4. Introduction
• Polyarthrite rhumatoïde (Rheumatoid arthritis)
• Maladie auto immune et inflammatoire chronique
articulaire, mais pas que
• Maladie inflammatoire chronique la plus fréquente
• Impact fonctionnel majeur
• Physiopathologie complexe
– Gènes et environnement
– Auto immunité
– Rôle de l’inflammation
• Thérapeutique ciblée
5. Epidémiologie
• Prévalence: 0,5 à 1 % en Europe et Amérique
du Nord
• Prévalence 5 % chez les femmes de + 70 ans
• Incidence USA: 0,5 / 1000 / an
• Chine-Japon: 0,2-0,3 %
• Gradient Nord-Sud, Ville –Campagne
• Maladie chronique, source de handicap
• Déformation / destruction articulaire
33. Génétique
• Risque PR dans l’entourage d’un patient: X 3
• Risque
– 2 % chez le fils
– 6 % chez la fille
– 12-15 % jumelle homozygote (3,5 % hétérozygote)
• Risque attribuable à la génétique : 50-60 %
34. HLA-DRB1 « l’épitope partagé »
• Allèles du CMH classe II (système HLA)
• Séquence conservée
– Troisième région hypervariable chaine DR béta
– Acide aminé 70 à 74
– Glutamine-leucine-arginine-alanine-alanine
• Associé à
– Risque de PR
– Sévérité de la PR
35. Epitope partagé: influence ?
• Charge positive au site de présentation
d’antigène => présentation de peptides citrullinés
aux cellules T auto réactives
• Autres hypothèses:
– Fixation de peptides arthritigène (du soi ou d’un
pathogène)
– Sélection cellules T autoimmune
– Déficit T reg
– Cible propre pour les cellules T (mimétisme
moléculaire entre la séquence et des peptides de
pathogènes)
36. Autre facteurs génétiques
• Etudes GWAS
• Centaine de variants associés à la PR
• PTPN22 (protéine tyrosine phosphatase N22)
– Up régulation activité cellules T
37. Epigénétique
• Intégration des facteurs environnementaux ?
• Environnement
– Tabac
– Pollution
– Statut socio économique bas
• Régulation des fibroblastes de la synoviale et des
leucocytes
– Acétylation histone
– Méthylation DNA
• Micro RNA régulateur de fibroblaste, lymphocyte,
macrophage
– miR146a
– miR155
• Cible pour le futur ?
38. Environnement: Tabac
• Exposition au tabac ↑ risque de PR
• Proportionnel à la durée et à l’intensité du
tabagisme
• Chez les porteurs de l’épitope partagé ++
– Interaction gène – environnement
– Risque X 20 chez les fumeurs porteurs
– PR immunopositive
• Rôle de citrullination des protéines au niveau des
poumons par le tabac
• 1 PR / 6 liée au tabac…
40. Environnement: hormones
• Œstrogènes ?
– 3-4 femmes / 1 homme
– PR calme au troisième trimestre, active en post-
partum
– Allaitement maternel prolongé et diminution du
risque
– Contraception: pas clair
41. Environnement: infections
• Porphyromonas gingivalis
• Parodontite
– Parodontite et risque de PR
– Sévérité parodontite et sévérité PR
• Peptidyl arginine déiminase (PADI4) de P gingivalis
– Conversion arginine en citrulline
– Citrullination aberrante
– Brèche locale de tolérance aux peptides citrullinés
• Le microbiote …
42. Réponse auto immune
• PR immunopositive ou séropositive (ACPA (anti CCP),
facteur rhumatoïde)
– Plus sévère
– Plus d’érosions
– Plus de mortalité
• Complexes immuns
– peptide citrulliné – ACPA
– Fixation FR
– Activation complément
• ACPA = autoantibodies against citrullinated peptides
• FR: autoanticorps anti IgG
43. Auto immunité
• Cibles des ACPA
– Résidus citrullinés sur des protéines du soi
– Vimentine, fibronectine, alpha-énolase, fibrinogène, histones,
collagène de type II
• Site d’activation ?
– Le poumon ? (tabac…)
– Peptides citrullinés partagés entre poumon et synoviale
• Cellules productrices d’ACPA
– Lymphocytes B
– Sang et synoviale
• Rôle pathogène propre des ACPA
– Activation des macrophages
• Ligand du TLR
• Engagement du récepteur Fc
– Activation des ostéoclastes
• Engagement récepteur Fc
• Fixation vimentine membranaire: résorption osseuse
44. Inflammation et cytokines
• Activation de l’immunité => réponse
inflammatoire
• Réseau cytokinique
• Inflammation de l’articulation ++
– Infiltration par de leucocytes
– Cellules immunité innée
• Monocytes, cellules dendritiques
– Cellules immunité adaptative
• Th1, Th17, lymphocytes B, plasmablastes
45. Rôle de la synoviale
Couche intimale :
- synoviocytes type A « macrophages like »
- Synoviocytes type B « fibroblastes like »
In Primer on the rheumatic diseases, Thirteenth edition
46. Inflammation
• Réponse tissulaire
– Fibroblastes de la synoviale
• Phénotype inflammatoire, invasif, régulation de la matrice
• Catabolisme chondrocyte
– Ostéoclastogenèse
• Microbiopsies: sous types
– Myéloïdes
– Lymphocytiques
– Fibroïdes
– Influence pour des traitements futurs ??
