Introduction au développement chimique pharmaceutique

1
Changement d’échelle
/ Adaptation des voies de synthèse
Principes et Applications aux projets RetD dans
l’industrie pharmaceutique
Christian Diolez
Rennes, 2013 Part 1 et 2

2
Ph. D. Chimie Organique Orsay
Développement chimique pharmaceutique
Mon parcours
 Small Pharma Nativelle 1987 - 1988
 Big Pharma Aventis 1988 - 2001
 CRO Neosystem 2001 - 2002
 Mid-Size Specialist Ipsen 2002 – 2013
 Consultant Synthorga 2013

3
Sommaire
Molécule en recherche
avec une activité biologique
désirée
Médicament commercialisé
Développement chimique

4
Laboratoires Nativelle
 Nativelle
(Pharmacien) cristallise la
Digitaline en 1873
 Permet d’obtenir un produit pur
 Activité “cardiotonique” nécessite dosage précis

5
Laboratoires Roussel-Uclaf
 Roussel (Vétérinaire) crée les
laboratoires Roussel en 1920 à partir
d’une spécialité l’Hémostyl: sérum de
jument gravide, stimulant
 Synthèse totale Hydrocortisone
 Fusion avec Houdé, Diamant…
 Puis avec Hoechst
 Puis Marion: HMR
 Puis avec RPR: création d’Aventis
 Enfin Aventis-Sanofi

6
Le Groupe Ipsen
(Laboratoires Beaufour)
 700 personnes R&D / 4500
 CA 2011 : 1100 M€
 Domaines thérapeutiques ciblés:
 Oncologie
 Endocrinologie
 Désordres neuromusculaires
 Hématologie
 Médecine générale
www.ipsen.com

Synthorga
 www.synthorga.fr
 Site dédié au développement
chimique pharmaceutique
 christian.diolez@gmail.com
7

8
Développement Chimique Pharmaceutique en France
 La recherche emploie également une part croissante de salariés au sein des entreprises du
médicament. En France, les effectifs ont triplé en 20 ans. En 2003, l’ensemble du secteur
emploie 30 158 personnes en R&D dont 35 % de chercheurs (bac + 5 et plus). C’est le
deuxième secteur pourvoyeur d’emplois de recherche dans l’industrie française.
 Dans l’industrie pharmaceutique, le nombre d’emplois augmente dans les secteurs de la
recherche et du développement, au même titre que dans la distribution et la
commercialisation.
C’est aussi dans cette branche que les chimistes ou biologistes ont le plus de chances de
tirer leur épingle du jeu, car dans les autres disciplines, on leur préférera des pharmaciens
ou des médecins, mieux à même de répondre aux exigences pratiques de ce secteur.
À lire : Les métiers de la chimie et de la biologie, collection Guides J, édition studyrama et
Internet ….
 Secteurs porteurs:
 Techniques: Formulation, analytique et
biotechnologie
• Métiers connexes: chef de projet, réglementaires,
outsourcing…

9
Plan : 10 chapitres
 1) Généralités sur le « Chemical and
Process Development » / Projet R&D
Pharmaceutiques
 2) Hygiène et sécurité
 3) « Synthesis Route Design »
 4) Cas Particulier de l’assymètrie
 5) Optimisation

10
Plan : 10 chapitres
 6) Caractérisation de l’API ou DS
 7) « New Technology »
 8) Impact réglementation
 9) Synergie avec d’autres disciplines
 10) Exemples illustrant un ou plusieurs
points du cours

11
Plan
 1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D
Pharmaceutiques
 Missions et objectifs
 2) Hygiène et sécurité
 3) « Synthesis Route Design »
 3.1 4 niveaux de développement
 3.2 Propriété intellectuelle
 3.3 5 parties d’une synthèse
 3.3.1 Produit de départ commerciaux
 3.3.2 Drug Substance
 3.3.3 « APISM »
 3.3.4 Dernières étapes
 Convergence
 Impact des rendements
 3.3.5 Premières étapes
 4) Cas Particulier de l’assymètrie
 4.1 Synthèse assymètrique et chiralité
 4.2 Résolution et purification
 5) Optimisation
 5.1 Simplification procédé
 5.2 Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up
 5.3 Batch process
 5.4 In Process Control et PAT

