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Santé & Médecine
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Membres du jury Monsieur le Professeur GRANRY Jean-Claude | Président Monsieur le Professeur LASOCKI Sigismond | Directeur Monsieur le Professeur DIQUET Bertrand | Membre Monsieur le Docteur RINEAU Emmanuel | Membre Soutenue publiquement le : 05/10/2017 2016-2017 THÈSE pour le DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Qualification en Anesthésie-Réanimation Intérêt de la Dexmédétomidine pour le sevrage de la ventilation mécanique chez les patients cérébrolésés agités en réanimation à la phase d’arrêt des sédations Etude pilote prospective observationnelle AXUS Marina Née le 21 août 1987 à Paris (14ème) Sous la direction du Pr LASOCKI Sigismond
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT Je, soussigné(e) AXUS Marina ...................................................... déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée. En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire. signé par l'étudiant(e) le 19/09/2017
LISTE DES ENSEIGNANTS DE L’UFR SANTÉ D’ANGERS Directeur de l'UFR : Pr Isabelle RICHARD Directeur adjoint de l'UFR et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric LAGARCE Directeur du département de médecine : Pr Nicolas LEROLLE PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine ASFAR Pierre Réanimation Médecine AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine AUDRAN Maurice Rhumatologie Médecine AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine BARON-HAURY Céline Médecine générale Médecine BARTHELAIX Annick Biologie cellulaire Médecine BATAILLE François-Régis Hématologie ; transfusion Médecine BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine BEAUCHET Olivier Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine BIZOT Pascal Chirurgie orthopédique et traumatologique Médecine BONNEAU Dominique Génétique Médecine BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine BRIET Marie Pharmacologie Médecine CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine CALES Paul Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHABASSE Dominique Parasitologie et mycologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie et histologie Médecine CONNAN Laurent Médecine générale Médecine COUTANT Régis Pédiatrie Médecine COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine DARSONVAL Vincent Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine ENON Bernard Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FANELLO Serge Épidémiologie ; économie de la santé et prévention Médecine FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine FURBER Alain Cardiologie Médecine GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine GARNIER François Médecine générale Médecine GARRE Jean-Bernard Psychiatrie d'adultes Médecine GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GRANRY Jean-Claude Anesthésiologie-réanimation Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine HUEZ Jean-François Médecine générale Médecine HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine JARDEL Alain Physiologie Pharmacie JEANNIN Pascale Immunologie Médecine JOLY-GUILLOU Marie-Laure Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine LAUMONIER Frédéric Chirurgie infantile Médecine LEFTHERIOTIS Georges Physiologie Médecine LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine MERCAT Alain Réanimation Médecine MERCIER Philippe Anatomie Médecine MILEA Dan Ophtalmologie Médecine PAPON Nicolas Parasitologie mycologie Pharmacie PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine PICHARD Eric Maladies infectieuses ; maladies tropicales Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine PROCACCIO Vincent Génétique Médecine PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Médecine ROHMER Vincent Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET M.-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROY Pierre-Marie Thérapeutique ; médecine d’urgence Médecine SAINT-ANDRE Jean-Paul Anatomie et cytologie pathologiques Médecine SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistique Pharmacie SENTILHES Loïc Gynécologie-obstétrique Médecine SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie SUBRA Jean-François Néphrologie Médecine UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine URBAN Thierry Pneumologie Médecine VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie VERNY Christophe Neurologie Médecine WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine ZAHAR Jean-Ralph Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine ZANDECKI Marc Hématologie ; transfusion Médecine