47. Réseau cytokines et chemokines
• Les plus importantes
– TNF
– IL-6
– GM-CSF
• Ce « milieu » inflammatoire
– Afflux des cellules de l’immunité
– Activation endothéliale
– Génération des ostéoclastes via RANK / RANKL
48. RANK / RANKL : modulation de la
résorption osseuse
• RANK: Receptor activator of NF-κB / RANK Ligand
• RANK
– Exprimé par ostéoclastes
– Module maturation et activation
• RANKL
– Exprimé sur les cellules T et les synoviocytes fibroblastes-
like
– Favorisé par TNFα, IL-1, IL-17
• Antagonisme de RANK-RANKL par OPG
– Récepteur « leurre » soluble
– Fixe RANKL
49. Destruction articulaire
• Jonction cartilage-insertion membrane
synoviale-os: la « zone nue »
• Effet catabolique des chondrocytes après
stimulation cytokinique
• Dégradation de la matrice du cartilage par des
métalloprotéinases
50.
51.
52.
53.
54. In Primer on the rheumatic diseases, Thirteenth edition
55. In Primer on the rheumatic diseases, Thirteenth edition
59. Traitements
• Du Nobel pour la cortisone
… aux anti Janus kinase
• DMARDs: disease modifying
anti rheumatic drugs
– Synthétiques (conventionnels)
– Biologiques
– Synthétiques ciblés
64. Etanercept
• protéine de fusion comprenant le récepteur
p75 du TNF couplé au domaine Fc d'une IgG1
humaine
• Cible TNF soluble et membranaire
• Coût: 800 € / mois
Source : Acthera
65. Rituximab
• Ac monoclonal chimérique, IgG1κ
• Cible CD20 (lymphocytes B)
• Action:
– Fixation AcM - CD20 : active le complément pour former
un complexe d'attaque membranaire ce qui provoque la
lyse de la cellule par mécanisme de CDC.
– Liaison du rituximab aux LcB permet l'interaction avec les
cellules NK via le FcgRIII ce qui provoque la mort par ADCC.
– Le Fc du rituximab permet de recruter des macrophages
via le FcgR et ceci aboutit à la mort cellulaire par apoptose
et ADCC
• Coût : 3000 € (1 gramme J1 J15)
66. Abatacept
• Protéine de fusion composée du domaine
extracellulaire de CTLA-4 lié à une partie Fc modifiée
d'IgG1 humaine
• Action: inhibition du signal de co-stimulation
CD80/86 nécessaire à l'activation des lymphocytes T
exprimant le CD28.
• Coût: 750 € / mois
67. Tocilizumab
• Ac monoclonal humanisé IgG1κ
• Cible: chaine α récepteur soluble et
membranaire de l’IL-6
• Coût: 800 € / mois (selon poids)
68. Tofacitinib
• Inhibiteur puissant et sélectif des Janus
Kinases (JAKs)
• Inhibition JAK1, 2, 3 et TyK2
• Atténuation de la signalisation des
interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II =>
modulation réponse immunitaire et
inflammatoire
• Coût 730 € / mois
70. Les « vieux médicaments »
• Cortisone
– Effet puissant et rapide +++
– Diminution des dégâts structuraux
– Traitement d’attaque
– MAIS effets secondaires au long cours
• Méthotrexate
– Base du traitement de fond +++
77. Conclusions
• Interaction génétique / environnement
• Auto immunité
• Réseau cytokinique et inflammation
• Recrutement et effecteurs cellulaire:
destruction articulaire
• Thérapeutiques ciblées dans une stratégie
• Encore des progrès à faire…
78. Bibliographie
• Roeleveld, D. M. & Koenders, M. I. The role of the Th17 cytokines IL-17 and IL-22 in Rheumatoid
Arthritis pathogenesis and developments in cytokine immunotherapy. Cytokine 74, 101–107 (2015).
• Malemud, C. J. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis. Ther Adv
Musculoskelet Dis 10, 117–127 (2018).
• T. Virtanen, A., Haikarainen, T., Raivola, J. & Silvennoinen, O. Selective JAKinibs: Prospects in
Inflammatory and Autoimmune Diseases. BioDrugs 33, 15–32 (2019).
• Nielen, M. M. J. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study
of serial measurements in blood donors. Arthritis & Rheumatism 50, 380–386 (2004).
• Burmester, G. R. & Pope, J. E. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. The Lancet 389,
2338–2348 (2017).
• Wijbrandts, C. A. & Tak, P. P. Prediction of Response to Targeted Treatment in Rheumatoid Arthritis.
Mayo Clinic Proceedings 92, 1129–1143 (2017).
• Finckh, A. Facteurs de risque pour le développement d’une polyarthrite rhumatoïde. Revue Médicale
Suisse 10, 581–4 (2014).
• McInnes, I. B. & Schett, G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. The
Lancet 389, 2328–2337 (2017).
• Smolen, J. S., Aletaha, D. & McInnes, I. B. Rheumatoid arthritis. The Lancet 388, 2023–2038 (2016).
