3. • MDC :
– Maladie rare,
-plus fréquente cause
d’hypercorticismes;
– Origine hypophysaire évoquée
par Harvey Cushing (1932);
- Lachirurgie hypophysaire +++.
4. SDC:
- Ensemble des manifestations cliniques
secondaires à un excès de secretion
glucocorticoïdes.
- Hypersécrétion non freinable de
glucocorticoïdes.
- 2types de SDCendogène :
– Syndrome de CushingACTH-dépendant
–Syndrome de CushingACTH-indépendant.
8. 1)Axecorticotropedansla MDC :
Il est maintenant bien établi que MDCest liée à une
hypersécrétion d’ACTHd’origine hypophysaire.
- POMCprécurseur protéique de l’ACTHqui subit
dans la cellule corticotrope une maturation sous
l’action des enzymes convertases.
- ACTH produit de maturation de la POMC qui agit
sur la corticosurrénale.
9. Axecorticotropedansla MDC :
- ACTHen excèsdans la MDCconduit à une
hypersécrétion de cortisol, désoxycorticostérone
androgènes surrénaliens.
- Cette hypersécrétion chronique. De cortisol est
due à la résistance de l’Adenome corticotrope
+/- marquée au rétrocontrôle physiologique du
cortisol.
- Cette résistance explique la perte du freinage à la
dexaméthasone utilisée pour l’exploration
hormonale àvisée diagnostique
10. Anomalies moléculaires dans la MDC :
- Mécanismes méconnus.
- Ledéfaut de sensibilité aux glucocorticoïdes
(par rapport àdes cellules normales) des ad
hypophysaires corticotropes a pu être rattaché
aux anomalies suivantes :
- Perte d’un allèle du gène du récepteur auxglucocorticoïdes
- Elévation du taux de l’enzyme 11bHSD2qui inactive le cortisol.
- Défaut d’expression de 2 protéines BrG1et HDAC2, impliquées dans
lasignalisation du récepteur auxglucocorticoïdes
13. Hormones surrenaliennes Rôle physiologique
Glucocorticoide
Mineralocorticoide
-Effets anti-inflammatoires et antiallergiques
: surtout à forte dose
-Effets méniralocorticoide : ralentissement
de l’excrétion de l’eau
-Métabolisme des glucides :stimulation de la
néoglucogenèse hépatique, La
néoglucogenèse avec hyperglycémie
-Catabolisme protidique , dégradation des
substrats protéiques
-Métabolisme des lipides : favorise la
lipolyse et la libération des acides gras
-Augmentation de la force de concentration
cardiaque
-Augmentation de la production et l’effet
des catécholamines
-Donnent des troubles psychiques
-Mobilisation du métabolisme énergétique,
augmentation du travail cardiaque.
Au niveau du rein : l’aldostérone stimule la
réabsorption de Na
14. La secretion du cortisol
- Cycle nycthéméral sous le contrôle de
l’alternance veille/sommeil
- rétrocontrôle négatif par le cortisol à l’étage
hypophysaire et hypothalamique
- réponse au stress, permettant d’adapter à tout
moment la sécrétion du cortisol via Hypothalamus,
CRF et mise enjeu parallèle du système nerveux
sympathique
17. 1- Diagnosticclinique de l’hypercorticisme :
Tableauclinique classique :femme de 20-45ans
CCD:HTAresistant, Incidentalome, ostéoporose
a-Anomalies morphologiques :
- Laprise pondérale progressive++++.
- Enl’absence de modification des habitudes
alimentaires
- peu sensible à la restriction calorique.
- obésitéfacio-tronculaire ++++.
18. - Levisage
- arrondi,
- bouffi
- Comblement de l’espace pré-auriculaire
et des creux sus-claviculaires
- Nuque : aspect en « bossede bison »ou
«bufaloneck»
- Territoire splanchnique, elle est responsable
d’une augmentation du tour detaille.
19. - Amyotrophie :
- racines des membres
- sangle abdominale.
- fatigabilité lors de la montée.
- aspect grêle des membres < contraste avec
l’adiposité facio-tronculaire et l’abdomen
protubérant par relâchement de la sangle
abdominale.
