1. ANTIPLAQUETTAIRES ET DIABETE
1947 _ 2010
INTERETS ET LIMITES
I. ELALAMY
UNITE HEMOSTASE-THROMBOSE
HOPITAL TENON
PARIS

2. DIABETE
MALADIE VASCULAIRE
3 à 5% de la population «occidentale»
170 M => 350 M en 2030
athérosclérose accélérée
micro et macro-angiopathie +++
co-morbidité avec d’autres facteurs de risque vasculaires
risque d’AVC, d’IDM, décès cardio-vasculaire x 2 à 4
maladie coronarienne : principale cause de mortalité
Moreno & Fuster, J Am Coll Cardiol 2004

3. DIABETE ET THROMBOSE
athérothrombose : 1ère cause de mortalité
fréquence de l’ischémie silencieuse +++
atteinte plus sévère : pluri-tronculaire (DID)
sténoses multiples
 réserve fonctionnelle coronaire
fragilité des plaques +++
atteinte pariétale +++ : vascoconstriction et hyperglycémie
hyperplasie néointimale
Moreno & Fuster, J Am Coll Cardiol 2004

4. DIABETE ET HYPERAGREGABILITE
 adhésivité (récepteurs, willebrand, CD62…)
 réponse aux agonistes (ADP, AA, collagène, thrombine…)
 génération de TxA2
 turn-over, hyperploïdie des mégacaryocytes
 sécrétion granulaire (PDGF, bTG, PECAM-1…)
 interactions cellulaires (endothélium, leucocytes…)
Sobel & Schneider, Cur Opin Pharmacol 2005

5. DIABETE ET HYPERCOAGULABILITE
dysfonction endothéliale : profil «vasoconstricteur»
défaut de réponse au NO ( NO circulant)
 activité procoagulante plaquettaire (prothrombinase)
libération accrue de microparticules
 complexes TAT, F1+2, FPA
 facteur tissulaire, VIIa, VIII…
hypofibrinolyse :  PAI,  tPA
Cola et al, Vascular Health and Risk Management 2009

6. Platelet microparticles and markers of platelet
activation in diabetic patients
3,5
3
2,5 p<0,046
PMP/ml
2
1,5
1
0,5
0
Controls Diabetics Diabetics with
n=18
n=18 n=21 atherosclerosis
sCD40L 43 885 643
p<0,001
(ng/ml) (31-65) (139-1282) (106-1172)
Tan KT and Lip GYH. Diabet Med 2005

7. COMPLEXES LEUCO-PLAQUETTAIRES
Polynucléaire
neutrophile Monocyte
Activation Activation
PSGL-1 PSGL-1
PAF RANTES
CD62 CD62
Endothelium
Plaquette
activée

8. COMPLEXES LP ET DIABETE
* *
*
50 *p < 0.01
40
Percentage %
*
30 *
*
PPA
20 PMA
10
0
Controls Patients Type 1 Type 2
Elalamy et al, Thromb Res 2009

9. CLP ET LESIONS VASCULAIRES
**
60
n=27 n=38 * p<0,05
50 ** p<0,01
Percentage %
40
*
30
PPA
20 PMA
10
0
Without With
lesions lesions

10. CLP=MARQUEURS D’ANGIOPATHIE?
Number of vascular damaged territories
0 1 2 ≥3
n 27 18 11 9
PPA 18±7 21±11 28±17 34±9
(9-33) (5-42) (10-66) (13-69)
PMA 38±13 46±18 54±21 63±11
(15-68) (16-72) (25-77) (39-87)
p<0,05

11. CLP ET DIABETE
Circulating PLA = increased cellular reactivity
 mitogenic factors (PDGF, VEGF), vasoconstrictors (TxA2)
 capillary microembolisations
 thromboses
PPA≥18% OR=6 (95%IC:1.6;23) vascular lesions
PMA≥38% OR=19 (95%IC:2.3;154) retinopathy
Markers of inflammatory and prothrombotic phenomenon?
Potentiel interest in patients risk stratification?
Potential interest in therapeutic survey?

12. DIABETE type 2, OBESITE
ET ACTIVATION PLAQUETTAIRE
Mais pas de corrélation BMI et augmentation de FPA et/ou F1+2
Schneider et al, Diabetes Care 2009

13. Angiolillo, Diabetes Care 2009

14. Options for antiplatelet treatment
• Single antiplatelet agent
– Aspirin 75 mg – 325 mg/o.d.
– Clopidogrel
• 75 mg o.d.
• 300 mg or 600 mg bolus
• Dual antiplatelet treatment
– Aspirin (75 mg – 325 mg) + clopidogrel (75 mg) o.d.
(CURE)
– AAP +Anti-GPIIb-IIIa :  mortalité CV de 70%
ATC, BMJ 2002 & ADA , Diabetes Care 2004

16. LIMITES DE L’ACTION DE L’ASPIRINE
• SYNTHESE PERSISTANTE DE TxA2
- coopération plaquettes-cellules endothéliales :
(Karim et al., 1996)
- coopération plaquettes-cellules monocytaires :
(Cippollone et al., 1997)
• ACTIVATION PLAQUETTAIRE INDEPENDANTE DU
TXA2
- shear-stress, thrombine…
- coopération plaquettes-érythrocytes
(Santos et al., 1997)

