Chapitre 9 Les Comprimés

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Fabrication des comprimés médicamenteux

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Chapitre 9 Les Comprimés

  1. 1. BP S14 - Pharmacie Galénique 1/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés 1. FORMES PHARMACEUTIQUES SOLIDES DESTINEES A LA VOIE ORALE 1.10 Les comprimés . p. 2 1.10.1 Définition p. 2 1.10.2 Mise au point fabrication .. p. 2 a) préparation de la poudre à comprimer p. 2 b) granulation de la poudre . p. 2 c) la compression et les machines à comprimer . p. 5 d) les traitements de finition . p. 5 e) le conditionnement . .. p. 6 1.10.3 Les grands types d adjuvants de fabrication .. p. 6 1.10.4 Les comprimés « conventionnels » p. 7 1.10.5 Les comprimés à libération modifiée . p. 9 1.10.5.1 les comprimés à libération accélérée p. 9 a) les comprimés effervescents p. 9 b) les comprimés dispersibles .. p. 10 c) les comprimés solubles p. 10 d) les lyophilisats oraux p. 10 e) les comprimés associant P.A. et cyclodextrine p. 11 1.10.5.2 les comprimés à libération « différée » ou « retardée » p. 11 1.10.5.3 les comprimés à libération « prolongée » ou « L.P. » p. 12 a) les formes à libération fractionnée p. 12 - les comprimés multicouches .. p. 12 b) les formes à libération continue p. 12 - les comprimés osmotiques . p. 12 - les comprimés matriciels . p. 13 1.10.6 Conclusion .. p. 15 Chapitre IV / Tome 1 Formes pharmaceutiques
  2. 2. BP S14 - Pharmacie Galénique 2/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés 1.10 Les comprimés Compétences attendues : - Citer, définir et identifier les différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie orale. - Indiquer brièvement leur mode de préparation. - Préciser leur utilisation par le malade. 1.10.1 Définition Les comprimés sont des préparations de consistance solide, contenant chacun une unité de prise d un ou plusieurs principes actifs et obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules. Les comprimés sont destinés, dans la plupart des cas, à être absorbés tels quels par voie orale. 1.10.2 Mise au point fabrication (en milieu industriel exclusivement) a) Préparation de la poudre à comprimer : la mise en forme d un comprimé (par compression) repose sur la formulation du mélange : opération nécessitant la présence d adjuvants (agents liants, diluants, lubrifiants, auxquels il faut adjoindre des substances agissant sur le délitement futur du comprimé : agents délitants, désagrégeants, agents de protection, constituants de matrice, substances tampons etc ). b) Granulation de la poudre : cette mise en forme dépend aussi de la structure de la poudre : granulométrie, densité, fluidité, taux d hydratation. Il est nécessaire d effectuer un travail de la poudre : c est l étape de granulation. Il est rare qu une poudre dans laquelle ont été ajoutés des adjuvants puisse se comprimer directement. La plupart des poudres doivent subir d abord une agglomération préalable : c est la granulation qui peut être réalisée soit en milieu sec soit en milieu humide (granulation par voie sèche ou par voie humide). On obtient des granules qui serviront à la fabrication des comprimés. La granulation entraîne une modification de la texture du mélange : - densité augmentée, - meilleurs écoulements, - porosité supérieure, - une compression plus facile. La granulation par voie sèche Cette méthode est utilisée essentiellement pour des poudres de faible densité et des P.A. qui ne supportent ni la chaleur ni l humidité. Le mélange médicamenteux est comprimé de façon à obtenir des briquettes (2 à 5 cm) qui seront ensuite broyées afin d obtenir une poudre. La poudre sera ensuite calibrée par tamisage.