- Parfois discrète, recherchée par
*palpation du quadriceps crural
*manœuvre du tabouret
20. • Peau est fine , fragile, s’infectant facilement, on
remarque souvent des ecchymoses voire des
hématomes,
• la cicatrisation cutanée est difficile,
• Vergétures roses ou pourpres, longues, larges,
bifides à leurs extremités et horizontales sont
présentes sur l’abdomen, à la racine des cuisses
et des bras et à la partie supérieure des seins,
•
27. * symptômes nonspécifiques
- troubles psychiatriques,
- obésité« abdominale,
- HTA,
- troubles de la glycorégulation,
* Symptômesspécifiques reflets de l’activité
catabolique et anti anabolique du cortisol
- cutanés,
- musculaires
- osseux,
28. 2- Diagnostic biologique de l’hypercorticisme :
a- Cortisol libre urinaire (urines de 24 h)
b- Rythme nycthéméral du cortisol
c-Cortisol salivaire
d-Testsdefreinage
29. a- Cortisol libre urinaire +++:
-/ méthode radio-immuno (urines de 24 h)
- SE95%,SP98%
- Peut suffire au diagnostic du SDCsi >4 fois la
normale.
- Obésité (4%),
- Ethylisme (40%),
- TTT(digoxine, carbamazépine),
- Etats dépressifs, Stress,
- Diurèse excessive, Insuffisance rénale.
*Urines des 24h/ créatininurie).
Précautions
30. b-Étudedu rythme nycthéméral du cortisol :
-ACTHet cortisol max (6-8 h), puis décroît jusqu’au
soir où elle est minimale
- Sécrétion nycthémérale intacte lorsque le cortisol
diminue d’au moins 50 %entre 8 h et 16 h.
Rythme nycthéméral
perturbé dans le SDC.
Meilleur test cortisolémie à
minuit durant le sommeil du
patient (hospitalisation).
- SE98 %pour un seuil à 18
ng/mL, SP83%.
31. C-Dosagedu cortisol salivaire +++:
• C
Scorrélé au cortisol non lié aux protéines du
sérum.
• C
Sévite le stress de ponction veineuse,
• Facilitée/ dispositifs de recueil àdomicile
(salivette).
• C
Sà 23 h > 1,3 ng/mL (ou 3,6 nmol/L) excellente
valeur diagnostique.
• Si< àceseuil, elle permet de l’exclure avec une
fiabilité de 99 %.
• meilleur test de dépistage du SDC+++.
32. d-Testsdefreinage :
• Lefreinage minute (test de Nugent) :
• faible dose de dexaméthasone (1 mg) prise PO
unique à 23 h.
• mesure du cortisol sérique le lendemain matin
entre 7 et 8 heures.
– réponse physiologique (test +): diminution du cortisol
sérique au dessous de 18 ng/mL.
• Enrevanche, au cours d’un SDCle cortisol sérique à
8 h reste > 100 ng/mL (SE>95 %).
33. d-Testsdefreinage :
• Lefreinage minute (test de Nugent) :
• Lors d’un freinage partiel (cortisol entre 18et 100
ng/mL), un test standard doit alors être effectué.
• Faux+, il faut connaître lesttt qui accélèrent le
catabolisme de la dexaméthasone: pilules OP,
inducteurs du cytochrome P450 (rifampicine,
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• ttt doivent être arrêtés une semaine avant le test.
34. • Lefreinagefaible (test standard de Liddle) :
• Administration de la dexaméthasone à la dose de
0,5 mgtoutes les 6h, pendant 2js consécutifs
– FLUj0 et j2
– cortisolémie 6h après la dernière prise ou CS.
• LeFLUdoit normalement chuter au dessous de
10ug/j le 2è jr du test, et la cortisolémie 6h après la
dernière prise de dexaméthasone doit être <
18ng/ml or cette dernière reste > 18 ng/mL dans le
SDC,
• S
E/ SP70 %
35.
36. 3-ACTH-dépendance de l’hypercorticisme :
ACTH : le matin permet de confirmer l’ACTHdépendance si >
20 pg/mL.
Testau CRH : si doute: ACTHtrop bas pour orienter vers une
origine hypophysaire ou tumorale, ou trop haut pour
orienter vers une origine surrénalienne.
37. 4- Origine hypophysairede la sécrétion
inappropriéed’ACTH :
L’ACTHdépendance prouvée, distinguer
MDCet Cushing ectopique.
3types d’explorations sont envisageables :
- tests dynamiques++,
- imageries ++
- recherche d’un gradient hypophysaire de sécrétion
d’ACTH.
38. a-Testsdynamiques :
*Freinagefort :
-administration DXM 2 mg/ 6 h pendant 48h avec dosage du FLUou
ducortisol pl le 2èj.
- les critères d’une MDCsont un freinage du cortisol pl >50%et/ou du
CLU>90%.