17. Aspirine faible dose
Cellule endothéliale Plaquette
ou monocyte
AA Cox-1
X
AA PGH2 PGH2
Cox-1
X
COX-2
TxA2
PGH2
Inflammation
TxA2

18. CAPRIE: primary efficacy end-point.
Subgroup-analysis
Relative Risk Reduction (%)
19185 patients with Stroke (p/ys=12033)
p=0,26
atherosclerotic
vascular disease
(recent stroke, AMI, or AMI (p/ys 11630)
p=0,66
symptomatic PAD)
PAD (p/ys 11592)
Clopidogrel vs aspirin
p=0,0028
All patients (p/ys=35155)
p=0,043
-60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60
Aspirin better Clopidogrel better
CAPRIE Lancet 1996;348:1329–1339.

19. Efficacy of Clopidogrel versus aspirin in high risk
patients in the CAPRIE Study
hypercholesterolemia 77
diabetes 48
multiple vascular
beds 41
history>1 ischemic
event 50
previous CABG 16
total CAPRIE 196
population
0 50 100 150 200 250
number of treated patients to prevent 1 ischemic episode/year
Hirsh et al Arch Intern Med, 0ct 2004;164:2106-2110

20. BI-THERAPIE CHEZ PATIENTS NSTEMI (n=12562)
OU AVEC ANGIOPLASTIE (n=2658)
Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE)
Hirsh et al, Arch Intern Med 2004

21. BI-THERAPIE ET PREVENTION ISCHEMIQUE
Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic
Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA)
Wang et al, Eur Heart J 2007 & Bhatt et al, JACC 2007

22. BI-THERAPIE ET RISQUE HEMORRAGIQUE
CHARISMA
Wang et al, Eur Heart J 2007

24. Event-free survival from cardiovascular events according
to platelet response in patients with diabetes type 2
173 patients with
CAD
Chronic dual
antiplatelet
treatment
<44%
44% - 52%
52% - 62%
>62%
months
Agniolio et al J Am Coll Cardiol 2007

25. (n=3 146) (n=10 462)
Wiviott et al, Circulation 2008

26. PRASUGREL versus CLOPIDOGREL
Wiviott et al, Circulation 2008

27. PRASUGREL versus CLOPIDOGREL
Wiviott et al, Circulation 2008

28. PRASUGREL versus CLOPIDOGREL
Wiviott et al, Circulation 2008

29. PRASUGREL versus CLOPIDOGREL
Wiviott et al, Circulation 2008

30. Hyperinsulinemia
Insulin Resistance  Adhesive molecules
Endothelial dysfunctions
 Chemokines
Hyperglycemia  COX-2  TxA2
 PgI2
DIABETES  PAI-1
 NO
Dyslipidemia
Atherosclerotic
Hypertension plaque
 Platelet reactivity
 Leukocyte adhesion
 TF expression
AGEs  TF expressing microparticles
Circulating cells dysfunctions  ROS production
ROS
 Inflammatory reaction
 Plaque instability
cytokines
CD40L
MMP
TF COX-2
Thrombin
ASA-insensitive
Platelets TxA2 synthesis
ASA-insensitive
platelet activation
TxA2
COX-1
Evangelista V. Thromb Haemost. 2005 ASA-sensitive TxA2 synthesis

31. ACTIVATION PLAQUETTAIRE:
Clé de voûte de l’athérothrombose
•Sécrétion
Atteinte IDM,
Activation •Agrégation Stroke ou
Vasculaire Décès
•Inflammation
Contrôle effectif de la réactivité cellulaire et de l’hypercoagulabilité

32. Diabetes Type 1 and 2, age ≥ 40, Ankle Brachial Pressure ≤0.99
100 mg/d
Belch et al, BMJ 2008

33. 18.2% vs 18.3% HR 0.98
(95% CI 0.76 to 1.26). p=0.86
p=0.36
Composite end point : death from coronary heart disease or stroke, non-fatal myocardial infarction or
stroke, or amputation above the ankle for critical limb ischaemia
Belch et al, BMJ 2008

34. proportion of patients who died from any cause, compared with
proportion expected based on age and sex specific population rates
for Scotland, 2002
Belch et al, BMJ 2008

37. PLavix Use for Treatment Of Diabetes (PLUTO-Diabetes) trial
AGRP AGRP Verify Now PFA-100 PAC-1 PAR-1
AA ADP 5 PRU CADP IMF IMF
Asp 2312 676 15219 21329 101.7 426
Asp+clop 2519 667 14421 21828 101.4 445
Asp 2312 678 14622 21529 101.5 445
Asp+clop 2616 3510* 8223* 25137* 81.8* 455
* p<0.001
Diabétiques :
- Existence de RPR malgré association d’AAP
- Expression des récepteurs à la thrombine non modifiée
Serebruany et al Am Heart J 2008