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Virulence,         Polymorphisme et       variation antigéniqueRésistance innée           Niveau deRéponse immunitaire    ...
Facteurs de protection contre le paludisme:      +      +             =           inoculation            inoculation      ...
Disparité des sujets dans une même population:Quels sont les         14facteurs qui           12peuvent expliquer         ...
Distribution familiale des MDPA (moyennes de       densités parasitaires ajustées):                               fratries...
Distribution familiale des MDPA et des fréquences           d’infections par P. malariae :    Distribution familiale des  ...
Les fratries et les phénotypes parasitologiques:                                          2,0                             ...
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Le Village de Dienga:           Cameroun           Gu inea    N                                                         Mo...
Analyse rétrospective des captures de moustiques:   Le taux de                                                            ...
Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux     vecteurs et des phénotypes parasitologiques.                   ...
Trape, J.-F., et al. 1992. Vector density gradients and the epidemiology of urban malaria in Dakar, Senegal. American Jour...
Trape, J.-F., et al. 1993. Malaria morbidity among children exposed to low seasonal transmission in Dakar, Senegal and its...
Polymorphisme des érythrocytes:          Groupe sanguin (nonO / O).          Trait drépanocytaire (AA / AS).          Phén...
Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un           contrôle génétique de l’infection.Abel, L., et al. 1992. Segr...
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Corrélation familiale de la réponse immunitaireAucan, C., et al. 2001. Familial correlation of immunoglobulin G subclass r...
Analyse de ségrégation et analyse de lienAmadori, A., et al. 1995. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans. ...
CONCLUSION         Facteurs expliquant la disparité du phénotype                  MDPA dans une population• Les facteurs l...
CONCLUSIONIntérêts de l’étude familiale:• Sujets partageant     le    même    environnement   (domicile,   pratiquessocial...
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Facteurs familiaux liés à la resistance ou à la susceptibilite vis à vis du paludisme - Conférence de la 1ère édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DOMARLE Olivier

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Facteurs familiaux liés à la resistance ou à la susceptibilite vis à vis du paludisme