*Testà la CRH+++:
-stimulation de la sécrétion de cortisol de plus de 14%a une SE85 %
S
P100%pour différencier une MDCd’un Cushing ectopique.
- Pour une stimulation de l’ACTHde plus de 105 %du taux de base les
S
Eet SPsont de 70%et 100 %
39. * Testde stimulation par lesanaloguesde lavasopressine
Elévation franche de l’ACTHet du cortisol pl. si MDC/
expression accrue des récepteursV3 dans les adénomes
corticotropes.
*Test de stimulation par la métopirone :
*Métopirone qui inhibe la 11-b-hydroxylase (enzyme
responsable de la conversion du 11-désoxycortisol en
cortisol), stimule en retour la sécrétion d’ACTH permettant
d’explorer la réserve hypophysaire.
*Au cours du test, l’élévation de l’ACTHet du 11-
désoxycortisol (composé S) plaide en faveur d’une MDC
40. b- Imagerie :
*IRM hypophysaire :
- SET1,T2,T1+gado,
- T1SEdynamiquesen coupes sagittales, coronales+/- axiales
constitue le meilleur examen pour identifier un AH.
- Il peut par ailleurs être intéressant de réaliser desséquences
tardives,
• Avec cette technique, l’adénome hypophysaire est visible
dans près de 65 à 70 %des cas (50% micro adénome, 10%
macroadénome).
– Chez1/3 des patients, l’IRM sera négative.
• Ici, cathétérisme dessinus pétreux < (CSPI).
42. *Imageriedestumeurs extra-hypophysaires :
LaTDMthoraco-abdomino-pelvienne (TAP).
LaTDMthoracique / carcinomes pulmonaires à
petites cellules+++, tumeurs carcinoïdes
bronchiques et thymiques.
LaTDM abdominale / phéochromocytomes, et des
métastases hépatiques de tumeurs endocrines
digestives ou bronchiques
43. c-Cathétérisme bilatéral sinuspétreux (CSPI)< :
• Prélèvements en base et après stimulation / CRH,
afin d’y doser l’ACTH pl et bien souvent la PRL,qui
sert detémoin de la bonne cathétérisation.
• Onétablit le rapport d’ACTHcentro/périphérique
de baseet après stimulation.
• Onadmet que dans la MDCce rapport est > 2 en
baseet >3 après stimulation.
• Ne permet pasd’assurer la localisation droite ou
gauche de l’AH si IRM normale.
44. Stratégied’exploration pourdiagnosticde la MDC
devant unhypercorticismeACTH-dépendant :
-Encasde tests dynamiques concordants (freination
forte et CRH)et d’image d’adénome nette à l’IRM
hypophysaire (> 6 mm), le diagnostic est posé.
-Danstous les autres cas,en l’absence de néoplasie
évidente, CSPIdoit être discuté.
52. Pivonello et al Lancet Diabetes Endocrinol 4: 611–29, 2016
Complications à long-terme du
Cushing
53. Complications Systémiques
1-Complicationsmétaboliques :
Diabète :
MDCdiabétogène /insulinorésistance générée par l’effet stimulant des
glucocorticoïdes sur la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatique.
Dyslipidémie :
Souvent associée au diabète, sousforme d’hypertriglycéridémie,
hypercholestérolémie, hypoHDLémie, augmentant ainsi le RCVglobal
des patients atteints de la MDC.
Hypokaliémie :
Carcortisol peut se lier et activer le récepteur rénal des
minéralocorticoïdes, entraînant un sd d’excès apparent des
minéralocorticoïdes avec hypokaliémie par fuite rénale
54. 2- Complicationscardiovasculaires :
– Hypertension artérielle :70%
HTAmodérée, peut secompliquer de cardiopathie
avec IVG;
– Complicationsthromboemboliques : 10- 20%
Parhypercoagulabilité et une inhibition du système
fibrinolytique.
55. 3- Complicationsinfectieuses :
- Urinaires, broncho-pulmonaires, mycosescutanées.
-/ action immunosuppressive et AI du cortisol.
4-Complicationsosseuses :
- douleurs lombaires mécanique.
-fractures pathologiques, costales,tassements
vertébraux (sâgés++++).
- Ostéopénie (sjeune++): ostéodensitométrie.
57. 6- Retentissementautres axes hypotha-hypophys :
– Axe lactotrope :
- hyperprolactinémie modérée (25%)/ cellules
lactotropes ou / rôle antidopaminergique de la beta
endorphine secrétée par l’adénome qui agirait par
une action paracrine sur l’hypophyse péritumorale.
