pharmacologie

1. v. 7 (13/02/2002 20:52)
La relation dose effet ds la prescription du
médicament Q 368
Ligand Récepteur Constante de dissociation Relation dose effet Activité intrinséque Index thérapeutique Effets secondaires
Effets toxiques
Qu'est-ce que la relation dose-effet des médicaments ?
 LesLes effetseffets des traitements médicamenteux ne suivent pas la loi du " tout ou rien " car ils sontdes traitements médicamenteux ne suivent pas la loi du " tout ou rien " car ils sont liés à la quantitéliés à la quantité
administrée :administrée :
 si la dose est trop faible, aucun effet ne sera observé (hormis un éventuel effet placebo)
 si la dose est très élevée, le malade pourra présenter des effets toxiques
 entre les deux se situe un intervalle de doses permettant d'obtenir l'effet thérapeutique souhaité tout en minimisant le
risque d'effets indésirables.
 Ces effets des médicaments sont le plus souvent desCes effets des médicaments sont le plus souvent des phénomènes quantifiablesphénomènes quantifiables et la dose doit être choisie enet la dose doit être choisie en
fonction de la quantité d'effet recherchée.fonction de la quantité d'effet recherchée.
 LaLa dose recommandéedose recommandée est définie de façonest définie de façon statistiquestatistique lors des essais cliniques recherchant la relation dose-effet.lors des essais cliniques recherchant la relation dose-effet.
Cependant, cette dose peut ne pas être adaptée à un malade donné, et doit dans ce cas être ajustée par leCependant, cette dose peut ne pas être adaptée à un malade donné, et doit dans ce cas être ajustée par le
prescripteur.prescripteur.
Définitions
 DoseDose : doit être compris au sens large, car il représente en fait la: doit être compris au sens large, car il représente en fait la posologieposologie. Ce terme englobe à la fois la. Ce terme englobe à la fois la
quantitéquantité de médicament administrée, lade médicament administrée, la fréquencefréquence d'administration et led'administration et le modemode d'administration (voie orale,d'administration (voie orale,
injection intraveineuse rapide, etc.).injection intraveineuse rapide, etc.).
 EffetEffet
 À chaque effet (thérapeutique ou indésirable) correspond une relation dose-effet différente.
 L'appréciation de ces effets chez un malade correspond à la surveillance thérapeutique qui doit être associée à toute
prescription médicamenteuse.
 Effet thérapeutique
o La surveillance de l'effet thérapeutique peut être simple, si l'effet est facilement
quantifiable (par exemple : mesure de la TA sous ttt antihypertenseur)
o complexe, si de nombreux paramètres doivent être pris en compte (ex : mesure de la
sédation lors d'une anesthésie générale)
o Pour les médicaments à action rapide, souvent administrés de façon unique
(antalgiques, hypnotiques), l'effet thérapeutique peut être directement évalué.
o Pour les médicaments administrés de façon répétée, la mesure de l'effet thérapeutique
repose svt sur un critère intermédiaire considéré comme étant un bon reflet du critère
clinique vrai, plus difficile à quantifier. Dans l'ex plus haut, la baisse de la PA est un
critère intermédiaire ; le critère clinique vrai est la diminution du risque de
complication de l’HTA. Ce type d'effet (survenue ou non d'un événement) est donc
qualitatif, mais il peut néanmoins être quantifié par la diminution du risque de survenue
de l'événement en fonction de la dose.
o La relation dose-effet peut également être analysée en terme de délai d'apparition de
l'effet après administration (unique ou répétée) du médicament ou de durée de l'effet en
fonction de la dose. Le développement de l'effet au cours du temps est principalement
(mais non exclusivement) déterminé par la pharmacocinétique.
 Effets indésirables
o Par opposition aux effets indésirables d'origine immuno-allergique, les effets
indésirables dt la gravité ou la fréquence augmentent avec la dose sont appelés " dose-
dépendants ".
Éléments gouvernant la relation dose-effet
 Relation dose-effetRelation dose-effet
 = " boîte noire " : peut être en partie explorée / mesure des concentrations du médicament dans l'organisme.
 la concentration = reflet de l'exposition du malade au médicament, va déterminer l'occupation des récepteurs au niveau du
site d'action et donc l'effet pharmacologique.
 La relation dose-effet peut alors être décomposée en deux domaines :

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o Relation dose-concentration = pharmacocinétique :
 Les C° sanguines sont influencées par le devenir du médicament dans l'organisme (phénomènes d'absorption, de
distribution, de métabolisme et d'excrétion). L'évolution des concentrations au cours du temps est décrite grâce aux
paramètres pharmacocinétiques.
 Il existe une relation linéaire entre dose et C° (estimée par la concentration maximale et l'aire sous la courbe des
concentrations en fonction du temps après prise unique) : la C° augmente proportionnellement à la dose.
