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Démarche clinique devant une hyperferritinémie

  1. 1. Presse Med. 2013; 42: 405–410 en ligne sur / on line onß 2012 Publié par Elsevier Masson SAS. www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Démarche clinique devant une hyperferritinémiePhilippe Sogni1, Catherine Buffet2 1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Cochin, université Paris-Descartes, institut Cochin, CNRS (UMR 8104), Inserm U-1016, Sorbonne Paris Cité, service d’hépatologie, 75014 Paris, France 2. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Bicêtre, université Paris-Sud, service d’hépato-gastroentérologie, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France Correspondance : Philippe Sogni, hôpital Cochin, service d’hépatologie, 27, rue du Faubourg-Saint-Disponible sur internet le : Jacques, 75014 Paris, France.12 juillet 2012 philippe.sogni@cch.aphp.fr Key points Points essentielsClinical evaluation of a hyperferritinemia Une hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe et de l’âge.A hyperferritinemia has to be interpreted in relation with age La démarche clinique se fonde initialement sur l’interprétationand sex. du coefficient de saturation de la transferrine qui doit êtreThe clinical evaluation begins with the interpretation of contrôlé sur un deuxième prélèvement réalisé à jeun.transferrine saturation which has to be controlled with a En cas de coefficient de saturation de la transferrine élevésecond fasting blood test. associé à une hyperferritinémie, un test génétique doit êtreIn case of high transferrine saturation associated with hyper- réalisé car le premier diagnostic à évoquer est celui d’uneferritinemia, HFE testing has first to be realized since the first hémochromatose HFE.diagnosis suspected is a HFE hemochromatosis. En cas de coefficient de saturation de la transferrine normalIn case of normal transferrine saturation associated with a associé à une hyperferritinémie, les diagnostics les plushyperferritinemia, the more frequent diagnosis is a metabolic fréquents sont un syndrome métabolique, un syndrome inflam-syndrome, an inflammatory syndrome, a syndrome of cellular matoire, une lyse cellulaire ou une consommation excessivelysis or an excessive alcohol consumption. d’alcool.In case of HFE hemochromatosis, phlebotomy prevents En cas d’hémochromatose HFE, les saignées permettent decomplications. The goal is to obtain and to maintain a prévenir les complications. Le but est d’obtenir et de maintenirnormal-low ferritin level. une ferritinémie normale basse.In case of metabolic syndrome, phlebotomy could be useful in En cas de syndrome métabolique, les saignées peuvent êtrecase of high hepatic iron concentration measured with MRI or indiquées en cas de concentration intra-hépatique en ferin case of on-alcoholic steato-hepatitis. élevée à l’imagerie par résonance magnétique ou de présence d’une stéato-hépatite non alcoolique. 405tome 42 > n84 > avril 2013http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.05.015
  2. 2. P Sogni, C Buffet L a découverte d’une hyperferritinémie est une situation fréquente pouvant correspondre à de nombreux diagnostics plus souvent modérément élevée. Si en revanche la CIHF par IRM est élevée, avec éventuellement un contexte familial évocateur, une hémochromatose génétique non HFE doit mais dont la cause est habituellement assez simple à détermi- être cherchée en demandant une poursuite de l’analyse ner étant donné les examens actuellement à notre disposition. génétique [1] (tableau II). De même, d’autres maladies Une démarche systématique permet dans la grande majorité génétiques peuvent être en causes dont la thalassémie qui des cas d’aboutir facilement à un diagnostic et à une prise en est certes fréquente, mais dont le diagnostic initial ne se fait charge adaptée. pas habituellement par le biais d’une hyperferritinémie [5–8] (tableau II). Outils du diagnostic Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la L’hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe et transferrine normal pour les femmes, de la ménopause [1]. Les premiers outils du Dans cette situation (figure 2) [9], il ne s’agit pas d’une diagnostic sont rassemblés dans le tableau I. L’interrogatoire hémochromatose HFE et donc le test génétique est habituelle- et l’examen clinique systématiques permettent surtout de ment inutile. En revanche, cette situation clinique est très chercher un contexte évocateur, des arguments pour une fréquente, correspondant habituellement aux personnes ayant cirrhose ou pour une hémochromatose. La mesure du coeffi- un syndrome métabolique, un syndrome