- Dans le casd’un macroadénome
/hyperprolactinémie de déconnexion
58. – Axethyréotrope :
• TSHest engénéral diminuée / effet direct des
glucocorticoïdes au niveau hypothal-hypophys.
• T3sont diminuées par une inhibition de la conversion
périphérique de la thyroxine (T4) par les
glucocorticoïdes.
• T4 l sont normaux (euthyroidie).
– Axe somatotrope :
• diminution GH.
• IGF-I normale, mais bioactivité est diminuée.
• insuffisance somatotrope
59. 7-Troubles psychiques :
- Révélésou aggravés
- Troubles du sommeil.
- Dépression et troubles anxieux (50%).
-Tableau psychiatrique aigu (psychose
hallucinatoire, tendance suicidaire) exeptionnel et
régressifsi ttt de l’hypercorticisme.
60. Complications locales :
1-L’hypertension intracrânienne et le pcvisuel :
- Menacé en casde macroadénome.
2-L’apoplexie :
-/Remaniement nécrotico-hémorragique au sein
d’AHqlq soit la taille.
-Asymptomatique ou sousforme d’exacerbation
d’hypercorticisme spontanément régressif
expliqué par l’hypothèse de libération massive
d’ACTH lors du remaniement hypophysaire.
61. - Urgence avectableau aigu associant des
céphalées brutales et troubles visuels.
- Apoplexie adénomateuse inaugurale ou
compliquant un adénome connu.
- Urgence est endocrinienne imposant la
mise en route d’un TTTsubstitutif par
HSHCet des mesures de réanimation
63. 1-Buts:
- Exérèsede la lésiontumorale primitive tout en
préservant l’hypophyse adjacente normale.
- Correction de l’hypercorticisme et PECdu
retentissement (diabète, HTA…).
- Restauration éventuelle et maintien d’un axe
corticotrope normal suite à l’exérèsetumorale.
- Respect ou rétablissement de la fonction
antéhypophysaire normale.
64. Moyens :
1- Lachirurgie :
– après une préparation médicale
•HTA,
•diabète,
•foyers infectieux)
– TTT préop / ATC
65. a) Lachirurgie hypophysaire :
Seulttt avec possibilité de guérison en
conservant les autres fonctions hypophysaires.
Problématique de l’indication chirurgicale :
–doute sur le succès de la chirurgie si CSPI+
maisAd non localisé.
–morbidité de la chirurgie
–récidive (invasivité potentielle de
l’adénome)
66. 2voies : - VH (transcranienne) ou
- VB ( transphénoidale)++++.
- LaVHsi l’abord transphénoidal
difficile (sinus sphénoïdaux ossifiés
ou rétrécis), Ad volumineux et si
l’expansion >de latumeur n’est pas
accessible par VB.
67. b) Lasurrénalectomie bilatérale :
• Chez les patients non améliorés / CTS,avec un
SDCsévèretrès symptomatique, non contrôlé
/ ttt médical et nécessitant un contrôle rapide
de l’hypercorticisme, ou chez ceux qui
souhaitent éviter le risque d’hypopituitarisme
associé à la radiothérapie.
• L’abord laparoscopique a permis une
diminution de la morbidité et de la durée
d’hospitalisation.
68. b) Lasurrénalectomie bilatérale :
Risque
• / Sdde Nelson
–progression tumorale d’un adénome corticotrope
laissé en place: 25 %,dans les 2 à3 ans post-surr
bilatérale.
• ISpériphérique définitive
– nécessitant un ttt substitutif àvie et éducation
des patients pour prévenir toute décompensation
aigue.
70. L’associationd’anticortisoliques :
• Cassévère:ttt d’attente pour normalisation rapide
de l’hypercorticisme, avec un arrêt progressif
suivant la normalisation.
- L’association des 3ATC(métopirone, kétoconazole
et mitotane) avec bonne efficacité avec une durée
moyenne detrithérapie de 3 mois, puis maintien du
mitotane en monothérapie et +TTT
d’hydrocortisone
*majoration initiale de l’hypokaliémie.
- L’association de pasiréotide, cabergoline et
kétoconazole++
73. AUTOTAL
• A côté des
*classiques stratégies surrénaliennes,
basées sur
–la cytotoxicité corticosurrénalienne
(mitotane) ou
–l’inhibition de la stéroïdogénèse
(métopirone, kétoconazole, étomidate),
*se dessine une stratégie hypophysaire (R D2
et SST5essais/ cabergoline ou l’analogue de
la somatostatine (pasiréotide).