En prises répétées, la concentration minimale à l'état d'équilibre (c-à-d juste avant une prise) augmente également
proportionnellement à la dose.
 Qqs médicaments ont une cinétique non linéaire : ex : phénytoïne (Di-Hydan), dt les C° sanguines augmentent + que
proportionnellement à la quantité administrée par saturation du métabolisme hépatique.
 Après administration locale (ex : corticoïdes inhalés), les C° sanguines ne sont plus pertinentes car le médict accède
directement au site d'action. De même, la relation entre les concentrations dans le sang et dans les tissus peut être modifiée
par certaines formes galéniques, comme les liposomes, qui augmentent la distribution tissulaire.
o Relation concentration-effet = relation pharmacocinétique-pharmacodynamie:
 peut être étudiée en mesurant au même moment, chez un sujet, la C° sanguine de médicament et l'effet.
 cette relation n'est pas linéaire : un effet maximal (ou effet plafond) est atteint à partir d'une certaine concentration. Si
l'intervalle des concentrations observé en clinique est suffisamment large, une relation de type " sigmoïde avec effet
maximal " est observée, pour l'effet thérapeutique comme pour les effets indésirables.
 Cela a pour conséquence une relation dose-effet également sigmoïde : l'effet thérapeutique augmente de façon non
linéaire avec la dose puis, à partir d'une certaine dose, n'augmente plus. L'augmentation de la dose est limitée par les effets
indésirables dose-dépendants.
 Plus la différence entre dose efficace et dose toxique est grande, plus la marge thérapeutique est élevée.
 La voie et le rythme d'administration peuvent influencer la relation concentration-effet.
 VariabilitéVariabilité dede lala
relation dose-relation dose- effeteffet
 variabilité
inter-
individuelle mais également
intra-
individuelle (pour un
même individu, au cours
du temps)
 Sources
de variabilité liée à la prise
du médicament : mauvaise
méthode
d'administration du
médicament, mauvaise observance de la prescription (doit toujours être analysé en cas d'effet thérapeutique insuffisant).
 Sources de variabilité pharmacocinétique : Les modifications pharmacocinétiques auront pour conséquence une
diminution ou une augmentation des concentrations et donc potentiellement de l'effet.
 Absorption (ou résorption) : stt influencée par des interactions médicamenteuses au niveau gastro-intestinal et par la prise
d'aliments.
 Distribution : modifiée par une variation des protéines plasmatiques fixant les médicaments (albumine, α1-glycoprotéine
acide), par des interactions médicamenteuses à leur niveau et par des modifications de la constitution de l'organisme
(proportion entre masse maigre et masse grasse, espaces liquidiens).
 Métabolisme : source majeure de variabilité pour les médicaments éliminés essentiellement par métabolisme. principaux
facteurs influençant : génétique (enzymes de façon innée, absentes ou très diminuées chez certains) ; interactions
médicamenteuses (métabolisme fortement induit ou inhibé lors d'associations) ; alcoolisme et tabagisme chroniques
(inducteurs du métabolisme); insuffisance hépatique (diminution + ou - sévère du métabolisme).
 Excrétion rénale : diminuée en cas d'insuffisance => concentrations toxiques pour les médicaments éliminés
essentiellement par excrétion.
 Sources de variabilité pharmacodynamique
 variabilité de la relation concentration-effet moins bien connue. correspond à une modification de la "sensibilité" du
malade pour une même C°.
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 peut être liée à la pathologie (ex : dose de morphiniques nécessaire pour calmer une dl k est très variable, ce qui est
expliqué plus par la pathologie responsable que par la pharmacocinétique); liée à des interactions médicamenteuses (ex :
risque de néphrotoxicité augmenté si association de +sieurs médicaments néphrotoxiques, sans interaction
pharmacocinétique) ; liée au médicament lui-même (variabilité intra-individuelle: ex : phénomènes de diminution de la
sensibilité aux β2+ ds l'asthme ou de dépendance aux benzo) ; génétique (si les récepteurs, cibles des médicaments,
présentent des mutations).
 Populations particulières : enfant, sujet âgé : modifications de la relation dose-effet peuvent être dues à la fois à une
modification des relations dose-concentration et concentration-effet.
Prise en compte lors de la prescription d'un médicament
 Choix de laChoix de la voievoie et duet du rythmerythme d'administrationd'administration
 voie d'administration : choisie en fonction de la vitesse (cas de l'urgence thérapeutique) et de la durée de l'effet
thérapeutique recherché.
 En administration répétée, l'intervalle de prise est généralement d'une demi-vie environ.