inflammatoire, une cient de saturation de la transferrine est un point important consommation excessive d’alcool ou une lyse cellulaire (hépa- dans la démarche diagnostique, mais sa variabilité en pratique tique, musculaire, érythrocytaire, médullaire) [1,9,10]. L’hyper- courante chez une même personne, incite à confirmer son ferritinémie reste habituellement modérée au cours du résultat en recommandant sa réalisation à jeun même si les syndrome métabolique. La mesure de la CIHF par IRM peut données de la littérature sont discordantes sur ce point. La être utile pour apprécier réellement l’importance de la sur- mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) par charge en fer, orienter éventuellement vers des causes plus imagerie par résonance magnétique (IRM) [2] et le test rares ou décider de la prise en charge thérapeutique (figure 3). génétique de l’hémochromatose ne sont pas systématiques mais leur demande se justifie éventuellement en fonction des Indications des saignées : hémochromatose résultats précédents. La ponction biopsie hépatique (PBH) versus syndrome métabolique n’est que rarement utile. Elle peut aider en cas de maladies Les deux situations cliniques fréquentes au cours desquelles se hépatiques associées, pour affirmer le diagnostic de stéato- pose l’indication de saignées sont l’hémochromatose hépatite non alcoolique (NASH) ou pour faire le diagnostic de génétique HFE et le syndrome métabolique. Alors que les gravité de la maladie hépatique en montrant une fibrose saignés ont une indication prouvée dans le premier cas, leur extensive ou une cirrhose. bénéfice reste à démontrer dans le second. En cas d’anomalies du bilan hépatique, la PBH est rarement nécessaire au diag- Situations pratiques nostic différentiel. En cas d’hémochromatose C282Y homozy- gote, elle montre un surcharge en fer essentiellement Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la hépatocytaire et en cas de syndrome métabolique, essentielle- transferrine augmenté ment au niveau des cellules de Küpffer. Elle peut en revanche, Cette situation (figure 1) est avant tout évocatrice d’une permettre le diagnostic de gravité de l’hémochromatose en hémochromatose HFE due à une mutation C282Y à l’état affirmant une cirrhose même si les tests non invasifs de fibrose homozygote et plus rarement d’une hétérozygotie composite et notamment l’élastométrie, sont maintenant utilisés en pra- C282Y/H63D [3,4]. tique malgré l’absence de validation. Pour le syndrome méta- Si le test génétique est négatif, une maladie hépatique évoluée bolique, la PBH reste souvent indispensable pour le diagnostic et une dysmyélopoïèse sont le plus souvent en cause et différentiel entre stéatose simple et NASH. La PBH permet nécessitent donc des examens spécifiques pour aboutir au également de réaliser une mesure de CIHF sur un fragment diagnostic. Pour ces deux diagnostics, la CIHF par IRM est le de foie de taille suffisante et non fixé. Hémochromatose C282Y homozygote Glossaire Au cours de l’hémochromatose C282Y homozygote, il existe un CIHF concentration intra-hépatique en fer parallélisme entre l’hyperferritinémie et la surcharge intra- IRM imagerie par résonance magnétique hépatique en fer [2]. Sauf situation particulière, la mesure NASH stéato-hépatite non alcoolique de la CIHF est donc inutile dans cette situation. L’indication PBH ponction biopsie hépatique des saignées est posée sur le taux de ferritine élevé en sachant406 tome 42 > n84 > avril 2013
  3. 3. Démarche clinique devant une hyperferritinémie ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Tableau I Premiers outils du diagnostic d’une hyperferritinémie Outils Détails Remarques Interrogatoire Contexte particulier (alcool, cancer, syndrome – inflammatoire, syndrome métabolique. . . ) Antécédents personnels ou familiaux évocateurs d’une hémochromatose Examen clinique Syndrome métabolique – Cirrhose Signes cliniques évocateurs d’une hémochromatose Coefficient de saturation Normal/élevé (> 45 %) Nécessite d’être confirmé de la transferrine (réalisé à jeun) Mesure de la concentration Mesure de la CIHF par IRM Normale ou peu élevée si < 100 intra-hépatique en fer (CIHF) (ou sur la biopsie du foie) Élevée si > 120 (mmol/g) Test génétique de l’hémochromatose C282Y homozygote (C282Y/H63D Pénétrance faible hétérozygote composite) IRM : imagerie par résonance magnétique.que le but est d’obtenir une ferritinémie normale basse (en- de complications chez les personnes asymptomatiques, d’amé-viron 50 mg/L) avec une tolérance clinique correcte et sans liorer les symptômes et de prévenir le risque de complicationsanémie, puis de maintenir ce niveau de