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TANGUY-SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine TRICAUD Anne Biologie cellulaire Pharmacie TURCANT Alain Pharmacologie Médecine AUTRES ENSEIGNANTS AMIARD Stéphane Informatique Médecine AUTRET Erwan Anglais Médecine BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine FISBACH Martine Anglais Médecine LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie LETERTRE Elisabeth Coordination ingénierie de formation Médecine O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
REMERCIEMENTS Mes remerciements vont : À Monsieur le Professeur Sigismond Lasocki Pour ses conseils, sa disponibilité permanente, Et pour son encadrement dans mes projets universitaires. À Monsieur le Professeur Jean-Claude Granry Qui me fait l’honneur de présider ce jury et de juger ce travail. Et pour sa disponiblité. À Monsieur le Professeur Bertrand Diquet Qui me fait l’honneur de juger ce travail, Et pour sa disponibilité et gentillesse. À Monsieur le Professeur Laurent Beydon Pour son enseignement théorique et pratique de l’anesthésie-réanimation, Et pour sa disponiblité. À Monsieur le Docteur Emmanuel Rineau Qui me fait l’honneur de juger ce travail, Et pour le plaisir que j’ai eu à travailler avec lui et à apprendre à ses côtés. À Monsieur le Professeur Mercat Pour ses conseils, son soutien, sa disponibilité, Et pour le plaisir et l’honneur que j’ai eu d’apprendre de son savoir. À Monsieur le Docteur Achille Kouatchet Pour son humanité, sa générosité, ses conseils, son soutien Et pour le plaisir des discussions passionnées de fin de garde. À Madame le Docteur Soizic Gergaud Pour avoir été un modèle d’intelligence et de sang-froid, Et pour son soutien féminin. Aux Docteurs Claire Chassier et Tommy Raveau Pour leur bonne humeur et leur disponibilité Qui ont rendus agréables l’apprentissage de la réanimation et les gardes. Au Docteur Cyril Sargentini Pour son enseignement de la réanimation cardiovasculaire. À mes cointernes, particulièrement Pierre pour son humour, sa solidarité et son amitié. À Alexandra et Marguerite, pour nos confidences et debriefings. Aux Iades des blocs opératoires et équipes paramédicales des réanimations chirurgicale A et médicale pour leur patience, leur professionnalisme et leur pédagogie.
REMERCIEMENTS Mes remerciements vont : À mes parents Pour leur soutien et patience durant toutes ces années d’études. À Awa et Elsa Pour me permettre de rester moi-même quoi qu’il arrive. À Svebor Pour son soutien et sa bienveillance. À mes tantes Sabina, Catherine et Claire Pour l’inspiration qu’elles m’ont apportée et leur écoute. À Dado et Slavica Pour leur amour et leur convivialité. À Iaco, Pour son soutien et sa générosité. À Rabah Pour son amitié et sa disponibilité. À Quentin Pour sa bonne humeur à toute épreuve. À Léo Pour son soutien et son admiration. À Léa Pour le courage qu’elle m’inspire. À Fanny Pour sa passion et son intégrité.
Liste des Abréviations AI Aide Inspiratoire AMM Autorisation de Mise sur le Marché ANOVA Analyse de Variance AVP Accident de la Voie Publique CAM ICU Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit EME État de Mort Encéphalique HTIC Hypertension Intracrânienne IGS II Indice de Gravité Simplifié ISS Injury Severity Score RASS Richmond Agitation-Sedation Scale SFAR Société Française d’Anesthésie et de Réanimation SRLF Société de Réanimation de Langue Française USI Unité de Soins Intensifs VNI Ventilation Non Invasive
Plan RÉSUMÉ....................................................................................................................... 1 INTRODUCTION .......................................................................................................... 2 MÉTHODES .................................................................................................................. 5 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX) ..........................5 1.2. Données et critères de jugement ............................................................................6 1.3. Analyse statistique.................................................................................................7 RÉSULTATS ................................................................................................................. 8 1. Population et devenir ....................................................................................... 