 Dans certains cas, le rythme d'administration peut agir sur la relation dose-effet : Ex :
 le rythme d'administration de certains anticancéreux influence leur efficacité et leur tolérance
 l'effet des antibiotiques peut être " concentration-dépendant " (injections IV rapides alors souhaitables pour obtenir des C°
élevées : aminosides) ou " temps-dépendant " (perfusions afin d'obtenir des concentrations stables : β-lactamines)
 formes galéniques (dont les formes LP) pour diminuer la fluctuation des C° sanguines lorsqu'elle est néfaste
 DN ds l'angor ne doivent pas être administrés en continu : tolérance.
 Choix de laChoix de la dosedose
 L'effet thérapeutique des médicaments est quantifiable : la dose doit donc
être adaptée à la quantité d'effet à obtenir chez un malade donné.
 En dehors de l'urgence, et en raison de la variabilité inter-individuelle de
la relation dose-effet, il est souvent souhaitable de commencer un
traitement par une faible dose (anxiolytiques, ADO, β-bloquants ds
HTA…). Après cette phase éventuelle d'instauration du traitement, la
dose sera choisie en fonction
 de la relation dose-effet : au-dessus d'une certaine dose, l'effet
thérapeutique n'augmente plus mais le risque d'effets indésirables
augmente
 de la marge thérapeutique du médicament : l'augmentation des doses
sera prudente si les doses toxiques sont proches des doses efficaces
(marge thérapeutique étroite)
 de la pathologie : la survenue d'effets indésirables peut être jugée
acceptable en cas de pathologie grave (cancérologie).
 si les caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques sont susceptibles d'être modifiées : adaptat° de dose.
 Choix de laChoix de la surveillancesurveillance après instauration du traitementaprès instauration du traitement
 surveillance adaptée au sujet et au médicament, doit anticiper la survenue d'effets indésirables ou un effet thérapeutique
insuffisant. Une interaction médicamenteuse doit tjrs être envisagée lors de l'introduct° ou de l'arrêt d'un ttt associé.
 Pour certains médicaments, une surveillance (ou " monitoring ") thérapeutique peut ou doit être effectuée par la mesure
des concentrations sanguines du médicament. Ces médicaments ont 4 caractéristiques : faible marge thérapeutique,
importante variabilité pharmacocinétique, relation connue entre les C° de médicament et l'effet thérapeutique ou les effets
indésirables, effet thérapeutique difficile à apprécier à partir de la clinique seule (antiépileptique, immunosuppresseur) ou
des effets indésirables concentration-dépendants particulièrement sévères (digoxine).
 Mesure habituellement nécessaire : digoxine ; théophylline ; lithium ; méthotrexate (lors des traitements à forte dose) ;
antiépileptiques : acide valproïque (Dépakine), carbamazépine (Tégrétol), phénobarbital (Gardénal, Alepsal), phénytoïne
(Di-Hydan) ; immunosuppresseurs (en transplantation) : ciclosporine (Sandimmun, Néoral), tacrolimus (Prograf).
 Mesure utile dans certains cas :
 antibiotiques : aminosides [amikacine (Amikin), gentamicine (Gentalline), nétilmicine (Nétromicine), tobramicyne
(Nebcine)] ; glycopeptides : vancomycine (Vancocine) ;
 antidépresseurs imipraminiques : amitryptiline (Laroxyl), clomipramine (Anafranil), imipramine (Tofranil) ;
 antiarythmiques.
 pour d'autres médicaments, comme les anticoagulants, la surveillance thérapeutique et l'adaptation posologique peuvent
être effectuées grâce à la mesure d'un critère intermédiaire : les tests de coagulation sont dans ce cas plus pertinents que la
mesure des concentrations de médicament.
 rappelrappel
 Principaux paramètres pharmacocinétiques
 L'absorption est quantifiée par la fraction biodisponible (F) et par la vitesse d'absorption, reflétée par la concentration
maximale (Cmax) et le temps du pic (tmax).
 La distribution est influencée par le pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques, les caractéristiques de cette
fixation et le volume apparent de distribution (Vd) ; elle peut être exprimée par les concentrations tissulaires ou dans les
espaces liquidiens.
 L'élimination des médicaments est quantifiée par la clairance (CL) et la demi-vie d'élimination terminale (T1/2) : CL est
calculée après administration parentérale, à partir de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) :
CL = dose/ASC ;
T1/2 est influencée à la fois par CL et Vd : T1/2 = Ln 2 x (Vd/CL).
T1/2 peut être estimée à partir de la pente de décroissance terminale du Ln des concentrations (ke), si elle est linéaire et si
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l'absorption est rapide :
T1/2 = Ln2/ke.
 L'excrétion rénale est quantifiée par la fraction du médicament éliminé inchangé dans les urines (fe) et par la clairance
rénale :
CLR = CLTOTALE x fe.
 Le métabolisme est analysé par l'étude des métabolites présents dans le sang et les urines. Son importance dans
l'élimination des médicaments peut être approchée par la clairance non rénale :
CLNR = CLTOTALE-CLR.
Source : Fiches Rev Prat, rdp
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