * Hutchins PM, Clin Chem 2014;60:1393–1401.
  • 21. Ce que nous savions …. • Le LDL-C est fortement corrélé au risque C.V. • Le HDL-C reste fortement corrélé au risque C.V. chez les sujet sains; • La capacité de mobilisation du cholestérol par le HDL-C dépend du nombre de protéines et de particules (ApoA1) qui le composent. • Le dosage du HDL-C ne reflète pas cette composition; • le dosage du HDL-P relève de la recherche, et non de la pratique courante
  • 22. Ce qui est plus récent … • Le HDL-C élevé peut même avoir un effet négatif sur le risque C.V. s’il survient dans un contexte - patient ayant présenté un SCA; - inflammation importante; - femme post-ménopausique • En cas de HDL-C bas, il faut évaluer les facteurs d’inflammation, les anomalies métaboliques associées, le contexte pathologique; • La promotion d’un HDL-C élevé reste une indication thérapeutique chez les sujets normaux, par le biais de modifications du comportement alimentaire et la lutte contre la sédentarité; • Mais dans le cadre des données actuelles, le HDL-C n’est pas une cible thérapeutique pharmacologique.
  • 23. Ce qu’il faut retenir… • L’interprétation du taux du HDL-C est plus complexe qu’on ne l’imaginait; • Le HDL-C contient des taux variables de protéines et de cholestérol, et un nombre de molécules d’ApoA1, qui sont réellement responsables des effets cardioprotecteurs, en interaction avec d’autres facteurs (immunité, inflammation, etc.) • Le dosage des particules au sein du HDL-C devrait permettre d’affiner nos connaissances, par le biais de la recherche; • Des changements de taille et du nombre des particules en réponse à la maladie devraient permettre de mieux comprendre la physiologie de la cardio-protection liée au HDL.