  3. 3. BP S14 - Pharmacie Galénique 3/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés La granulation par voie humide Comporte 4 phases : - humidification ou mouillage réalisé dans un pétrin dans lequel est mis le mélange médicamenteux, un liant et le liquide de mouillage. On obtient une masse pâteuse. - la granulation la masse pâteuse homogène est introduite dans un granulateur qui oblige la pâte à passer au travers d un tamis : nous obtenons des granulés. - séchage des granulés réalisé dans des étuves ou des séchoirs. - calibrage réalisé par tamisage afin d obtenir des granulés de taille homogène.
  4. 4. BP S14 - Pharmacie Galénique 4/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés
  5. 5. BP S14 - Pharmacie Galénique 5/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés c) La compression et les machines à comprimer : pression exercée, taille et forme des comprimés, structure et qualité du granulat, finition ou traitement à venir du comprimé, tous ces paramètres seront pris en compte pour former au final un comprimé possédant des caractéristiques de dureté, de friabilité, de résistance à l érosion en milieu sec, d hydrophilie, etc , des caractéristiques directement liées à son devenir au contact du site de résorption. Premier temps : remplissage de la chambre de compression par la poudre s écoulant du sabot distributeur. Deuxième temps : arasage de la poudre par mouvement du sabot qui élimine l excès de poudre (mouvement avant/arrière ou de droite à gauche selon un axe horizontal). Troisième temps : compression : le poinçon supérieur s abaisse et vient comprimer le volume de poudre. Quatrième temps : éjection du comprimé formé (par remontée du poinçon inférieur qui amène le comprimé au bord supérieur de la matrice). On utilise le plus souvent des machines à comprimer alternatives. Il est possible sur ce type de machine de faire varier : - la masse du comprimé en abaissant ou en relevant le poinçon inférieur, - la dureté du comprimé en modifiant la force de compression du poinçon supérieur. d) Les traitements de finition (polissage, enrobage, dessiccation, coloration, gravure ou impression) : opérations non systématiques parfois mises en uvre soit pour protéger le comprimé des agressions extérieures, soit pour protéger (ponctuellement) le site d administration (saveur ou effet désagréable, action corrosive), soit plus simplement dans un but de finition. Elles font appel soit à des actions purement mécaniques, soit au dépôt par divers procédés d agents d enrobage. Les procédés d enrobage les plus courants sont : - la dragéification (dépôt de sucre sur une épaisseur relativement importante), - le filmage ou pelliculage (fine couche d une substance cirante ou plastifiante).
  6. 6. BP S14 - Pharmacie Galénique 6/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés e) Le conditionnement : flacons en verre ou en matière plastique munis de capsules déshydratantes, mais surtout conditionnements individuels sous blisters combinant matières plastiques et aluminium. La mise au point d une forme comprimé nécessite avant toute production en série de nombreuses étapes d expérimentation. 1.10.3 Les grands types d adjuvants de fabrication Diluants : agents pulvérulents utilisés pour ajuster le volume de la poudre à compresser à la taille finale du comprimé (amidons, lactose, dérivés minéraux, silices colloïdales). Ils sont ajoutés quand la quantité de P.A. est trop faible pour constituer un comprimé de taille normale (rôle de remplissage). Liants ou agglutinants : agents dont le rôle est de lier entre elles les différentes particules du mélange. Ils sont utilisés secs, en solutions ou dispersions généralement aqueuses (gomme arabique, adragante, dérivés de cellulose, gélatine, amidons et sucres complexes divers, PEG 4000 ou 6000). Lubrifiants : 4 rôles possibles : - améliorer les capacités de glissement de la poudre (effet anti-adhérent vis à vis des surfaces de la machine à compresser). Assurer la fluidité de la poudre ou du granulat lors de sa manipulation et de la compression, - ils sont généralement hydrophobes (ne se laissent pas mouiller par l eau) ou hydrofuges (préservent de l humidité ou la chassent par obturation des pores) exemple : talc, silices, acide stéarique, stéarate de Mg, PEG solides, - donner un aspect brillant,