74. 3- Indications radiothérapie hypophysaire :
Àcôté de la chir hypoTS(ttt de 1è ligne), beaucoup d’autres
approches sont proposées si échecs, récidives, CID.
1- Lachirurgie hypophysaire en 1ère intention :
- Si IRM– et origine hypophysaire du SDCaffirmée / CSPI.
*Chirurgical difficile lorsque l’hypophyse apparaît
initialement normale car plus l’adénome est petit, moins
l’espace entre les 2 carotides internes est important (risque
de saignement veineux perop).
75. 2-Alternatives à la chirurgie Hen 1è intention:
- Encasd’IRM hypophysaire -,
- ttt par lesATCavec une surv radiologique
(IRM) de l’hypophyse afin d’intervenir dès
qu’un adénome devient clairement visible.
- Unttt ATCpar kétoconazole aégalement été
proposé chez les sujets très âgés (CID à la
chirurgie hypophysaire liée auterrain).
76. 2-Alternatives à la chirurgie Hen 1ère
intention :
*Radioth si :
-mauvais état général,
- si macro adénome invasif
inaccessible à un abord
chirurgical loin desvoies
optiques.
77. *La surrénalectomie bilatérale en 1ère
intention ---exceptionnel
- cassévères de la MDC non contrôlée par
un éventuel ttt médical et nécessitant un
contrôle rapide de l’hypercorticisme
(surrénalectomie bilatérale de sauvetage),
- chez des patients avec une IRM
hypophysaire–
- ceux qui souhaitent éviter le risque
d’hypopituitarisme associé à la
radiothérapie
78. 3- Letraitement deséchecsde la chirurgie H:
- * 2è intervention peut être
proposée, mais uniquement si une
cible identifiée et atteignable est mev.
- Elle est plus difficile et expose le
patient à un taux de complications
plus élevé.
80. Suivi :
Après chirurgie hypophysaire:
1-Dans le post opératoire immédiat (maxj7):
*Un dosage du cortisol de 8h vu que
l’insuffisance corticotrope semble être un
facteur prédictif de rémission prolongée.
*Une exploration hormonale des autres axes
hypothalamo-hypophysaires pour objectiver
un éventuel déficit post opératoire.
81. 2-Dans les3 moisdu postopératoire :
- Suivi clinique : recherche des signes d’insuffisance
antéhypophysaire et d’une régression des signes
d’hypercorticisme.
- Suivi biologique : par la réalisation d’un FLU.
- Suivi morphologique : IRM hypophysaire recherche résidu
tumoral hypophysaire.
3-Annuellement :
- Suivi morphologique :/ IRM hypophysaire à
la recherche d’une récidive tumorale.
82. Evolution :
– 1-Evolution spontanée :
- Spontanément fatale en dehors de tout traitement.
- Mortalité de 50%, 5ans après le diagnostic.
- 2- Succèsimmédiat de la chirurgie hypophysaire :
- Lesuccèschirurgical s’accompagne le plus souvent
d’une insuffisance corticotrope, qui nécessite la
mise en place d’un traitement substitutif
glucocorticoide, parfois pendant des années.
- Larestauration d’une fonction hypophyso-
surrénalienne normale survient par la suite.
83. 3-Echec immédiat de la chirurgie Hypoph :
-adénome ectopique,
- l’exérèse incomplète ou plus rarement il peut
s’agir d’une éventuelle hyperplasie des
cellules corticotropes sans adénome .
- Parailleurs, l’absence de mev d’adénome
corticotrope à l’examen histologique de la
pièce opératoire est un élément de pronostic
post opératoire immédiat moins favorable.
84. 4-Récidiveaprès unsuccès
chirurgical immédiat :
- pas de consensus des critères de
rémission et de récidive.
-taux de récidive de 20 à 25 %des
cas, parfoisjusqu’à 15 à 20 ans après
la chirurgie hypophysaire
85. 5-Sdde Nelson :
Lasurrénalectomie bilatérale très efficace pour le ttt
des patients présentant une MDC
*Risque: insuffisance surrénalienne, développement
d’une tumeur hypophysaire potentiellement
agressive (Nelson, 1958), avec une incidence entre 8
à43%.
diagnostic SN:
- masse hypophysaire ;
- ACTH>500 ng/L ou augmentation de plus de 30 %.
Notes de l'éditeur
Circonstances de découverte
Hypertension artérielle du sujet jeune ou HTA résistante
Masse surrénalienne ou hypophysaire de découverte fortuite : Incidentalome
Diabète sucré
Prise de poids
Une ostéoporose (fracture spontanéé)sans cause évidente