Réponse au traitement et chimiorésistance - Conférence de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Pascal MILLET - Université Victor Segalen Bordeaux2, France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr

1. PLASMODIUM
ETRE HUMAIN
MOUSTIQUE
ENVIRONNEMENT

2. REPONSE AU TRAITEMENT
ET
CHIMIORESISTANCE

8. TOTAL PARASITES
1012 RIII
INCREASING RESISTANCE
1010 RII
Detection limit
108
RI
106
104
102
S
0
0 7 14 21 28 35 42
DAYS

9. Facteurs clés de réussite
pour les antipaludiques
• Rapidité d’action antiparasitaire
• Action sur plusieurs stades
parasitaires
• Rapidité d’élimination du principe et
métabolites actifs

10. Rapidité d’action antiparasitaire
1012
Nombre de parasites dans le corps
1010
Limite diagnostique
108
106
Méfloquine Chloroquine
104
102 Quinine
Artémisinines
semaines
0
0 1 2 3 4
N.White, 1999 & 2001

11. Action sur plusieurs stades parasitaires

12. Action sur plusieurs stades sanguins

13. Rapidité d’élimination du principe
et métabolites actifs
Plasma concentration (%)
Méfloquine
Amodiaquine - Chloroquine
Quinine Pyriméthamine
Artémisinines
0 1 2 3 4
Weeks
N.White, 1999 & 2001

14. Antipaludiques
hier, aujourd’hui, et demain DHA/PPQ
AS/MQ
AS/AQ CDA
(LapDap
AS+AQ +AS) AS/
blister
PRN
AS+MQ
DHA/PPQ blister
(China, VN)
AS+SP
AM/LF
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Primaquine
Halofantrine
?
Chloroquine Amodiaquine CPG/
Mefloquine Atovaquone/ DPS
Pyrimethamine/ proguanil
sulfas
Quinine Artemisinin
(China)
P. Olliaro

15. Portefeuille international de
projets antipaludiques
Up Stream Discovery Preclinical Clinical Development Regulatory Delivery
Transition Phase I Phase II Phase III NDA Phase IV
Synthetic OZ277 Lapdap
trioxanes (+PPQ) CDA
trioxaquine AS+
DHFR Coartem
ferroquine PRN
<5kg
FABI
Artekin AS rectocaps
Dicationic Isoquine DHA+PPQ
molecules Short-chain AS+MQ
CQ (AQ-13)
Falcipains
4(1H)
Enantiom. Pyridone azitho+
AS+AQ
8AQ CQ
Pyridone Artemi i.v. AS i.v. AS
Back-ups sone (Guilin)
Choline Tafeno Fosmi+
inhibitors quine clinda
MMV MMV + MMV + Sanofi- DNDi + Uncertain
TDR DNDi
GSK GSK+TDR Aventis SA status
P. Olliaro

16. Dérivés de l’artémisinine
Sont les stars du moment
• 1) Ils agissent sur tous les stades sanguins sexués et
asexués du parasite
• 2) Ils agissent très rapidement
MAIS / ET
Ils ont une demi – vie très courte
Artemisia
annua

17. L’union fait la force
J0 J3 J14
Artésunate Amodiaquine

18. Stratégies ACT pour la prise en
charge des cas
Formes
Pédiatriques
ACT per os & femmes
Palu simple enceintes
Dispensaire
domicile
Palu severe En
Prise en ACT IR
Dispensaire développement
charge domicile
Palu severe Peu de
A IV produits
hopital
GMP

19. Countries adopting ACTs (WHO/GMP, Apr06)
Continent Countries Drug Line
AFRICA Burundi, Cameroon, Côte d'Ivoire, Democratic Republic of Congo, AS + AQ 1st
Gabon, Ghana, Guinea, Liberia, Madagascar, Mali, Senegal, Sao
Tomé & Principe, Sierra Leone, Sudan (S), Zanzibar
Angola, Benin, Burkina Faso, Central African Republic, Comoros, AL 1st
Ethiopia, Gambia, Guinea Bissau, Kenya, Namibia, Niger, Nigeria,
Rwanda, Uganda, S. Africa, Tanzania, Tchad, Togo, Zambia
Côte d'Ivoire, Gabon, Mozambique, Sudan (N), Sao Tomé & AL 2nd
Principe, Zanzibar
Mozambique, Sudan (N), Somalia, South Africa (Mpumalanga) AS + SP 1st
ASIA Cambodia, Myanmar, Thailand AS + MQ 1st
Bangladesh, Bhutan, Laos, Saudi Arabia AL 1st
Indonesia AS + AQ 1st
Afghanistan, India (5 Provinces), Iran, Somalia, Tajikistan, Yemen AS + SP 1st
Viet Nam DP 1st
Papua New Guinea AS + SP 2nd
Philippines, Iran AL 2nd
SOUTH Ecuador, Peru AS + SP 1st
AMERICA Bolivia, Peru, Venezuela AS + MQ 1st
Brazil, Guyana, Suriname AL 1st

20. Pascal MILLET, Collins SAYANG, Alexandre
MANIRAKIZA, Laurence THILLIER, Revati PHALKEY,
Françoise HARAMBURU, Joanna ZWETYENGA, Nicole
VERNAZZA, Denis MALVY, Piero OLLIARO
University Bordeaux2, France; WHO/TDR, Switzerland
Master 2 « Accès aux soins Maladies négligées »
Antimalarial Artemisin-based
Combination Treatments (ACTs): Etat
actuel de l’accès aux antipaludiques
en Afrique francophone
ASTMH, Atlanta, GA, USA Nov2006

21. Indicateurs d’évaluation de la qualité
de l’accès et à l’utilisation rationnelle
des nouveaux antipaludiques
Le médicament est-il disponible dans toutes
les structures de santé, pour tous, à un prix
raisonnable ?
Les informations sur la prise en charge du
paludisme et le traitement sont elles connues
et suivies par les prescripteurs ?
Les patients acceptent –ils le nouveau
traitement ?