8 1.1. Caractéristiques de la population ............................................................................9 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation ..............................................................10 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique ...........................................................11 1.4. Mortalité et Devenir des patients...........................................................................12 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique ..............................................12 1.6. Incidence agitation et Delirium .............................................................................13 2. Tolérance des différents protocoles.................................................................13 2.1. Retentissement Hémodynamique ..........................................................................13 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations................................................15 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés................................................15 DISCUSSION ..............................................................................................................16 CONCLUSION .............................................................................................................18 BIBLIOGRAPHIE.........................................................................................................19 Liste des figures.........................................................................................................23 Liste des tableaux ......................................................................................................24
Table des matières.....................................................................................................25 Annexes .......................................................................................................................I
1 RÉSUMÉ Introduction : La sédation pharmacologique est nécessaire à la phase aiguë d’un séjour en réanimation pour une atteinte cérébrale grave. Cependant, son sevrage s’avère souvent délicat avec des phases d’agitations, attribuable à un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, et qui conduisent à reprendre la sédation, prolongeant les durées de ventilation et de séjour. La dexmédétomidine (DEX) est un hypnotique et un analgésique connu pour réduire l'incidence du délirium et la durée de ventilation en réanimation mais qui reste non évaluée chez le patient cérébrolésé. L’objectif de notre étude pilote est d’évaluer l’intérêt de la DEX chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation. Matériels et Méthodes : Etude pilote, prospective, observationnelle. Dans le cadre de notre protocole de service, si lors de l'arrêt de la sédation, un patient présentait une agitation (score de RASS≥+2), le patient hospitalisé dans la première unité du service recevait de la DEX, s'il était hospitalisé dans la seconde unité, le midazolam (MID) était repris. Le critère de jugement principal était la durée de sevrage de ventilation à partir de la reprise des sédations. Un des critères de jugement secondaire était le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation. Résultats : De mai 2015 à janvier 2017, sur 223 patients cérébrolésés intubés, ventilés et sédatés admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers, 32 patients ont présenté un épisode d’agitation, 7 patients ont été inclus dans le groupe DEX et 8 dans le groupe MID. La durée médiane de sevrage ventilatoire dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h vs 119,25[64,13-201,25]h dans le groupe MID (p=0,27). Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73). Conclusion : Dans cette étude pilote, de faible puissance, la dexmédétomidine n’a pas permis de réduire la durée de sevrage ventilation mécanique ni de réduire l’incidence des épisodes d’agitation comparativement au midazolam.
2 INTRODUCTION Pour le patient admis en réanimation, la sédation et l’analgésie permettent de lutter contre la douleur et l’inconfort lié à la ventilation mécanique, d’améliorer l’oxygénation tissulaire en diminuant la consommation tissulaire en oxygène. Chez le patient cérébrolésé, il s’agit de lutter contre des facteurs pouvant dégrader la perfusion cérébrale déjà compromise par la lésion primaire (hypertension intracrânienne, convulsions...). Cet objectif nécessite une sédation et une analgésie profonde; en ce sens, l’emploi de morphiniques en association avec du midazolam et/ou du propofol est nécessaire, souvent pour des durées prolongées1,2 Après la phase aigüe d'agression cérébrale et d’HTIC, l'arrêt de cette sédation-analgésie à visée thérapeutique3 doit être envisagé. Il s'agit d'une étape indispensable à l'évaluation du statut neurologique du patient. De plus, la réduction de la durée de sédation, notamment par l’arrêt quotidien de celle-ci est associée à une diminution des durées de ventilation et même de la mortalité chez