  7. 7. BP S14 - Pharmacie Galénique 7/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés Délitants ou désagrégeants : agents dont le rôle est de faciliter la « désintégration » du comprimé après (ou avant) l administration. Ils permettent la libération du P.A. dans l eau ou dans le tube digestif. Il s agit le plus souvent de composés hydrophiles (amidons ou dérivés de cellulose) sauf dans le cas particulier du comprimé effervescent (voir plus loin). Colorants : Ils doivent être autorisés (liste). Agents pouvant éviter les confusions et jouer un rôle psychologique sur le malade. Aromatisants : pour masquer les saveurs désagréables. Substances tampons : pour réduire l irritation des muqueuses. Agents mouillants : pour favoriser la pénétration de l eau dans le comprimé. Agents de lustrage ou de polissage : pour rendre brillant (cire d abeille, de carnauba, cires synthétiques). Agents d enrobage : - pour la dragéification : gomme laque, dérivés vinyliques, PEG 20 000 dans un premier temps, gélatine, gomme arabique puis saccharose, sorbitol pour la couche finale ; - pour le filmage : dérivés de cellulose. PEG 10 à 20 000, dérivés acryliques et vinyliques. Intérêts de l enrobage : - administration plus facile en cas d odeurs ou de saveurs désagréables, - protéger les P.A. contre la lumière, l eau, l oxydation, - protéger les comprimés contre les chocs, l effritement, - modifier la libération des P.A. pour les comprimés gastro-résistants. 1.10.4 Les comprimés « conventionnels » On appelle « comprimé conventionnel » un comprimé généralement non enrobé dont le délitement est obtenu dans l estomac. C est le type de comprimé le plus couramment proposé par les fabricants.
  8. 8. BP S14 - Pharmacie Galénique 8/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés Les formes, les tailles sont très variables, ils sont parfois sécables voire multi-sécables. On réalise ce type de comprimé avec : - des substances liantes classiques (gommes, dérivés de cellulose, dérivés gélatineux), le plus fréquemment hydrosolubles et indépendantes des pH, - un protocole de compression qui confère au comprimé une dureté « moyenne ». - Divers comprimés conventionnels sécables (enrobés ou non enrobés)
  9. 9. BP S14 - Pharmacie Galénique 9/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés 1.10.5 Les comprimés à libération modifiée Les comprimés à libération modifiée sont des comprimés dont la vitesse de libération du P.A. est différente (soit plus lente, soit plus rapide) de celle d un comprimé à libération conventionnelle. Pour une forme pharmaceutique à libération modifiée, la vitesse de dissolution du P.A. est étroitement liée à la formulation des excipients, alors que pour une forme à libération conventionnelle, elle dépend surtout des propriétés physico-chimiques du P.A. 1.10.5.1 Comprimés à libération « accélérée » a) Les comprimés effervescents : formes à libération accélérée par le simple fait qu ils sont administrés après désagrégation dans un verre d eau. La biodisponibilité des P.A. est ensuite plus rapide. Il s agit généralement d un comprimé de taille importante, non enrobé, ayant subi une compression comparable au comprimé conventionnel, mais qui a la particularité d associer dans sa formule un composé acide (parfois le P.A. lui-même) et un carbonate. Lors de la mise au contact de l eau, il se produit une réaction chimique formant des sels (solubles ou non) et un dégagement de Co2. Dans le meilleur des cas, le P.A. est intégralement dissout, au pire il est dispensé et maintenu en dispersion dans le liquide par des mouvements dus à l effervescence. Les excipients : acides tartrique, citrique + carbonate (s) de sodium + agents anti-moussants + édulcorants, aromatisants. Remarque : il est nécessaire de conserver le comprimé isolé de toute source d hydratation (conditionnement étanche et pastilles déshydratantes). Exemples : Aspirine UPSA®, Solupred® 5 et 20 mg.