12
Plan
 6) Caractérisation de l’API Part Caractérisation API
 6.1 Spécifications
 6.2 Substance de référence
 6.3 Granulomètrie
 6.4 Sélection forme / sels
 6.5 Polymorphisme
 6.6 Contenant primaire
 7) « New Technology »
 7.1 « Green Chemistry » Part New tech : Green Chemistry
 7.2 MicroRéacteurs Part new tech : Productivité
 7.3 Automatisation
 7.4 « Quality by Design » et Plan d’expériences
 7.5 Electrochimie, sonochimie....
 8) Impact réglementation
 8.1 Niveau de développement d’un procédé, documentation
 8.2 cGMP ou BPF, impact
 9) Synergie avec d’autres disciplines
 9.1 Formulation, Analytique, Toxicologie…
 9.2 Planification
 10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours Part Exemples
 Cas particulier de la chimie organométallique

13
1) Chemical and Process Development
 3 Missions principales
 Développer les synthèses des nouvelles entités
 Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires
 Développer en accord avec la réglementation
 Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours
du développement
 Sécurité du Patient

14
 Mission Développement
 Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS,
NCE, API)
 Avec une Synthèse donnant: un produit pur, de manière fiable,
reproductible, économique, sûre, libre d’exploitation, d’impact
environnementaux minimisés.
SELECT: Sécurité
Environnement
Legislation
Economique
Contrôle
Throughput (productivité)
Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

15
 Développer la synthèse des nouvelles
matières actives (DS, NCE, API)
 Au final:
 Le procédé doit être sous contrôle, « validable »
(Plan de validation en Phase IIb-III) pour garantir sa
production
 Le procédé doit pouvoir obtenir l’approbation des
autorités pour être mis sur le marché
 garantir une qualité et un approvisionnement
 s’appuyer sur un dossier solide
Pharm. Indus. 2002, 7, 646-651

16
 Chemical development
 Phase recherche/ « early development »
 Supply, route selection, selection sel
 Process Development
 Supply activités développement
 Scale-up en vue large scale production

Déclinaison des activités en fonction de la phase
17
Chemical development Process development
Discovery Pre-clinical Phase I Phase II Phase III Market
Research Develop Manufacturing
Design safe, cost effective, large scale manufacturing route
IND NDA
Grams Kg
Chimie
API
Supply API for pre-clinical studies
through to Phase III development trials

18
Minimum un à deux ans par Phase Echelle de temps RetD
Fournir 3 lots de reproductibilité
Production
10 kg et +
Synthèse “optimum”
Discovery Pre-clinical Phase I Phase II
(POC)
Phase III Market
Fournir du principe
actif
bien caractérisé 10 g
Synthèse “expedient”
Rendre la Synthèse
“Practical” 100 g et +
(préformulation)
Fournir la tox.
et
la formulation 1 kg et +
Fournir premier lot
cGMP 1 kg et +
10 kg et +
Synthèse “efficient”
Raw materials supply
IP/patent
Costs of goods
Safety
Process freeze
SHE, technology
transfer, Criticals
parameters
Transfer
to Manufacturing
organisation
3 lots de validation
Route selection
Optimisation DoE
Salt/polymorph

19
1) Attrition
Nbre Composés
Chirality, 2003 S128-S142
RetD timeline
30000
2000
200
40
12
8
1
~
Recherche
6.7 %
Preclinical
0,67 %
Phase I
Phase II
Phase III
0,13 %
0,04 %
0,027 %
0,003 %
Approved
Retour sur investissement satisfaisant
Courbe idéale
de l’investissement en
RetD