les patients de réanimation.4 Cependant, l’arrêt de la neuro-sédation est à l’origine de réponses physiologiques importantes. Chez des traumatisés crâniens graves, il a été montré que pendant les 12 premières heures, les patients avaient une augmentation significative de leur consommation d’oxygène, de leur dépense énergétique et de leur pression artérielle.4,5 En outre, le patient cérébrolésé, comme tout patient de réanimation, est à risque de développer un état d’agitation qui peut correspondre à un véritable syndrome de sevrage aux benzodiazépines et/ou aux morphiniques. La probabilité de développer un état confusionnel ou une agitation est proportionnelle à la dose reçue de benzodiazépines dans les premières 24h, suggérant que les patients cérébrolésés lourdement sédatés par benzodiazépines sont particulièrement à risque.7 Selon les études, l’incidence du delirium agité chez les patients de réanimation varie de 16 à 52%.8,910 La survenue d’une agitation est associée à une performance cognitive inférieure sur le long terme et à une mortalité supérieure à 6 mois chez des patients non neurolésés.11,12 L’agitation amène à reprendre la sédation conduisant à une prolongation de la durée de ventilation, de durée séjour en réanimation exposant le patient à la survenue d’infections nosocomiales. S’agissant de patients cérébrolésés, cette interférence peut
3 conduire également à négliger l’existence ou l’aggravation de lésions cérébrales à l’origine d’une morbidité intrinsèque. Ainsi la prévention et le traitement du syndrome de sevrage sont essentiels dans cette population vulnérable. Il n'y a à ce jour aucun consensus sur la gestion de l'arrêt de la sédation et son échec chez le patient cérébrolésé. La conférence de consensus SFAR-SRLF de 2008 recommande l’utilisation des alphas agonistes et des neuroleptiques dans le cadre d’un syndrome de sevrage.13 Les guidelines américaines de 2013 proposent la dexmédétomidine ou le propofol, et non plus une benzodiazépine, comme agent de première intention lorsqu’une sédation légère coopérative est jugée nécessaire.3 La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha 2 qui se distingue de tous les autres agents, y compris la clonidine, par des données suggérant son impact favorable en termes de devenir du patient, son efficacité en tant qu’agent de sédation en réanimation, notamment dans le contexte périopératoire.14 Elle a obtenu l’AMM européenne depuis septembre 2011 pour la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) chez l’adulte nécessitant un état de sédation permettant une réponse à un stimulus verbal, correspondant à un score de 0 à 2 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS). Elle possède une sélectivité supérieure pour les récepteurs alpha2 adrénergiques comparativement à la clonidine, une durée d’action plus brève, une demi-vie de distribution (t1/2 de minutes, une demi-vie d'élimination terminale (t1/2 entre 1,9h et 2,5h, un métabolisme hépatique, il n’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. Il s’agit d’une sédation dose dépendante qui possède des propriétés hypnotique et analgésique, sans effet dépresseur respiratoire pouvant permettre de réduire la durée de ventilation mécanique en USI,15,1617 et également dans le contexte post opératoire de neurochirurgie.18 Un autre avantage majeur potentiel est de pouvoir obtenir les conditions d’un test de réveil sous perfusion continue sans interrompre son administration, contrairement aux autres agents de sédation.19 Par ailleurs, la dexmédétomidine réduit l'incidence du delirium chez les patients en réanimation, patients cérébro- lésés exclus.20–23
4 Ces effets en font une sédation potentielle intéressante pour des patients neurolésés agités en réanimation. Cependant à ce jour, malgré des effets neuroprotecteurs expérimentaux,2425 vis-à-vis de l’agression dans des modèles d’excitotoxicité cérébrale,262728 il n’existe pas de données cliniques suffisantes29 permettant d’établir la sécurité d’utilisation et encore moins le bénéfice de la dexmédétomidine chez le patient cérébrolésé aigu, notamment le traumatisé crânien grave avec hypertension intracrânienne (HTIC), du fait d’une réduction du flux sanguin cérébral.30 Or, il s’agit dans cette étude de l’utiliser dans une phase de sevrage des sédations chez les patients cérébrolésés en dehors de la phase aiguë, indication jusqu’ici non évaluée. L’objectif de notre étude pilote prospective observationnelle est d’évaluer l’intérêt et la sécurité de la dexmédétomidine dans le cadre d’un protocole de service de sevrage de la neuro-sédation chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation et d’évaluer son impact sur la durée de sevrage de ventilation mécanique.
