Rôle de l’hépatologue en  Procréation Médicale Assistée <ul><li>Dr. Pascal LEBRAY  </li></ul><ul><li>Service d’hépatologie...
Définition PMA
Risque de transmission virale à l’ ξ  et ♀  Gamêtes HBV+ mais HCV- après lavage ξ  : Embryon
<ul><li>Risque de transmission virale à (aux): </li></ul><ul><li>personnel (para)médical </li></ul><ul><li>l’embryon </li>...
Règles de bonnes pratiques   en PMA  pour les couples VHB+ ou VHC+: <ul><li>Lois de bioéthique  J.O en 1999, 2001, 2002, 2...
Activité de PMA à risque viral au GHPS <ul><li>10   couples / mois (  2 consultations et 1 bilan en HDJ par sujet infecté...
Rôle de l’hépatologue <ul><li>Evaluation et prise en charge du patient dépisté </li></ul><ul><li>Poser l’indication d’un t...
Risque de transmission
Transmission du VHC pendant la PMA ? <ul><li>ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%) </li></ul><ul><li>Rinçage du spe...
<ul><li>Liquide séminal et spermatozoïdes infectés   </li></ul><ul><ul><ul><li>ADN VHB  sous forme  libre   (liquide semin...
Transmission verticale de l’HBV (3) <ul><li>Transmission Paternofoetale possible </li></ul><ul><li>Par analyse de séquence...
Conclusions transmission du VHB <ul><li>VHB </li></ul><ul><ul><li>Fréquence du portage (dans les populations issues de l’i...
Transmission verticale de l’HBV (suite et fin) <ul><li>Actuellement :   </li></ul><ul><li>Vaccination efficace de la femme...
Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D <ul><li>Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage...
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hépatite chronique avant PMA <ul><ul><li>Risque de l’AMP  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 tentatives (cyc...
<ul><ul><ul><li>Décision de la patiente PCR VHC+  </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>… ..Sperme ARN HCV + après lavage ( ...
Fertilité et Tératogenicité des antiviraux www.reprotox.org Tox. gamêtes (animal)  Fertilité femme Fertilité homme Tératog...
Influence des virus sur l’AMP
Interaction fertilité-VHC <ul><ul><ul><li>Possible influence négative du VHC sur la réussite de la PMA </li></ul></ul></ul...
Interaction fertilité-VHB <ul><li>Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique   </li></ul><ul><ul><ul><li>% a...
Mais Influence positive sur la PMA !!? <ul><li>2 études cas cliniques (Hong Kong) </li></ul><ul><li>Au moins 1 partenaire ...
Hépatite et grossesse sous AMP :  Conclusions <ul><li>AMP rarement contre indiquée ou repoussée </li></ul><ul><li>Opportun...
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Virus des hépatites et insémination artificielle.ppt

  1. 1. Rôle de l’hépatologue en Procréation Médicale Assistée <ul><li>Dr. Pascal LEBRAY </li></ul><ul><li>Service d’hépatologie du Pr. Poynard, </li></ul><ul><li>Hôpital de la Pitié-Salpétrière Janvier 2011 </li></ul>
  2. 2. Définition PMA
  3. 3. Risque de transmission virale à l’ ξ et ♀ Gamêtes HBV+ mais HCV- après lavage ξ : Embryon
  4. 4. <ul><li>Risque de transmission virale à (aux): </li></ul><ul><li>personnel (para)médical </li></ul><ul><li>l’embryon </li></ul><ul><li>prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme et ovocytes si congélation, embryons lors de l’incubation) </li></ul><ul><li>autres couples </li></ul><ul><li>la femme (si partenaire infecté) </li></ul>
  5. 5. Règles de bonnes pratiques en PMA  pour les couples VHB+ ou VHC+: <ul><li>Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 </li></ul><ul><li>Dépistage < 6 mois des 2 partenaires par sérologie avant PMA </li></ul><ul><li>Si Ag HBs+ / PCR HCV + / HIV+ : centre agrée PMA à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue </li></ul><ul><li>Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire commune à chaque prélèvement biologique infecté. </li></ul><ul><li>L’activités de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps et/ou dans l’espace. </li></ul><ul><li>Vaccination antivirale B efficace recommandée de la partenaire </li></ul><ul><li>prélèvement de sperme avec PCR VHC ou VIH négatif avant PMA (mais pas obligatoire pourVHB ou VHD….) </li></ul><ul><li>Sérovaccination de l’enfant à naître et… 100% ALD temporaire </li></ul>
  6. 6. Activité de PMA à risque viral au GHPS <ul><li>10 couples / mois (  2 consultations et 1 bilan en HDJ par sujet infecté) </li></ul><ul><li>1 ou les 2 Partenaires infectés par le VHC (40%) ou le VHB (60%) </li></ul><ul><li>20% de co-infection VIH </li></ul><ul><li>70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! </li></ul><ul><li>25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ ! </li></ul>
  7. 7. Rôle de l’hépatologue <ul><li>Evaluation et prise en charge du patient dépisté </li></ul><ul><li>Poser l’indication d’un traitement antiviral pré, per et post AMP </li></ul><ul><li>Informer du risque éventuel de toxicité des antiviraux sur les gamètes et les embryons </li></ul><ul><li>Prévention du risque de transmission intracouple (vaccination HBV, mesures de précaution) </li></ul><ul><li>Evaluation, information et prévention du risque de transmission maternofoetale et paternofoetale* </li></ul><ul><li>Information donnée aux biologistes, obstetriciens et pédiatres. </li></ul><ul><li>Dépistage familial (enfants, fratrie, co-habitants) </li></ul><ul><ul><ul><li>… prise en charge d’un éthylisme chronique </li></ul></ul></ul>*Cf. exposé Dr ROUDOT-THORAVAL