ferritinémie [3,4]. Les chez les personnes symptomatiques et de diminuer le risque desaignées permettent de prévenir la survenue de symptômes ou complications chez les personnes ayant déjà une atteinte organique significative. Il est donc important de dépister ces personnes homozygotes C282Y le plus précocement possible, soit asymptomatiques devant des anomalies du bilan martial, soit devant des symptômes peu spécifiques comme la fatigue ou l’atteinte articulaire mais qui sont responsables d’une al- tération de la qualité de vie, soit enfin dans le cadre d’un dépistage familial réalisé par le test génétique. Syndrome métabolique L’hyperferritinémie est fréquente au cours du syndrome méta- bolique (figure 3) et probablement associée à l’insulino- résistance correspondant à l’hyperferitinémie métabolique (encore appelée hypersidérose dysmétabolique) [11]. Elle est le plus souvent modérée (< 1000 mg/L) et caractérisée par un coefficient de saturation de la transferrine normal ou peu élevé. Dans cette situation, le taux de ferritine surestime la surcharge en fer. Dans une étude comparative, Guillygo- marc’h et al. [12] ont montré qu’à taux de ferritine compa- rable, la CIHF et la mobilisation du fer par saignées étaientFigure 1 nettement plus élevées chez les patients homozygotes C282YDiagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de que chez les patients ayant un syndrome métabolique (ta-saturation de la transferrine élevé bleau III). Inversement à CIHF comparable, le taux de ferCIHF : concentration intra-hépatique en fer. mobilisable par saignées était similaire mais le taux de 407tome 42 > n84 > avril 2013
  4. 4. P Sogni, C Buffet Tableau II Maladies génétiques responsables d’une hyperferritinémie Mécanisme Type Gène Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine élevé Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 1 HFE 2A HJV 2B HAMP 3 TRF2 4B SLC40A1 Anomalie du transport du fer DMT1 DMT1 A-transferrinémie Transferrine Érythropoïèse inefficace Thalassémie Globine Anémies sidéroblastiques congénitales ALAS2. . . Anémies dysérythropoïétiques congénitales DAN1. . . Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 4A SLC40A1 Anomalie du transport du fer A-céruléoplasmine Céruléoplasmine Anomalie de la ferritine Hyperferritinémie - cataracte L-ferritine D’après [5–8]. DMT-1 : divalent metal transporter 1 ; HJV : hémojuvéline ; HAMP : hepcidine ; TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; SLC40A1 : ferroportine. Figure 3 Proposition de prise en charge pratique des hyperferritinémies associées au syndrome métabolique en fonction du taux de Figure 2 ferritine puis de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de Il est important également de tenir compte de la présence d’une éventuelle saturation de la transferrine normal maladie du foie associée de type stéato-hépatite non alcoolique (NASH) pour des CIHF : concentration intra-hépatique en fer. taux de CIHF < 120 mmol/g.408 tome 42 > n84 > avril 2013
  5. 5. Démarche clinique devant une hyperferritinémie ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Tableau III Mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) et de la quantité de fer mobilisable par les saignées en cas d’hyperferritinémie due à une hémochromatose ou due à un syndrome métabolique chez des patients appariés sur le taux de ferritinémie Médiane (extrêmes) Syndrome métabolique (n = 42) Hémochromatose C282Y homozygote (n = 42) p Ferritinémie (mg/L) 550 (190–1290) 545 (207–1290) ns CIHF avant les saignées (mmol/g) 75 (47–180) 227 (80–413) < 0,0001 Fer mobilisable par les saignées (g) 1,6 (0,3–5,7) 2,2 (0,6–9,0) < 0,01 D’après [12].ferritine était moins élevé chez les patients homozygotes rôle décisionnel avec la mise en place d’un programme deC282Y que chez les patients ayant un syndrome métabolique saignées si celle-ci est élevée (figure 3). La présence éven-[12]. La question se pose donc du bénéfice éventuel des tuelle d’une maladie du foie type NASH doit renforcer l’in-saignées chez les patients ayant un syndrome métabolique et dication des saignées probablement pour des niveaux plusune surcharge en fer [10,13]. Il a été montré dans des études faibles de CIHF.observationnelles que chez les patients ayant un syndromemétabolique avec un diabète de type 2 et une hyperferri- Conclusiontinémie sans hémochromatose, les saignées pouvaient amé- L’utilisation rationnelle des examens à notre disposition, àliorer l’insulino-résistance au moins temporairement [14–16]. partir des données cliniques et d’interrogatoire d’un patientDe même, certaines études ont montré un lien entre taux de ayant une hyperferritinémie, permet