5 MÉTHODES Il s’agit d’une étude pilote, de faisabilité, prospective observationnelle monocentrique concernant les patients cérébrolésés hospitalisés en réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers de mai 2015 à fin 2016. Les patients éligibles étaient les patients cérébrolésés d’origine médicale ou traumatique intubés, sédatés et ventilés pour lesquels le recueil de données était effectuer dans le cadre de la cohorte prospective ATLANREA (cohorte prospective enregistrée sur le site clinicaltrial.gov : NCT02426255). Le recueil de non-opposition à la collecte de données était obtenus par les patients ou un proche. 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX) Au cours de cette période, si après décision de levée de sédation à visée thérapeutique, le patient présentait une agitation définie par un score de RASS ≥ +2 avec décision médicale de reprendre la sédation-analgésie, le patient était inclus dans l'étude. Les critères d’exclusion étaient : une HTIC définie par une PIC > 20 mmHg pendant plus de 60 min malgré les traitements entrepris, une FC < 50/min avant reprise des sédations, une instabilité hémodynamique (PAS < 90 mmHg ou Nad > 0,5μg/kg/min), un âge < 18 ans. Selon notre protocole de service, si le patient était hospitalisé dans la première unité du service (unité A) (chambres 1 à 6), la dexmédétomidine (DEX) était introduite à dose de 0.5µg/kg/h avec adjonction d’un autre hypnotique ou neuroleptique si jugé nécessaire par le médecin en charge. Si le patient était hospitalisé dans la seconde unité (B) (chambres 7 à 12), le patient bénéficiait de la reprise de midazolam (MID). Tous les patients bénéficiaient d’une analgésie selon notre protocole de service basé sur le score BPS par rémifentanil et autres analgésiques quelques soit l’hypnotique utilisé (protocoles en annexe).
6 La dexmédétomidine était préparée et administrée en respectant les recommandations d’utilisation. Il n’y avait pas de bolus ni de dose de charge administrés, la posologie maximale de dexmédétomidine utilisée était de 1,4 μg/kg/h, dose à laquelle un effet seuil est rapporté.31 L’ajustement de la posologie était laissé à l’appréciation de l’infirmière selon des objectifs de score de sédation de RASS (-2  RASS > 1) tout en suivant le protocole de service (protocole A et préparation Dexdor en annexe). Il en était de même pour le midazolam. 1.2. Données et critères de jugement T0 était l'heure d’arrêt des sédations initiales et T1 l’heure de réintroduction de la sédation (midazolam ou dexmédétomidine) (figure 1). La pression artérielle, la fréquence cardiaque, le mode ventilatoire, le score RASS, la pression intracrânienne si un capteur était présent, les doses journalières de sédatifs, l’utilisation d’adjuvants type neuroleptiques ou benzodiazépines étaient colligés toutes les 3 heures (= à chaque tour de l'infirmière) et jusqu'à l'extubation dans le cahier de recueil ATLANREA cérébrolésé de chaque patient inclus. La présence d’un delirium était dépisté par le score de CAM ICU dans les 48h suivant l’extubation et le jour de la sortie du service par un interne ou senior du service (cf. annexes). Le devenir du patient à J90 ainsi que le niveau de handicap évalué par le Glasgow outcome score (GOS) a été recueilli depuis le dossier médical informatisé des patients. Le critère de jugement principal était le nombre d'heures de ventilation mécanique à partir de la reprise des sédations T1, autrement dit la durée de sevrage de ventilation. Les critères de jugement secondaires étaient le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation-analgésie définis par un score RASS ≥ +2, la présence d’un syndrome confusionnel suivant l’extubation, et au moment de la sortie de réanimation évalué par le score de CAM ICU, l’utilisation d’adjuvants type neuroleptiques ou benzodiazépines, le nombre de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique depuis T0.