  1. 1. FACTEURS FAMILIAUX liésà la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITE vis à vis du PALUDISME Facteurs Environnementaux et Facteurs Génétiques qui Influencent la Sensibilité au Paludisme. Centre International de Recherches Médicales de Franceville, Gabon. Gabon. Bourse de soutien de la Société de Secours des Amis des Sciences. Sciences.
  2. 2. Virulence, Polymorphisme et variation antigéniqueRésistance innée Niveau deRéponse immunitaire transmission Protection
  3. 3. Facteurs de protection contre le paludisme: + + = inoculation inoculation niveau de transmission/exposition échecs échecs infection stade sanguin infection stade sanguin immunité stade pré- érytrocytaire densité parasitaire densité parasitaire immunité anti-parasitaire (âge) et protection innée seuil pyrogène seuil pyrogène immunité anti-maladie (DP, âge) accès simple, accès sévère, décès.
  4. 4. Disparité des sujets dans une même population:Quels sont les 14facteurs qui 12peuvent expliquer 10une telle disparitéd’un phénotype 8parasitologique dans 6une population 4vivant dans le mêmeenvironnement ? 2 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Fréquence de lames positives pour Plasmodium falciparum Données recueillies en 1994 et 1995 sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.
  5. 5. Distribution familiale des MDPA (moyennes de densités parasitaires ajustées): fratries Données recueillies en 1994 et 1995 sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de Dienga, Gabon. Comparaison de moyennes, test ANOVA P<0,01.
  6. 6. Distribution familiale des MDPA et des fréquences d’infections par P. malariae : Distribution familiale des 100 Fréquences des infections MDPA. ANOVA P<0,01. par P. malariae (%) F116 Distribution familiale des F10 F51 F278 infections par P.malariae. 10 F80 r2 = 0,87 Kruskal-Wallis P<0,05. F73 F21 F149 F178 1 Corrélation entre les 2 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 variables. MDPA Moyennes et déviations standards. Données recueillies en 1998 sur 9 fratries
  7. 7. Les fratries et les phénotypes parasitologiques: 2,0 50 Délai deDélai de réinfection (semaines) 0 1,5 réinfection Fréquence des infections à Fréquence des infections à 40 5 1,0 30 10 P. malariae P. malariae 0,5 MAPD 20 15 0,0 MDPA 10 20 -0,5 0 25 -1,0 -10 30 -1,5 Fréquence des infections par F116 F73 F178 F149 F80 F278 F51 F10 F21 P.malariae Fratries Moyennes et déviations standards.
  8. 8. Les enfants membres d’une même Les fratries partagent unfratrie ont un niveau de sensibilité environnement et un plus homogène qu’un ensemble patrimoine génétiqued’enfants de familles différentes. commun. Quels sont les facteurs qui peuvent expliquer la distribution familiale de la sensibilité au paludisme ? Facteurs liés à la transmission ? Facteurs génétiques ? Facteurs immunologiques ?
  9. 9. Le Village de Dienga: Cameroun Gu inea N Mosaïque de Equatorial photos aériennes prises en 1/99 et 6/99. Franceville (C.I.R.M.F.) N Dienga Congo 100 km Avec l’autorisation d’Hugo Pilkington.Domarle, O., et al. 1999. Factors influencing resistanceto reinfection with Plasmodium falciparum. AmericanJournal of Tropical Medicine and Hygiene 61:926-931. 0 250mDomarle, O., et al. 2002. Family analysis of malariainfection in Dienga, Gabon. American Journal ofTropical Medicine and Hygiene 66:124-9.
  10. 10. Analyse rétrospective des captures de moustiques: Le taux de F116 fréquentation des F149 vecteurs est Moitié Moitié significativement plus Nord F73 F178 F278 élevé dans la moitié Nord du village que Moitié Moitié F51 Sud F80 N dans la moitié Sud. N F10 Test de Welch ; F21 0 0 250m 250m P<0,05. Indice de fréquentation Foyers 0,406 to 0,540 E.I.R. = 100/an Route 0,271 to 0,405 principale 0,136 to 0,270 0 to 0,135
  11. 11. Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux vecteurs et des phénotypes parasitologiques. Moyenne % des lames MDPA (P.falciparum) positives pour P.malariae. 0,33 to 0,82 20 to 32 0,19 to 0,33 17 to 20 -0,05 to 0,19 8 to 17 -0,58 to –0,05 2 to 8
  12. 12. Trape, J.-F., et al. 1992. Vector density gradients and the epidemiology of urban malaria in Dakar, Senegal. American JournalTrape, J.- al. Senegal.of Tropical Medicine and Hygiene 47:181-189. 47:181- 500 Nombre dAn. arabiensis pour 100 piècesDispersiond’Anopheles 400arabensis en An. arabiensis saison sèchefonction de la An. arabiensis saison humidedistance entre un 300marécage et leshabitations 200 100 0 0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910 Distance (m)
  13. 13. Trape, J.-F., et al. 1993. Malaria morbidity among children exposed to low seasonal transmission in Dakar, Senegal and itsTrape, J.- al.implications for malaria control in tropical Africa. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 48:748-756. Africa. 48:748-Impact de la 1,2transmission sur lemorbidité. 1,0 incidence minimale Taux dincidences annuelles incidence maximale 0,8 zone hypoendémique 0,6 urbaine de Dakar, quartier très 0,4 homogène. 0,2 0,0 0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910 distance (m)
  14. 14. Polymorphisme des érythrocytes: Groupe sanguin (nonO / O). Trait drépanocytaire (AA / AS). Phénotype de la G6PD (non déficient / déficient). Génotype de la G6PD (pas d’allèle A- / allèle A-). Aucune relation avec les phénotypes parasitologiques. Délai de réinfection. Fréquence des infections par P.malariae. MDPA.
  15. 15. Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un contrôle génétique de l’infection.Abel, L., et al. 1992. Segregation analysis detects a major gene controlling blood infection levels in human malaria. American al.Journal of Human Genetics 50:1308-1317. 50:1308-Chez 42 familles Camerounaises mise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveau del’infection.Rihet, P., et al. 1998. Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in a suburban area and a rural area inRihet, al.Burkina Faso. Genetic Epidemiology 15:435-450. 15:435-Chez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina FasoGarcia, A., et al. 1998. Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidence for a complex genetic model. al.American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:480-488. 58:480-Chez 44 familles du sud-Cameroune mise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlent la densitéparasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adultes.
  16. 16. Y Y Y Y TNF PNN Y CTL TNFHépatocyte IL-8 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y TNF-α TNF MØ ADCC C PA IFN-γ Y Y YYYY YYYY YYYY YYYY CD4 LyB YY
  17. 17. Corrélation familiale de la réponse immunitaireAucan, C., et al. 2001. Familial correlation of immunoglobulin G subclass responses to Plasmodium falciparumAucan, al.antigens in Burkina Faso. Infection and Immunity 69:996-1101. 69:996-Corrélation familiale de la réponse humorale (IgG et sous classes)spécifique d’antigène des stades sanguins de P. falciparum.« La réponse IgG-sous classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de P. falciparum est partiellement influencée par les facteurs génétiques humains. »Stirnadel, H., et al. 2000. Assessment of different sources of variation in the antibody responses to specific malariaStirnadel, al.antigens in children in Papua New Guinea. International Journal of Epidemiology 29:579-586. Guinea. 29:579-Agrégation familiale de la réponse IgG spécifiques ; facteurs génétiques ouenvironnementaux ?Sjöberg, K., et al. 1992. Genetic regulation of human anti-malaria antibodies in twins. Proceedings of the NationalSjö berg, al. anti- twins.Academy of Sciences of the USA 89:2101-2104. 89:2101-Les taux d’anticorps spécifiques sont plus concordants chez les jumeauxmonozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le mêmeenvironnement régulation génétique de la réponse humorale.
  18. 18. Analyse de ségrégation et analyse de lienAmadori, A., et al. 1995. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans. Nature Medicine 1:1279-1283.Amadori, al. humans. 1:1279-Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé.Garcia, A., et al. 1998. Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels: Interest of the 5q31-q33 al. levels: 5q31-chromosome region. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:705-709. region. 58:705-Rihet, P., et al. 1999. Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infection levels and other complex traitsRihet, al.related to human malaria infection. Parassitologia 41:83-7. 41:83-Le niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un complexegénétique associé à la région chromosomique 5q31-q33. Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de la charge parasitaire.Chromosome 5q31-33:• Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12)• CD14• CSF2 (Stimulating Colony Factor)• IRF1 (Inferon Regulating Factor)
  19. 19. CONCLUSION Facteurs expliquant la disparité du phénotype MDPA dans une population• Les facteurs liés à la transmission semblent jouer un rôle mineur en zone de forte transmission.• Les facteurs génétiques liés aux globules rouges plutôt associés à la résistance contres les accès graves ? • Les facteurs immunologiques, sous contrôle génétique, jouent probablement un rôle majeur. Effet additif très probable • Facteurs liés aux souches de P. falciparum circulantes ?
  20. 20. CONCLUSIONIntérêts de l’étude familiale:• Sujets partageant le même environnement (domicile, pratiquessociales…).• Sujets partageant un patrimoine génétique commun. Sélection des facteurs influençant la sensibilité ou la résistancecontre le paludisme. Approche permettant de comprendre comment interagissent les facteurs qui contrôlent le niveau individuel de la sensibilité

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