  10. 10. BP S14 - Pharmacie Galénique 10/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés b) Les comprimés dispersibles : Ici, tout est mis en uvre pour que le délitement du comprimé soit obtenu avant d atteindre l estomac, c est-à-dire dispersé soit dans l eau avant administration, soit au niveau buccal (orodispersible). Les excipients : dérivés cellulosiques fortement hydrophiles, amidons, associés à un mode de granulation et de compression donnant un comprimé particulièrement friable et bien sûr non enrobé (Clamoxyl® 1g dispersible). On note aussi l utilisation de sphéroïdes médicamenteux type « microsphères » (Dolitabs® ou efferalgan Odis®) ou type « microgranules » (Toléxine Gé®). c) Les comprimés solubles : non enrobés ou pelliculés, ces comprimés sont destinés à être dissous dans l eau avant administration. d) Les lyophilisats oraux : Il ne s agit pas d une forme obtenue par compression, mais par lyophilisation d une préparation semi-solide (et ce, directement dans les alvéoles du blister de conditionnement). On obtient par ce procédé, une forme solide très fortement hydrophile et extrêmement friable (donc facilement soluble ou dispersible dans l eau grande rapidité d action). Exemples : Spasfon Lyoc® Vogalène Lyoc® Sermion Lyoc® Les liophilisats oraux sont administrés par voie orale : à croquer ou à sucer ou après dissolution ou dispersion dans l eau. - Lyoc® et son blister - Friabilité du Lyoc®
  11. 11. BP S14 - Pharmacie Galénique 11/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés e) Les comprimés associant P.A. et cyclodextrine : cette combinaison permet, par un procédé complexe d accélérer la libération et l absorption du P.A. par le tube digestif. Exemple : Brexin® (Piroxicam-cyclodextrine). La cyclodextrine est une molécule qui peut permettre de multiplier la solubilité du P.A. par 50. 1.10.5.2 Les comprimés à libération « différée » ou « retardée » Le but ici est d obtenir une libération du P.A. au-delà de l estomac, soit pour protéger la muqueuse gastrique, soit pour protéger le P.A. des sécrétions acides de l estomac. On parlera ici de comprimé gastro-résistant. Pour réaliser ce type de comprimé, on combinera un mode de granulation et compression donnant un comprimé relativement « dur » et/ou un procédé d enrobage mettant en uvre des substances insolubles en milieu acide (acétophtalate de cellulose, hydroxypropyl- cellulose, cires lipophiles, substances plastifiantes). Les excipients : acétophtalate de cellulose, dérivés acryliques, stéarates lipophiles, talc, dérivés de silicones. Ces excipients peuvent être utilisés au c ur même du comprimé ou simplement en enrobage. Exemples : Voltarène® comprimé, Artotec® comprimé (double noyau gastro-résistant)
  12. 12. BP S14 - Pharmacie Galénique 12/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés 1.10.5.3 Comprimés à libération « prolongée » ou « L.P. » La vitesse de libération plus lente a pour but d obtenir un taux de P.A. le plus constant possible dans l organisme tout en diminuant le nombre de prises. a) Les formes à libération fractionnée (ou répétée) : Les comprimés multicouches : réalisés par compressions successives à partir de granulats de compositions différentes, on obtient une libération du P.A. en étapes successives, ce qui au final allonge le temps de libération. Remarque : pour différencier le temps de délitement et de désagrégation entre les 2 couches, on joue sur la quantité de substances liantes dans les granulats, mais on peut là encore agir sur la compression en obtenant une dureté différente des 2 couches. Excipients : dérivés de cellulose, amidons, composés lipophiles, composés minéraux non hydrosolubles (voir matrices minérales ). Exemples : Bi-profénid® (double couche), Fero-Grad®LP (double noyau). b) Les formes à libération continue : Les comprimés « osmotiques » forme pharmaceutique déposée par un fabricant sous l appellation « Oros® », il s agit d une forme complexe constituée d une enveloppe semi-perméable (en polyéthylène) à double compartiment. Un des compartiments contenant le P.A.- est pourvu d un orifice calibré. Le second compartiment contient un dérivé de cellulose très hydrophile qui, en se chargeant d eau (via l enveloppe) pousse une membrane inter-compartiment (membrane cellulosique) et provoque l « expulsion » régulière du P.A. par l orifice. Exemples : Alpress®LP, Chronadalate®LP. comprimés multicouches Laminaire A « noyau » Le compartiment de cellulose est pourvu d une membrane semi-perméable laissant pénétrer l eau. L eau pénètre et hydrate la cellulose, provocant une pression sur la membrane centrale imperméable et l expulsion régulée du P-A par l orifice calibré. Après la libération totale du P-A, l enveloppe non métabolisable est évacuée dans les selles.