20
1) Résultat
Le nombre de NCE (new chemical entities) approuvées diminuent d’année en
année, le retour sur investissement de la RetD devient problèmatique
Source: Solvias prospects 02/2008

21
1) Chemical Development
 Une molécule seulement sur 20 qui entre en
développement sera commercialisée
 Go-No Go decision avant d’engager les différentes
phases et donc les travaux successifs
d’amélioration du procédé
 On est passé d’un développement de synthèse en
vue de production de grandes quantités à un
développement plus séquentiel pour économiser
ressources et temps

En 2012 centres d’intérêt de l’industrie pharmaceutique
22

23
1) Chemical Development
 « Supply » and on time
 Le délai d’approvisionnement en API est crucial en
recherche puis en début de développement pour
permettre aux autres acteurs de la RetD une
évaluation de la molécule et faire progresser le
projet dans les meilleurs délais (course contre le
temps : coût, durée du brevet et concurrence).
 Cet objectif est prioritaire par rapport à l’obtention
d’un procédé industriel.

24
1) Mission du développement chimique :
Satisfaire des Clients nombreux
 Composition du groupe
Toxicologie
Reglementaire
Analytique
API
Qualité
API
Analytique
DP
Affaires Industrielles
Lot Clinique
Formulation
DP
Clinique
Safety
Marketing
CMC
Recherche
Pharmacologie
Pharmacocinetique

25
1) Mission du développement chimique
 Participer à l’élaboration du Dossier CMC ou eCTD
 Le dossier contribue par ses chapitres au “design”
du développement chimique
Guideline ICH M4 / January 2004
ORGANISATION OF THE COMMON TECHNICAL DOCUMENT
FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR
HUMAN USE M4
Module 3 Quality
3.2.S DRUG SUBSTANCE (NAME, MANUFACTURER)...
3.2.S.1 General Information (name, manufacturer)........
3.2.S.1.1 Nomenclature (name, manufacturer)...................
3.2.S.1.2 Structure (name, manufacturer)............................
3.2.S.1.3 General Properties (name, manufacturer)...........
http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM129865.pdf

3.2.S.2 Manufacture (name, manufacturer)....................
3.2.S.2.1 Manufacturer(s) (name, manufacturer)...
3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls (name, manufacturer).........
3.2.S.2.3 Control of Materials (name, manufacturer)......................
3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates (name, manufacturer)
3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation (name, manufacturer)..
3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development (name, manufacturer)...
3.2.S.3 Characterisation (name, manufacturer)....................................
3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics (name, manufacturer)...................
3.2.S.3.2 Impurities (name, manufacturer)...........................
3.2.S.4 Control of Drug Substance (name, manufacturer).....................
3.2.S.4.1 Specification (name, manufacturer)..............................
3.2.S.4.2 Analytical Procedures (name, manufacturer)................
3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures (name, manufacturer)....
3.2.S.4.4 Batch Analyses (name, manufacturer)....................................
3.2.S.4.5 Justification of Specification (name, manufacturer)............
3.2.S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer).......
3.2.S.6 Container Closure System (name, manufacturer)...............
3.2.S.7 Stability (name, manufacturer).................................................
3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions (name, manufacturer).........
3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment (name, manufacturer)........
3.2.S.7.3 Stability Data (name, manufacturer).............................

 Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité
 Guideline ICH et GMP (FDA, EMEA..)

 Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité
notamment
 Guideline ICH Q11: Développement et fabrication
de la “drug substance” – Novembre 2012
 ICH Q7A: règles cGMP
 ICH M4Q: contenu du dossier CTD
 …..