le plus souvent d’aboutirferritine et gravité du syndrome métabolique ou de l’atteinte rapidement à un diagnostic. Certaines situations atypiqueshépatique [17], voire même du risque de cancer [18]. Ce- nécessitent cependant la poursuite des investigations pourpendant, le bénéfice des saignées sur le pronostic de chercher des causes rares ou des diagnostics associés. L’indica-ces patients n’a pas été encore clairement démontré [10]. tion et le bénéfice des saignées sont clairement établis pourEn pratique et en l’absence de données précises dans la les patients atteints d’une hémochromatose génétique. Enlittérature, au cours d’un syndrome métabolique, si la ferri- revanche, au cours du syndrome métabolique, l’indicationtinémie est élevée (par exemple > 1000 mg/L), il semble des saignées reste à valider. En pratique clinique, les saignéessouhaitable de chercher des causes associées et notamment pourraient être bénéfiques chez les patients ayant un syn-une hémochromatose génétique si le coefficient de saturation drome métabolique et une surcharge hépatique en fer signifi-de la transferrine est augmenté. D’autre part, toujours dans cative.cette situation précise et dans l’attente des résultats des Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsétudes en cours, la mesure de la CIHF pourrait avoir un d’intérêts en relation avec cet article.Références[1] Deugnier Y, Bardou-Jacquet E, Le Lan C, [4] EASL Clinical Practice Guidelines: HFE hemo- clinical and molecular findings. J Hepatol Brissot P. Hyperferritinémies non hémochro- chromatosis. J Hepatol 2010;53(1):3-22. 2010;53:941-9. matosiques. Gastroenterol Clin Biol [5] Brissot P, Bardou-Jacquet E, Jouanolle AM, [9] Adams PC, Barton JC. A diagnostic approach to 2009;33:323-6. Loreal O. Iron disorders of genetic origin: a hyperferritinemia with a non-elevated trans-[2] Gandon Y, Olivié D, Guyader D, Aubé C, changing world. Trends Mol Med ferrin saturation. J Hepatol 2011;55:453-8. Oberti F, Sebille V et al. Non-invasive 2011;17:707-13. [10] Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pintoc H, Day C, assessment of hepatic iron stores by MRI. [6] Andrews NC. Closing the iron gate. N Engl J Marchesini G. A position statement on Lancet 2004;363:357-62. Med 2012;366:376-7. NAFLD/NASH based on the EASL 2009 spe-[3] Prise en charge de l’hémochromatose liée [7] Fleming RE, Ponka P. Iron overload in cial conference. J Hepatol 2010;53:372-84. au gène HFE (hémochromatose de type 1) - human disease. N Engl J Med 2012;366: [11] Lainé F, Deugnier Y. Hépatosidérose Recommandations de l’HAS (juillet 2005). 348-59. dysmétabolique : saigner ou ne pas saigner. http://www.has-sante.fr/portail/upload/ [8] Mayr R, Janecke AR, Schranz M, Griffiths WJH, Gastroenterol Clin Biol 2008;32:421-4. docs/application/pdf/recos_hfe-1_-_finale Vogel W, Pietrangelo A et al. Ferroportin [12] Guillygomarc’h A, Mendler MH, Moirand R, .pdf. disease: a systematic meta-analysis of Laine F, Quentin V, David V et al. Venesection 409tome 42 > n84 > avril 2013
  6. 6. P Sogni, C Buffet therapy of insulin resistance-associated [15] Fernandez-Real JM, Penarroja G, Castro A, [17] Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, Neuschwan- hepatic iron overload. J Hepatol 2001;35: Garca-Bragado F, Hernandez-Aguado I, Ricart der-Tetri BA, Chalasani N, Sanyal AJ et al. 344-9. W. Blood letting in high-ferritin type 2 dia- Serum ferritin is an independent predictor of [13] Dongiovanni P, Fracanzani AL, Fargion S, betes. Effects on insulin sensitivity and beta- histologic severity and advanced fibrosis in Valenti L. Iron in fatty liver and in the cell function. Diabetes 2002;51:1000-4. patients with non-alcoholic fatty liver dis- metabolic syndrome: a promising therapeu- [16] Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, ease. Hepatology 2012;55:77-85. tic target. J Hepatol 2011;55:920-32. Bugianesi E, Marchesini G, Manzini P et al. [18] Zacharski LR, Chow BK, Howes PS, Shamaye- [14] Facchini FS, Hua NW, Stoohs RA. Effect of Iron depletion by phlebotomy improves va G, Baron JA, Dalman RL et al. Decreased iron depletion in carbohydrate-intolerant insul in resistance in patients with cancer risk after iron reduction in patients patients with clinical evidence of non- non-alcoholic fatty liver disease and hyperfer- with peripheral arterial disease: results from alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol- ritinemia: evidence from a case-control study. a randomized trial. J Natl Cancer Inst ogy 2002;122:931-9. Am J Gastroenterol 2007;102: 1251-8. 2008;100:996-1002.410 tome 42 > n84 > avril 2013

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