1. Prise en charge thérapeutique
de l’asthme difficile à traiter
Dr Kwas Hamida
Pavillon I
Hôpital Abderrahmane Mami de l’Ariana

2. Introduction
 Asthme difficile à traiter : c’est un asthme qui reste
non contrôlé malgré la prescription d’un traitement
optimal (Palier 4 GINA) et une observance vérifiée
 ATS 2000.
 Synonymes:
 A. réfractaire
 A. sévère
 A. difficile à contrôler
 A. cortico-dépendent et/ou cortico-résistant
 A. irréversible

3. Facteurs intercurrents
 Mesures pouvant aider au contrôle de
l’asthme:
 Contrôle de l’environnement
 Sevrage tabagique
 Mesures diététiques (Obésité)
 Traiter les comorbidités et pathologies
associées: RGO, rhinosinusites…

4. Objectifs du traitement
 Maintenir le patient en sécurité en
attendant de comprendre les causes de cette
difficulté :
 Prévenir la mortalité
 Minimiser les exacerbations
 Avoir le moins d’effets indésirables possible
du traitement

5.  Traitement pharmacologique
 Traitement non pharmacologique
Moyens thérapeutiques

6. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Corticoïdes oraux
 La posologie minimale efficace.
 Des cures courtes à posologie renforcée (0,5 à 1
mg/kg/j) sont prescrites quand l'asthme devient
instable.
 La posologie totale des corticoïdes oraux ne doit
pas dépasser 3 g/an.

7.  Efficace mais:
 Cortico-résistance
 Corticophobie
 Effets secondaires
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Corticoïdes oraux

8. Omalizumab
IgE
Région C3
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE

9. Long-term omalizumab treatment in severe allergic
asthma: the South-Eastern Mediterranean "real-life"
experience.
Tzortzaki et al.
Pulm Pharmacol Ther. 2012
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE
 Soixante patients ayant un asthme allergique sévère
 Tout les patients ont reçus de l’ Omalizumab
 Etude observationnelle
 Effets à long terme sur le VEMS, le nombre d’exacerbations et la
qualité de vie

10. Effet de l’Omalizumab sur les Exacerbations
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE
Réduction du risque
d’exacerbations de 65 %
à 1 an et de 70 % à 4
ans de traitement par
Omalizumab.

11. Amélioration du VEMS
par rapport à la valeur
de base de 21 % à 4
mois et de 24, 5 % à 4
ans de traitement par
Omalizumab
Tzortzaki et al.
Pulm Pharmacol Ther. 2012
Effet de l’Omalizumab sur la fonction respiratoire
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE

12. Réduction de la dose
quotidienne de CSI
sous Omalizumab
Tzortzaki et al.
Pulm Pharmacol Ther. 2012
Effet de l’Omalizumab sur la dose de CSI
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE

13. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Anti-IgE
Amélioration de la
qualité de vie (CAT
scores) sous
Omalizumab: à 4 mois
(p = 0.001,
ΔACT = +12%), à 4
ans (p < 0.0001,
ΔACT = +24%).
Tzortzaki et al.
Pulm Pharmacol Ther. 2012
Effet de l’Omalizumab sur la qualité de vie

14. Questions:
 Place des anti-IgE dans l’asthme non
allergique ?
 Durée de traitement ?

15. Place des Anti-IgE dans l’asthme
non allergique
 De Llano et al. Effects of omalizumab in non-atopic asthma: results
from a Spanish multicenter registry
J Asthma. 2013
Anti-IgE therapy can be effective in non-atopic severe asthma
Les résultats sont contradictoires
 Domingo C et al. Effectiveness of omalizumab in non-allergic
severe asthma. J Biol Regul Homeost Agents. 2013
To date there is no evidence strong enough to systematically
prescribe omalizumab in non-allergic asthma patients.

16. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes
Effect of the leukotriene receptor antagonist MK-0679 on
baseline pulmonary function in aspirin sensitive asthmatic
subjects.
Barbro D et al
Thorax 1993;48:1205-1210
 8 patients ayant un asthme avec intolérance à l’aspirine
 Etude double aveugle randomisée croisée
 En 2 jours séparés, les patients ont reçus soit le MK-0679
ou un placebo
 Etude de la fonction respiratoire

17. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes

18. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes
Barbro D et al
Thorax 1993;48:1205-1210

19. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes
Montelukast as add-on therapy with inhaled
corticosteroids or inhaled corticosteroids and long-acting
beta-2-agonists in the management of patients diagnosed
with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR
trial)
 1004 patients ayant une rhinite allergique et un asthme non
contrôlé par CI ou CI + LABA.
 Etude observationnelle
 Tout les patients ont reçus du Montelukast (10 mg/j)
 8 semaines
 Etude du contrôle de l’asthme et des symptômes de la RA
Paul K et al
Can Respir J. 2009; 16(Suppl A): 17A–24A.

20. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes
Effet sur le ACQ (Contrôle)

21. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Antileucotriènes
Effet sur le Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life
Questionnaire (MiniRQLQ) scores

22. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Tiotropium
Tiotropium in severe uncontrolled asthma
 107 asthmatiques sévères non contrôlés sous forte dose de CI
associée au LABA.
 3 groupes:
- Tiotropium (5 μg/j)
- Tiotropium (10 μg/j)
- Placebo
 8 semaines.
 Etude des effets sur le VEMS et le DEP.
Kerstjens et al.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011

23. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Tiotropium
Effet du Tiotropium sur le DEP
Kerstjens et al.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011

24. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Tiotropium
Effet du Tiotropium sur le VEMS et la CVF
Kerstjens et al.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011

25. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline

26. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
Effect of low-dose theophylline plus beclometasone
on lung function in Smokers with asthma: a pilot
study
P.J. Barnes et al
Eur Respir J 2009; 33: 1010–1017
 68 asthmatiques fumeurs
 3 groupes :
 ICS à faible dose (beclomethasone 200 µg/j)
 Théophylline (400 mg/j)
 ICS + théophylline
 4 semaines
 Etude des effets sur la fonction respiratoire et les symptômes (ACQ).

27. P.J. Barnes et al
Eur Respir J 2009; 33: 1010–1017
Effet sur le DEP de base
P=0,008
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
P= 0, 135

28. P.J. Barnes et al
Eur Respir J 2009; 33: 1010–1017
Effet sur le VEMS de base
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
P= 0,069
P=0, 158

29. P.J. Barnes et al
Eur Respir J 2009; 33: 1010–1017
Effet sur le ACQ (Contrôle)
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
P= 0, 033
P=0 016

30. Efficacy of theophylline plus salmeterol/fluticasone
propionate combination therapy in patients with asthma
Nie H et al
Respir Med.2013;107(3):347-54.
Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
 325 asthmatiques.
 2 groupes:
- Théophylline (200 mg/j) + SFC (50/250 μg x 2/j)
- Placebo + SFC (50/250 μg x 2/j)
 24 semaines.
 Etude des effets sur le contrôle de l’asthme et le nombre
d’exacerbations.

31. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
Effet de la théophylline sur
les exacerbations

32. Moyens Thérapeutiques Pharmacologiques
Théophylline
Effet sur le ACQ (Contrôle)

33. Agents d’épargne des corticoïdes
 Colchicine, chloroquine, dapsone: non recommandés
 Azatioprine: peu de preuves en tant que agents d’épargne
des corticoïdes
 Gammaglobulines IV : résultats contradictoires, produit
coûteux avec beaucoup d’effets indésirables ( fièvre, méningite
aseptique, urticaire)

34. Agents d’épargne des corticoïdes
 Macrolides (Toleandromycine): pas suffisamment de
preuves
 Poussière d'or: non recommandée
 Ciclosporine: pas de preuves suffisantes pour le
traitement de l’asthme cortico-dépendant
 Methotrexate: faible bénéfice, des effets secondaires et
risque de toxicité importants, à utiliser avec l'aide du
laboratoire

35. Traitement non pharmacologique

36. Traitement non pharmacologique
La Thermoplastie bronchique
 Principe: réduire la masse du muscle lisse
des voies aériennes.
 Moyen: fournir de l'énergie thermique
contrôlée sur les parois des voies aériennes
au cours d'une série de trois bronchoscopie.
A: le contrôleur de l'énergie de
radiofréquence.
B: Le cathéter de thermoplastie avec une
tige distale marqué à intervalles de 5 mm et
un panier extensible transportant quatre
électrodes.

37. La Thermoplastie bronchique
Castro et al.
Am J Respir Crit Care Med 2010.
Amélioration du score de qualité de vie
(AQLQ) (79 % vs 64 %)

38. Réduction du taux d’exacerbations de 32 % chez les patients
traités par TB
Castro et al.
Am J Respir Crit Care Med 2010.
La Thermoplastie bronchique
*Posterior probability of
superiority = 95.5%.
†Posterior probability of
superiority = 99.9%.

39.  Effets indésirables immédiats: aggravation des
symptômes et des infections des voies
aériennes supérieurs.
Mais
A long terme, les résultats sont bons.
BT may eventually become a preferred therapeutic choice in
severe asthma
Cox et al.
Am J Respir Crit Care Med 2006.
La Thermoplastie bronchique

40. La Thermoplastie bronchique
 Des études complémentaires sur TB sont
nécessaires pour établir:
 Le phénotype des patients répondeurs positifs
 La durabilité de l'effet
 Et la sécurité à long terme.
Wahidi et al.
Am J Respir Crit Care Med. 2012.

41. Perspectives thérapeutiques
 Les anti-IL5, Mepolizumab (Pavord ID et al. Lancet 2012)
 mAb anti-IL-13, Lebrikizumab (Thomson et al. Biologics: Targets
and Therapy 2012)
 mAb anti-IL-4Ralpha, AMG 317 (Corren J et al. Am J Respir Crit
Care Med. 2010)
 Anti-TNF alpha, Golimumab (Holgate et al. Eur Respir J 2011)
 Anti-c-Kit Inhibiteurs de tyrosine-kinase, Masitinib (Humbert
et al. Allergy 2009)

42. Conclusion
 Asthme difficile à traiter: asthme difficile à contrôler malgré
le palier 4 GINA, nécessitant un step up.
 Vérifier l’observance
 Contrôler les facteurs intercurrents
 Savoir gérer la corticothérapie orale (dose cumulée max: 3
g/ an)
 Pour l’asthme allergique: Anti-IgE
 Asthme avec intolérance à l’aspirine et/ou rhinite
allergique: Antileucotriènes
 Asthme-BPCO intriqué: Tiotropium
 Asthmatique fumeur: Théophylline
 Asthme avec TVO fixe: Thermoplastie bronchique