29
 Rappel des 3 Missions principales
 Développer les synthèses des nouvelles entités
(SELECT) en intégrant la réglementation
 Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires
(rubriques de l’eCTD)
 Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours
du développement
(Lots en fonction des phases cliniques – safety patient)

30
2) Hygiène et Sécurité
 Chapitre 2
 Hygiène et Sécurité

31
2) Chapitre Hygiène/Sécurité:
Illustration à travers un exemple
Réaction de Reformatskii
O
R H
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde
PPrroobbllèèmmee ddee rreepprroodduuccttiibbiilliittéé :: iinniittiiaattiioonn ddee llaa rrééaaccttiioonn……
Biblio: Zn peut être activé par lavage acide, initié par l’iode,
préparé par réaction de ZnCl2 avec NaOH…

32
O
R H
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde
Sur 50 g (changement fournisseur, Parfumerie)
Réaction avec Zn activé impeccable
Sur 500 g

33
O
R H
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
Wikipedia:
In World War I, ethyl bromoacetate was used as a lachrymatory agent
and tear gas agent for chemical warfare under the German code
Weisskreuz (White Cross), and later as odorant or warning agent in odourless,
toxic gases.
MSDS ou FDS Aldrich: Lachrymatory

3 enseignements:
- Sécurité (MSDS, design réaction, moyens)
- Bibliographie (Zn, mais aussi aldéhyde)
- Observations (difficile à l’atelier)
34
O
R H
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
* Controle par addition du réactif
* Moyens de protection individuels (masque à gaz) et de refroidissement
O
R H
OH OH
R O
R
H2O
mp 12° mp > 40°
Science expérimentale
Sens de l’observation :
-prise en masse de l’aldehyde
- Initiation de la réaction
* Qualité matière première

35
Chapitre 2: Sécurité / Hygiène
 Première priorité
 Première responsabilité
 Enjeu économique (impact destruction biens ou
atteintes aux personnes) AZF, Bophal…
Impact sur l’image de notre métier
 Responsabilité pénale
 Responsabilité éthique (environnement)
Avoir comme premier soucis de développer un procédé sûr et propre
et d’exposer au minimum de risques les personnes

36
2) Sécurité / Hygiène
 Des réactifs, solvants
 MSDS (FDS) disponible sur site d’Aldrich…
 Législation sur les CMR « Cancérigène,
Mutagène, Reprotoxique » (MeI, DMF…)
 Politique de remplacement/sustitution (toluène à la
place du benzène…) premier élément qui peut
impacter développement
La manipulation des CMR est d’année en année de plus en
plus contraignantes et notamment au niveau des ateliers.

37
 Des réactifs, solvants
 Valeur de DL50 (dose léthale pour 50 % des animaux)
Substance DL50
rat oral
Ethanol 7000 mg/kg
DDT 100 mg/kg
BrCH2COOEt 100
Nicotine 60
Fluoroacetic acid 5
Gaz Sarin 0.55
Dioxin 0.02
Tetrodotoxin 0.02
C. S. Rao Chem. Proc. Dev.
Hygiène à un coût
Une politique de niveau
est nécessaire
Très toxique: DL50 < 10 mg/kg

38
 3 niveaux de manipulation
A l’air libre
(Paillasse)
Sous hotte
(Fume-hood)
En isolateur
(Glovebox)
L’impact sur le temps de travail nécessaire aux manipulations est important
Cet impact est encore plus important à l’atelier
Renforçe l’intérêt d’une politique de remplacement des substances CMR

Chaque entreprise doit définir
39
 Suivant 3 critères
CMR
non alkylant DNA
Effet réversible
Niveaux indicatifs
ses niveaux
CMR
alkylant DNA
Effet irréversible
Classe
Quantité: jusqu’à 50 g Au dessus
Fréquence: une fois Tous les jours….