  8. 8. Risque de transmission
  9. 9. Transmission du VHC pendant la PMA ? <ul><li>ARN VHC+ dans le liquide spermatique ( ̴15%) </li></ul><ul><li>Rinçage du sperme ou de la biopsie testiculaire toujours efficace </li></ul><ul><ul><li> Pas de nécessité de contrôle après lavage </li></ul></ul><ul><li>ARN VHC+ dans le liquide folliculaire (90%) </li></ul><ul><li>↓ ↓ CV durant la préparation ovocytaire </li></ul><ul><li>Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, à (aux) l’embryon(s), inter- ou intracouple. </li></ul>
  10. 10. <ul><li>Liquide séminal et spermatozoïdes infectés </li></ul><ul><ul><ul><li>ADN VHB sous forme libre (liquide seminal ou foliculaire) ou intégrée. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Provenance = Spz et/ou Leucocytes (hors contamination sanguine) </li></ul></ul></ul><ul><li>Intégration possible au cours d’une ICSI </li></ul><ul><li>(modèles animaux mâle ou femelle) </li></ul><ul><li>Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermiogénèse </li></ul><ul><li>( pas dans les cellules germinales ou au stade mature) </li></ul><ul><li>Possibilité de transmission au cours de l’AMP ? ( FIV inter espèces) </li></ul><ul><ul><ul><li>Spz humain avec plasmides HBV+ puis lavages répétés  transfection </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>FIV avec ovocytes de hamster </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>FISH ADN VHB + chromosomique jusqu’aux stades de 2 cellules  Intégration chromosomique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc  Multiplication virale </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Transmission jusqu’à la 10 ème génération de souris après injection de génome entier d’HBV au stade pronuclei </li></ul></ul></ul>Transmission du VHB pendant la PMA ? Ali BA, Mol Reprod dev 2005 Bagis H, 2006
  11. 11. Transmission verticale de l’HBV (3) <ul><li>Transmission Paternofoetale possible </li></ul><ul><li>Par analyse de séquence entre un père Ag HBs+ et un nouveau-né issu de mère séronégative </li></ul><ul><li>Teratogénicité de l’HBV chez l’enfant </li></ul><ul><ul><ul><li>Effet pro-oncogénique de l’ ADN du VHB </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intégration de l’ADN du VHB retrouvée dans 63% des CHC sans Ag HBs+ (i.e. HBV occulte) </li></ul></ul></ul>Bréchot 2004 Tanaka T 1985 Policino T 2004 Wang S, 2003
  12. 12. Conclusions transmission du VHB <ul><li>VHB </li></ul><ul><ul><li>Fréquence du portage (dans les populations issues de l’immigration) </li></ul></ul><ul><ul><li>Haute infectiosité </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus à ADN : intégration chromosomique </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus pro-oncogène </li></ul></ul><ul><ul><li>Pathogène associé (VHD) </li></ul></ul>
  13. 13. Transmission verticale de l’HBV (suite et fin) <ul><li>Actuellement : </li></ul><ul><li>Vaccination efficace de la femme </li></ul><ul><li> Circuit à risque viral B séparé dans le temps et l’espace (recueil et préparation des gamètes, conservation des embryons, incubateur) </li></ul><ul><li>Propositions: </li></ul><ul><li>Information des couples VHB+ ? </li></ul><ul><li>Suivi de l’enfant ? </li></ul><ul><li>Evaluer les techniques de détection de l’HBV dans le liquide spermatique ou son intégration dans les spermatozoïdes </li></ul><ul><ul><ul><li>PCR HBV Jenison SA 1987 : cut-off = 10 6 copies/ml </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>% aberrations chromosomiques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>FISH </li></ul></ul></ul><ul><li>Evaluer l’intérêt et l’innocuité et des traitements antiviraux </li></ul><ul><ul><ul><li>Objectif : limiter le risque de contamination lors de la spermatogénèse +/- du liquide séminal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lamivudine (ou autres analogues) X 2,5 à 5 mois avant le prélèvement (soit 1 à 2 cycles de spermatogenèse) </li></ul></ul></ul><ul><li>. </li></ul>
  14. 14. Co-infections virales VIH-VHB ou C…ou D <ul><li>Risque de contamination virale potentiel si incubateur et cuve de stockage de paillettes uniques </li></ul><ul><li>Actuellement cuve et incubateur pour gamètes et embryon issus de couple VIH+ ou VHC+ </li></ul><ul><li>Proposition: </li></ul><ul><ul><li>Séparation par cuves et incubateurs spécifiques </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>VIH + VHC </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>VIH + VHB </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>VIH + VHB + VHD </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>VIH + VHB+ VHC + VHD….. </li></ul></ul></ul>
  15. 15. Indications thérapeutiques