22. OBJECTIFS
Principal Intermédiaire specifique Résultat
Disponiblilité des
Antipaludiques
Marché officiel publique
et privé + parallèle
Accès aux
médicaments Importance de
Comment la crise
L’automédication
de paludisme est-elle
prise en charge ? Rapport remis
Connaissance Qualité du
et pratiques Au Directeur du
diagnostic
Des professionnels Programme national
De santé De lutte
Prescriptions et
conseils
Informations
médicales

23. Financement MERIGNAC
Kaolack: urban
Mar-Jul 2006
Sites d’étude
Financement PAL+
Financement Egide
Yaounde: urban
Mar-Jul 2005 Bangui: urban
Mar-Jul 2006

24. Qualité du diagnostic du paludisme
Uniquement basé sur la fièvre
Pas de diagnostic biologique sur place
Coût du diagnostic
Traitement basé sur la fièvre
______________________________________
Cameroun 90% Médecins, infirmiers
Senegal 74 % (Médecins 100%)
RCA 92 % Médecins, infirmiers

25. Connaissances et pratiques des
professionnels de santé à Kaolack, Sénégal
KAOLACK Privé Public
Agents de
% de réponses correctes Pharmaciens Médecins santé
N 41 12 27
Nom du principe actif 38% 57% 77%
Shéma thérapeutique 22% 29% 48%
Nb de jours de traitement 66% 85% 85%

26. Disponibilité et utilisation
rationnelle des antipaludiques

27. Traitements de première intention (%)
Yaounde (Cameroun) 2005
Enfants Adultes F. enceintes
(n=126) (n=128) (n=124)
Amodiaquine 62,7 20,3 27,4
Quinine orale 15,9 44,5 52,4
Quinine injectable 4,8 3,1 8,9
Artemether 0,8 0,8
Artesunate 5,6 7,8 6,4
Dihydroartemisinine 4,0 5,5 2,4
Halofantrine 1,6 0
Sulfadox-pyrimeth 0 3,1 4,0
Bi-thérapies
Arsucam® 1,6 4,7
Artequin ® 0,8 1,6
Coartem ® 2,4 8,6

28. Les patients sont des consommateurs
Contradiction entre efficacité clinique et la réalité quotidienne:
bouche à oreille, médias, marketing
La prescription est refusée ou modifiée
Exemple:
Fatigue attribuée à l’ amodiaquine: au Sénégal, l’Amodiaquine
est remplacée par la Sulphadoxine / pyriméthamine par le
prescripteur ou à la demande du patient
Offre pléthorique de traitement antipaludique en zone urbaine:
choix basé sur le marketing, modes, croyances
Manque de forme pédiatriques

29. FACT
“Fixed-dose Artesunate-based
Combinations” pour le traitement du
paludisme
Sur la base d’un réseau international
de partenaires du secteur public

30. Interactions DNDi Partenaires
MSF TDR
Coordination & Coordination scientifique
management & management
TropiVal CNRFP, Burkina-Faso
U.Bordeaux 2, FR Essais cliniques
Dév Pharmaceutique AS/AQ
AS/AQ
U. Sains Malaysia, MY U.Oxford, UK
Méthodes analytiques, études PK/PD,
PKs humains & animaux, in vitro & études
Phase I moléculaires
Far-Manguinhos, BR
Dév Pharmaceutique U.Mahidol, TH
AS/MQ, Etudes cliniques
Tox animaux AS/MQ

31. Partenaires à Bordeaux
TropiVal
EA 3677
Gestion - Coordination
Développement Développement méthodes Conditionnement AS/AQ
pharmaceutique analytiques AS/AQ AS/MQ
AS/AQ
UFR Pharmacie
CREAPHARM
Lab Galénique COMIPSO
CHU Bordeaux
EA 3677
ELLIPSE
Pharmaceuticals

32. Save the Date !
Date à retenir !
"Convertir l'espoir en réalité pour tous les
patients en Afrique"
A l'occasion de la mise à disposition d'un
nouveau traitement antipaludique, la
combinaison fixe artésunate/amodiaquine,
Jeudi 1er mars 2007 de 18h00 à 19h30.
La Maison Internationale de la Cité Universitaire
75014 Paris - France

33. Simplicité = bonne observance

34. 1 prise / jour / 3 jours

35. • Limiter les anophèles
• Protection personnelle
• Bons médicaments
• Approche de la population
• Bon accès aux soins
• Un minimum de fonds
Et de logistique

36. Adaptation des stratégies
Palu simple PER OS
Dispensaire
domicile
Prise en Palu severe Intra rectal
Dispensaire
charge domicile
Palu severe Mono IV
hopital
Enfants
Traitement
préventif PER OS
(IPT) Femmes
enceintes