40
 Classification du principe actif
(et des intermédiaires)
 4 ou 5 classes suivant les entreprises (Safebridge)
 Système basé sur les données de Tox., Pharmaco., doses
actives, voies d’administration…
 En fonction de la classe seront définies les protections
collectives (hottes, boites à gants..) ou individuelles
(masque, gants..) adaptées. Notion d’OEL.
 Etablir leurs MSDS (FDS)
 Obligatoire pour le transport
 L’industrie pharmaceutique dispose des éléments (DL50,
génotoxicité…) au cours du développement

41
 OEL (stade Phase III / commercial)
 Occupational Exposure Limit
 Exemple de calcul d’OEL:
OEL =
TD Therapeutic dose
UF x PK x BV UF: uncertainty factor
PK: pharmacokinetic
BV: bioavailability
Exemple d’OEL: Naproxen 5000 μg/m3
Paclitaxel 0.8 μg/m3 (cytotoxic)
Nafarelin 0.001 μg/m3 (peptide hormonal)
Mesures d’empoussièrement

42
A l’air libre
(Paillasse)
Sous hotte
(Fume-hood)
En isolateur
(Glovebox)
Limite “ingéniérie” des hottes
0,3 μg/m3
coupe la catégorie III

Diagramme de
Stossel
43
 Sens et vitesse d’introduction
 Eviter l’accumulation de potentiel..
 Choix des réactifs/solvants
 Température du procédé
 Mesure calorimètrique en RC1
MAT Tb Tb
Tb
MTSR MTSR Tb Tb
Tp Tp Tp Tp Tp
1 2 3 4 5
Tp : Temperature process
Tb : Temperature boiling
MTSR : Max. T°C. Synthesis reaction
MAT : Max. Adiabatic T°C (décomposition)
OPRD 2006 p 1300
et 1997 p 428
T°C
5 classes de la moins risquée
à la plus dangereuse
MAT
MAT
MAT
MAT
MTSR
MTSR
MTSR

45
Tb
MTSR
MAT
OPRD 2008 p 435 Dimsyl anion
3 réactions successives:
- Formation de l’anion dimsyl
- Ajout de 16
- Ajout de 17 / Cl-(CH2)3-OTHP
L’ajout de THF permet de
remonter la température de
décomposition et que MTSR reste en dessous
De tb (on passe de classe 5 à 1).
MAT
Tb
MTSR
Tp
1
Tp
5

46
 Estimation du potentiel des réactions
par l’énergie des liaisons
 Δ = Σ énergie liaison rompues - Σ énergie
liaisons formées
Permet de déterminer les réactions à risque
 Risque dès que présence de NO2, N=N, H2,
métaux réducteurs, O2 ou oxydant …
Voir OPRD 2007 11 1112 (Pfizer, bonne corrélation théorie versus mesures)

47
 Cas particulier de l’oxydation
Oxygène Inertage à l’azote
Comburant
Solvant…
Triangle du feu
Source d’inflammation
Zone ATEX (mise à la terre,
Point chaud,
Dispositif antidéflagrant…)
Revue sur “large scale oxidations in the pharmaceutical industry” Chem. Rev. 2006, 106, 2943-2989

48
 Sécurité Solvants
 Non conducteurs et inflammables
 Addition antistatique (ex: Stadis 450)
 Solvants à l’atelier de qualité différente du labo
 Inertage, atelier antidéflagrant…
 Instable
 HCOOH : flacon avec soupape
 EtOH dans CHCl3….
 Formation de peroxydes
 Addition de stabilisant
 BHT dans THF… (BHT très toxique en iv)
…..

49
Sécurité Réactifs
OPRD 2008, 345
DAST instable au dessus de 80°C
Deoxofluor recommandé
Autres exemples: Pd/C à utiliser humide et pas sec….

50
 Sécurité de la poudre
 EMI (Energie minimale d’inflammation)
 Explosion des poussières
 Instabilité thermique
 aux chocs….
 Services internes ou CRO (contract research
organisation) spécialisées
Chillworth, Institut Suisse de sécurité…

Introduction au développement chimique pharmaceutique

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances (20)

En vedette

En vedette (8)

Similaire à Introduction au développement chimique pharmaceutique

Similaire à Introduction au développement chimique pharmaceutique (20)

Introduction au développement chimique pharmaceutique