  16. 16. Traitement de l’hépatite chronique avant PMA <ul><ul><li>Risque de l’AMP </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 tentatives (cycles) sur 18-24 mois  retard au traitement antiviral ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Risque du traitement </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Altération des gamètes (RBV+++), embryofoetotoxicité ou tératogénicité (RBV, analogues) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Attente préjudiciable si femme > 40 ans (hypofertilité) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Indications rares avant toute PMA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Participation à un protocole thérapeutique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>F3/F4 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>CHC et cirrhose décompensée* † </li></ul></ul></ul><ul><li>=> (1) congélation de gamètes ou embryons, (2)TTT antiviral / TH /oncologie / addictologie, (3) PMA </li></ul><ul><li>* : l’équipe de PMA à le devoir d’assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant </li></ul><ul><li>† : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint </li></ul>
  17. 17. <ul><ul><ul><li>Décision de la patiente PCR VHC+ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>… ..Sperme ARN HCV + après lavage ( ̴ 0%) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>=> (1)TTT anti-VHC, (2) M+6 EOT: prélèvements de gamètes (sauf congélation ovocytaire préthérapeutique ), (3) PMA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Traitement antiviral B en cours </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>=> Vérifier l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>=> Préciser au couple le faible niveau de connaissance concernant la tératogénicité, l’embryofoetotoxicité et le retentissement tardif des antiviraux </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>♀ : adaptation ( privilégier lamivudine et/ ou ténofovir ) ou arrêt sous surveillance (ALAT /PCR) et reprise au 3ème trimestre </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>♂ : Pas de modification obligatoire (mais diffusion des analogues dans le sperme et influence sur la qualité du sperme inconnue) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hepatite Delta répliquante </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Discuter TTT pré-AMP par IFN si PCR HDV+sérique/receuil gamêtes en l’absence de donnée actuelle sur la contagiosité inter- gamètes. </li></ul></ul></ul>
  18. 18. Fertilité et Tératogenicité des antiviraux www.reprotox.org Tox. gamêtes (animal) Fertilité femme Fertilité homme Tératogénicité (animal) Tératogénicité (humain) AMP IFN alpha non +/- nl +/- nl oui non OK Riba oui oui oui oui oui NON Lam ? +/- nl (QS VIH) +/- nl oui non ? OK (>T1 ) ETV ? ? ? Pro-oncogéne ? ? ADV non ? ? oui ? ? TNF ? ? ? oui non ? OK (>T1)
  19. 19. Influence des virus sur l’AMP
  20. 20. Interaction fertilité-VHC <ul><ul><ul><li>Possible influence négative du VHC sur la réussite de la PMA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>♀ : Sur la stimulation ovarienne aux estrogènes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li> ↘ Tx d’échec de stimulation </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> ↘  Tx de transfert d’embryon : 66% si HCV+vs. 89% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>↘  Tx de Fécondation in Vitro: 54% si HCV+ vs. 68% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>♂ : Sur le pouvoir fécondant du sperme </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>↘ des paramêtres de qualité du sperme </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aucun effet démontré sur le taux de grossesse après implantation (~20%/cycle) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Englert Y, Fertility & Sterility 2007 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prisant N, Human Reprod. 2009 </li></ul></ul></ul>
  21. 21. Interaction fertilité-VHB <ul><li>Intégration génomique du VHB = Instabilité chromosomique </li></ul><ul><ul><ul><li>% aberrations chromosomiques des spermatozoïdes: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Spz HBV+ (FISH+) : 30% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Spz HBV+ (FISH-) : 9% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Spz Contrôle : 4% </li></ul></ul></ul>
  22. 22. Mais Influence positive sur la PMA !!? <ul><li>2 études cas cliniques (Hong Kong) </li></ul><ul><li>Au moins 1 partenaire HBV+ </li></ul><ul><li>Analyse par Régression logistique </li></ul>n % ♀ HBV+ % ♂ HBV+ Taux de grossesse (%) p HBV+ Témoins Zhao NY, Ghangzou, 2007 102 0% 100% 57 50 NS Lam PM, Fert. & Steril 2010 34 100% 15% 53 24 <0,01
  23. 23. Hépatite et grossesse sous AMP : Conclusions <ul><li>AMP rarement contre indiquée ou repoussée </li></ul><ul><li>Opportunité du dépistage, de l’information, de la prévention et du suivi hépatologique </li></ul><ul><li>Pas de risque de transmission du VHC à l’enfant (mais pour le VHB ?) </li></ul><ul><li>Risque lié au VHD non évalué </li></ul><ul><li>Etudes nécessaires sur la transmissibilité perAMP du VHB et sur l’innocuité des analogues </li></ul><ul><li>Influence négative du VHC sur la réussite de l’AMP mais pas si VHB </li></ul><ul><li>Pas de risque particulier pour la poursuite de la grossesse </li></ul>

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