7 1.3. Analyse statistique S’agissant d’une étude pilote de faisabilité avec aucune donnée dans cette population spécifique, le calcul d’effectif n’est pas possible, mais un échantillon de 10 patients par groupe semble suffisant. Sur le plan statistique, les données continues sont rapportées en moyenne et écart-type ou en médiane [Q1-Q3], selon leur distribution, puis comparées en utilisant les tests non paramétriques d’ANOVA Kruskal-Wallis et de Wilcoxon. Les données qualitatives sont exprimées en n(%) et comparées par test exact de Fisher. Le seuil de significativité est fixé à 0,05 et tous les tests sont bilatéraux. Le diagramme de sélection des participants à l’étude a été réalisé ainsi qu’une analyse descriptive des caractéristiques des participants. Figure 1 : Design de l’étude
8 RÉSULTATS 1. Population et devenir De mai 2015 à janvier 2017, 270 patients cérébrolésés ont été admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers. 223 étaient intubés, ventilés et sédatés à leur admission. 32 (14,3%) patients ont présenté un épisode d’agitation, défini par un score de RASS  2, à la levée des sédations (cf Flow chart, figure 2). Côté A Dexmédétomidine, 7 patients ont été inclus. Côté B Midazolam, 8 patients ont été inclus. 223 patients intubés, ventilés, sédatés 112 patients côté A 20 patients décédés / EME 21 patients décédés / autre 20 patients agités 3 pas de reprise de sédation 1 mineur 8 non respect du protocole 111 patients côté B 22 patients décédés / EME 20 patients décédés / autre 12 patients agités 3 pas de reprise de sédation 2 non respect du protocole 270 patients cérébrolésés admis en Réa Chir A 7 patients inclus 8 patients inclus Figure 2 : Flow Chart
9 1.1. Caractéristiques de la population Tous les patients du groupe DEX étaient traumatisés crâniens, 5 dans le cadre d’un polytraumatisme suivant un accident de la voie publique et 2 de façon isolée. Dans le groupe MID, un patient présentait un hématome intra-parenchymateux sur rupture de malformation artérioveineuse et un autre présentait un hématome sous dural aigu sur chronique non traumatique. Tous les autres étaient traumatisés crâniens dans les suites d’un AVP compliqué de polytraumatisme. Dans chacun des groupes, les patients étaient de sévérité comparable évaluée par les scores ISS pour la traumatologie et IGSII. Le score de Glasgow évalué à la prise en charge préhospitalière sans sédation n’était pas significativement différent. Tous les patients présentaient un coma avec indication d’intubation à la prise en charge. Il n’y avait pas non plus de différence significative concernant une intoxication alcoolique aigue entre les 2 groupes. Pour les patients qui ont bénéficié de la mise en place d’un capteur de pression intracrânienne, la pression intracrânienne à la pose n’était pas significativement différente dans les 2 groupes. 3 patients dans chaque groupe ont présenté des épisodes d’HTIC > 20 mmHg plus de 10 min avec nécessité d’osmothérapie pour 2 d’entre eux dans chaque groupe. Un patient dans le groupe MID a dû subir une craniectomie pour HTIC réfractaire. Un patient dans chaque groupe a nécessité l’introduction d’une sédation thérapeutique par Thiopental pour HTIC réfractaire. Il n’y avait pas de différence statistique significative concernant les consommations chroniques tabagique, alcoolique et en cannabis dans les 2 groupes. Cependant dans le groupe MID, 4 et 3 patients consommaient respectivement de façon chronique alcool et cannabis, il n’y en avait aucun dans le groupe DEX, mais cela reste non significatif sur le plan statistique. En revanche, les patients du groupe DEX étaient significativement plus lourds (Tableau I).