  13. 13. BP S14 - Pharmacie Galénique 13/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés Les comprimés matriciels : le P.A. est incorporé dans une matrice. Les comprimés matriciels sont des comprimés dont la structure plus ou moins complexe- occasionne une libération régulée du P.A. Les « matrices » sont constituées par des réseaux « fibreux » tridimensionnels empêchant la dislocation classique observée pour le comprimé conventionnel, régulant de la sorte la libération du P.A. - Les matrices hydrophiles : sont à base de polymères hydrophiles qui se gélifient au contact des sucs digestifs : CMC, gommes, carbopols Au contact de l eau des liquides digestifs, la matrice s hydrate et se gélifie pour former une couche visqueuse à travers laquelle l eau va passer, dissoudre le P.A., qui va diffuser à travers la barrière gélifiée vers l extérieur de la matrice. C est une matrice simple constituée par la présence (dès l étape de granulation) de substances métabolisables formant au contact des liquides digestifs une structure de type « mucus » retardant la libération proprement dite du P.A. Exemple : Théostat®LP. - Les matrices érodables : même principe que le précédent pour la fabrication, mais ici on n observe pas de dislocation du mucus, mais une érosion progressive de celui-ci lors du tractus digestif, érosion mécanique due à l action des enzymes et du pH des sucs digestifs. La libération du P.A. dépend donc de la composition enzymatique des liquides digestifs, c est-à-dire de l individu et de l heure de prise.
  14. 14. BP S14 - Pharmacie Galénique 14/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés Excipients : - matrices lipidiques : hydrocarbures, cires, stéarates lipohiles, - matrices polymériques : celluloses, dérivés acryliques ou vinyliques. Exemple : Flodyl®LP. - Les matrices inertes : structures fibreuses constituées par des substances non métabolisables libérant de par leur hydratation progressive, le ou les P.A. La libération du P.A. est donc indépendante de la composition des sucs digestifs et du pH. Au final, la matrice, débarrassée des P.A. est rejetée, intacte, dans les selles. On note 2 types de matrices inertes : les « minérales » et les « plastiques ». Excipients : - matrices minérales : polyvidone ou cellulose (liants) et phosphates calciques ou silicates de magnésium insolubles une fois hydratés, - matrices plastiques : dérivés acryliques ou vinyliques (voir polyéthylènes). Exemples : Quinidurule®LP, Trasitensine®LP (matrices plastiques). Nota : il est important, pour tous ces comprimés à libération prolongée de les avaler en ingérant une quantité suffisante d eau.
  15. 15. BP S14 - Pharmacie Galénique 15/15 V 2.0 Chapitre IV tome 1 Les formes pharmaceutiques 1.10 Les comprimés 1.10.6 Conclusion La forme comprimé est la forme la plus couramment rencontrée dans les rayons de la pharmacie aujourd hui. Ceci pour de nombreuses raisons : - taille réduite facilitant l administration, - variété des modes d administration (voie orale directe, après dispersion ou dissolution, autres voies), - présentation unitaire, - bonne protection des P.A. et très bonne conservation, - précision du dosage, - possibilité de réaliser des formes à libération modifiée, - forme déshydratée permettant le contact de substances incompatibles en milieu hydraté. Mais par contre, il s agit d une forme difficile à mettre au point, pour qui la production en série reste délicate (compression) et qui nécessite des investissements élevés en matériel. De plus, -mais comme pour toutes les formes sèches de la voie orale- le délitement dans le tube digestif est difficile à contrôler.

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