Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Ogobara K. DOUMBO - Malaria Research and Training Center DEAP/FMPOS/University of Bamako - Mali - okd@mrtcbko.org

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Forme comateuse du neuropaludisme à Plasmodium
falciparum

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Y
Y
666
Neuropaludisme: Mécanismes Pathogéniques possibles impliquant
Monocytes, Lymphocytes, Cellules Endothéliales et Hématies
Infectées.

15. The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy.
(a) Whitening, shown here in the peri-macular area. (b) White-centered hemorrhages, in a patient with whitening.
(c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy.
(d) Papilledema, more readily recognized with an
indirect ophthalmoscope because a binocular, three-
dimensional image can be attained.

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24. Ville de Bamako Transmission
palustre
Indice
plasmodique
(IP)
zone urbaine hypo-
endémique
<10 %
zone péri-
urbaine
méso-
endémique
40-50 %
quartiers
périphériques
hyper-
endémique
70-75 %
Etude du Déterminisme Génétique du
Neuropaludisme à Bamako
0
100
200
300
400
500
J F M A M J J A S O N D
Pluviométrie(mm)
1994
Les patients recrutés proviennent d’une zone hyper-mésoendémique
à transmission saisonnière

25. Recrutement des cas de paludisme grave
à l’Hôpital Gabriel Touré de Bamako
Critères d’inclusion:
•Parasitémie (P.falciparum) positive + coma (score de Blantyre <3)
•et / ou Parasitémie positive + anémie sévère (Hb <5g/dl, hématocrite <15%)
0
20
40
60
80
100
120
Neuropalu
Anémie Sévère
Mixte
avec détresse
respiratoire
sans détresse
respiratoire
Nombre
Phénotypes cliniques Nombre Pourcentage
Neuropaludisme
Anémie
Neuropaludisme
+ Anémie
113
53
39
55 %
26 %
19 %
Total 205 100 %

26. Paludisme grave : formes cliniques
Formes cliniques observées
à Kilifi (Kenya)par K. Marsh.
Toutes formes cliniques.
Formes cliniques recrutées
à l’hôpital Gabriel Touré (Mali)
(Critères de recrutement : Coma et/ou
anémie)
Neuropaludisme
(113)
Anémie sévère
(59)
41%
14%
22%
5%
14%
4%
Anémie sévère
(506)
28%
48%
3%
7%
6%
3%5%
Syndrome de détresse
respiratoire (132)Neuropaludisme
(332)
Collaboration: service de pédiatrie de l’hôpital Gabriel Touré et DEAP/MRTC (Bko, Mali)

27. Létalité du au Neuropaludisme dans le groupe
d’enfants recrutés à HGT
Devenir des malades Nombre Pourcentage
Guérison
Décès
175
30
85,4 %
14,6 %
Total 205 100 %
Coma profond
Détresse respiratoire
Autres (anémie, hypoglycémie…)
1999 2000
0
1
2
3
4
5
6
0-4 5-9 10-14 0-4 5-9 10-14
Nombrededécès

28. Récidives et Cas Familiaux parmi les enfants recrutés
à HGT
Pas explicable par l’hypothèse de souches virulentes / pathogènes
Suggère susceptibilité accrue de certains sujets, facteurs héréditaires ?
ATCD
Palu grave Nombre Pourcentage
ATCD +
ATCD -
34
171
17 %
83 %
Total 205 100 %
Récidives Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4
Cas / famille
21
7
1
Nombredefamilles
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4
Cas / famille
21
7
1
Nombredefamilles
44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4
Cas / famille
21
7
1
Nombredefamilles
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4
Cas / famille
21
7
1
Nombredefamilles
44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme

29. Analyse des gènes candidats connus
Test de Déséquilibre de Transmission (Trios)
Soudan : 60 trios neuropaludisme
Mali :182 trios complets (dont 147 avec un neuropaludisme)
ββββ-globine HbS
HbC
G6PD G6PD A-
Bande 3 Délétion de 27 pb
HLA HLA-B53
TNFαααα TNF-308 A
TNF-376 A
TNF-238 A
ICAM-1 ICAM-1 Kilifi/kilifi
Gènes candidats Polymorphismes

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99
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TNF / 1%E 8,1 % 4,5 % (4)
M ild
M alar i a
Cer ebral M alaria
Sever e
A nemi a0 ,
-308 TNF-308
Alleles

32. % - αααα
68
24
45
38
33
27
33
25
18
6
8
6
Island
North Costal PNG
South costal PNG
North Salomon
Espiritu Santo
Maewo
Pentocost
Malekula
Efate
Tanna
Futuna
Aneityum
New Caledonia
Malaria endemicity
holo to hyper
hyper to meso
hyper
hyper
hyper
hyper
hyper
meso to hypo
hypo
absent
absent
absent
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33. n β / ββ / ββ / ββ / βS RR n HLA-Bw53 RR n DRB1.1302 RR
%%%% % DQB1.0604
Severe Malaria : 619 1,2 0,04-0,016306 16,9 0,43-0,81
P = 10-11 p=0,008
*Anemia 436 3 0,25-0,93
*Cerebral Malaria 826 4,8 p=0,026
Mild Malaria 354 2,8 353 22,6 698 6,3
Controls:
*No illness 510 12,9 364 25,4 958 6
*Severe Infections 332 10,9 660 3,5
THE GAMBIAN STUDY: HLA AND ββββ S IN PROTECTION
AGAINST SEVERE MALARIA
Hill et al Nature 1991. 352. 596

34. Malaria in Pregnancy: Physiopathology
Receptors
• CSA -Thrombomodulin
- Betaglycan
• Hyaluronic Acid
• Fc IgG
• receptor ?
Placenta
Micro vessel
Adhesion molecules
CD36, ICAM-1, E-Selectin,
VECAM, PECAM-1/CD31 etc..
Fried & Duffy, 1996, 1998, 2000, 2005

36. & ! 1 ! 6 ! ;
! ;1
Semaine de gestation
Conception
Naissance20 3010
Dose 1
16 sem
Dose 2
Avant 38 sem
Mouvement

37. DIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESDIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIES
Séjour NIH et idéeSéjour NIH et idée HbCHbC/Dogon 1994:/Dogon 1994:
OKD/OKD/WellemsWellems
16
59
108 16451

38. J ,
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Cercle de Koro:lieu d'étude
Legende
Limite pays
Piste
Limite cercle
Sites d'étude
Cours d'eau
Chef lieu de cercle
Route principale
Chef lieu d'arrondissement
0 15
kilometres
30
MadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougou NayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNaye
DinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogou
BinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedie
ManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourou
KoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoro
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III (Nov-
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IV (Nov-
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II (Nov-
98)
III (Nov-
99)
IV (Nov-
00)
V (Sept-
01)
IndicePlasmodique
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49. Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytes
carrying HbC may protect against malaria

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75
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3
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59. Expression levels
Red = high
Green = low
Black = median
Grey = low quality
Erythrocyte
stress
response
Non-specific
immune
response
Acute
malaria
response
Sepsis Acute malaria Convalescent malaria Mixed group
Micro-array gene expression profiling helps to identify
new molecules involved in immunity and pathogenesis

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62. 1)1'121 '$!"
Mosquito
stage
Pre-erythrocytic
Asexual
blood stage

63. STADESTADE--SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISMSPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM
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65. MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUMMULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM
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72. Mali AMA1/Alhydrogel trial
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Changeinanti-AMA1-FVO
relativetodayzero
-1000
0
1000
2000
3000
4000
Recombivax
5 ug
20 ug
80 ug
80µg group
USA Phase 1
Post vaccination
2 3
-1000
0
1000
2000
3000
4000
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