10 MIDAZOLAM (n=8) DEXMEDETOMIDINE (n=7) p Homme (%) 7(88%) 7(100%) 1 Age 21[18,25-41,5] 32[26-51] 0,16 Poids 62,38±10,97 82,57±10,60 0,008 Traumatique (%) 6(75%) 7(100%) 0,47 ISS 35,29±12,02 32,14±10,32 0,40 IGS2 50,13±16,88 44,29±6,85 0,45 GCS 7,5[4,25-10,75] 7[6-12] 0,86 Ethylisme chronique (%) 4(50%) 0 0,08 Alcoolisation aigue (%) 3(37,5%) 4(57%) 0,6 Tabagisme (%) 4(50%) 2(29%) 0,6 Cannabis (%) 3(37,5%) 0 0,2 PIC pose 7,5[3,5-8,75] 7[3,5-36] 0,83 HTIC avant T0 (%) 3(37,5%) 3(43%) 1 DVE 0 0 1 Craniectomie (%) 1(12,5%) 0 1 Osmothérapie (%) 2(25%) 2(29%) 1 Thiopental (%) 1(12,5%) 1(14%) 1 Tableau I : Caractéristiques patients Données exprimées en moy±ET, médianes[Q1-Q3] ou n(%). ISS, Injury Severity score ; IGSII, Indice de Gravité Simplifié ; GCS, Glasgow coma scale ; PIC, pression intracrânienne ; HTIC, hypertension intracrânienne (ie PIC>20 mmHg pendant plus de 10 minutes) ; DVE, dérivation ventriculaire externe. 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation Concernant les délais d’arrêt et de nécessité de reprise des sédations, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes (cf Tableau II). En moyenne les délais d’arrêt des sédations étaient de l’ordre de 4 à 5 jours, mais les répartitions trop hétérogènes ne nous permettaient pas d’utiliser ces moyennes car un patient n’a été sédaté que quelques heures alors qu’un autre en HTIC réfractaire sous Penthotal l’a été plus de 15 jours dans le groupe DEX. Tous les autres patients de l’étude ont été sédatés plus de 24 h par midazolam lors de la phase initiale.
11 MID (n=8) DEX (n=7) p T0 (heures) 113,25[45,4-215,7] 33[25-165,5] 0,2 T1 (heures) 116,25[99,25-241,4] 73[42,5-219] 0,7 Tableau II : Délais d’arrêt et de reprise des sédations 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique Figure 3 : Durée de sevrage ventilatoire, diagramme en boîte La durée de ventilation mécanique de T1 jusqu’à l’extubation, soit la durée de sevrage, pendant laquelle les patients étaient le plus souvent ventilés en VS + Aide Inspiratoire (AI) n’était pas significativement différente entre les 2 groupes. La durée médiane dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h, en moyenne de 217±137h soit environ 7 à 9 jours. Dans le groupe MID, la durée de sevrage était en médiane de 119,25[64,1-201,25]h et en moyenne de 196,8±256h soit de 5 à 8 jours (p=0,27) (cf Figure 3).
12 Il y a eu un cas d’autoextubation à J3 dans le groupe MID sans nécessité de réintubation. Aucun patient n’a bénéficié de VNI en post extubation. Un seul patient a été trachéotomisé et ce le premier jour pour difficultés d’intubation (cricothyroidotomie puis trachéotomie chirurgicale). La fin de la ventilation a été définie par la fin de ventilation avec AI pendant plus de 48h. Ce patient était dans le groupe DEX. 1.4. Mortalité et Devenir des patients Malgré la sévérité du pronostic initial à l’admission des patients, seulement un patient est décédé au cours de l’étude après décision de limitation des thérapeutiques actives. Ce patient dans le groupe MID présentait un état végétatif sans possibilité de récupération à J40. La majorité des patients soit 71,4% dans le groupe DEX et 50% des patients du groupe MID présentaient un handicap modéré à J90, 1 patient du groupe DEX est resté dans un état végétatif. Un patient dans chaque groupe présentait un handicap sévère. 2 patients du groupe MID ont une récupération satisfaisante avec un handicap léger. 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique MID (n=8) DEX (n=7) p PAVM avant T0 0,4±0,5 0,3±0,5 0,6 PAVM après T0 0,6±0,5 0,6±0,7 0,6 Tableau III : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique avant et après T0 Il n’y avait pas de différence significative dans le nombre de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) avant et après l’arrêt des sédations (cf Tableau III).
13 1.6. Incidence agitation et Delirium Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73) selon que la sédation soit reprise par midazolam ou dexmédétomidine. La sédation était reprise dans chaque groupe dès le premier épisode d’agitation défini par un score de RASS  +2. En médiane pour chaque patient, ils étaient au nombre de 6[1,25-15] dans le groupe MID et de 5[2-31] dans le groupe DEX. La prévalence du delirium dépisté par le score CAM ICU ≥ 1 à l’extubation et la sortie d’hospitalisation n’était pas significativement différente entre les 2 groupes. Le score de CAM ICU était positif pour tous les patients dans les 48h suivant l’extubation, quelle que soit la sédation reprise utilisée. À la sortie d’hospitalisation, 50% des patients du groupe MID et 71,4% (p=0,45) du groupe DEX présentaient un délirium hypoactif dépisté par ce score, ils étaient calmes mais confus. 2. Tolérance des différents protocoles 2.1. Retentissement Hémodynamique Sur le plan hémodynamique, la pression artérielle tendait à être plus basse dans le groupe DEX, mais cette baisse n’était pas significative sur le plan statistique (cf figure 4). Il n’y a pas eu non plus de différence concernant l’utilisation de noradrénaline, tous les patients étaient sevrés à H3 de la reprise des sédations. En revanche, la fréquence cardiaque était significativement plus basse à partir de la 3ème heure de perfusion de dexmédétomidine. La différence est d’autant plus marquée à H9 (cf figure 5). L’arrêt de la dexmédétomidine a même été nécessaire chez un patient qui a présenté une bradycardie à 22/min après H9.
14 Figure 4 : Évolution de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine Figure 5 : Évolution de la fréquence cardiaque après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine
15 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations Il n’y avait pas de différence significative sur l’incidence des épisodes d’HTIC (définie par une PIC > 20 mmHg pendant au moins 10 minutes) après la reprise des sédations. Dans le groupe MID, 3 patients ont présenté au moins un épisode vs 1 patient dans le groupe DEX (p=0,57). Chacun de ces patients a reçu une osmothérapie et des bolus de midazolam. Un patient du groupe MID a également reçu du thiopental. 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés Concernant les adjuvants, 4 patients du groupe DEX ont nécessité l’administration de midazolam supplémentaire. Il s’agissait d’un bolus pour traitement d’un épisode d’HTIC pour un des patients. Deux patients du groupe DEX ont également reçu du propofol. Si bien qu’il n’y avait aucune différence significative de dose totale administrée de propofol ni de midazolam (indexée au poids). Il existait cependant une tendance à l’utilisation de plus de propofol dans le groupe MID. Parmi les autres adjuvants, il n’y avait pas de différence. Aucun patient n’a reçu de la dexmédétomidine dans le groupe MID (cf Tableau IV). MID (n=8) DEX (n=7) p Benzodiazépines per os 3 3 1 Neuroleptiques 7 4 0,28 Clonidine 1 1 1 Substituts nicotiniques 2 3 0,6 Dose totale indexée au poids dexmédétomidine après T1 (μg) 0 99,7±111,7 0,03 Dose totale indexée au poids midazolam après T1 (mg) 6±6,3 3,7±6,1 0,75 Dose totale indexée au poids propofol après T1 (mg) 18,7±39,6 0,54±0,9 0,88 Tableau IV : Utilisation de neuroleptiques, benzodiazépines per os, clonidine, substituts nicotiniques et doses indexées au poids de dexmédétomidine, propofol et midazolam
16 DISCUSSION Cette étude est une étude pilote avec un très faible effectif. Finalement, parmi les patients cérébrolésés éligibles, peu ont développé une agitation à la levée des sédations thérapeutiques avec nécessité de reprise des sédations. De mai 2015 à fin décembre 2016, 17 (15%) patients étaient admissibles côté A et 9 (8%) côté B. Cette différence entre les 2 côtés pourrait être en partie expliquée par la fermeture de lits côté B au cours de deux mois fin 2015 en raison d’une épidémie de BHRE productrice de carbapénémase. Certains lits côté Midazolam ont été fermés pour un total de 95 jours contre 30 jours côté Dexmédétomidine. Un autre biais réside dans le fait que les dotations de dexmétédomidine étaient limitées par la pharmacie. Ainsi certains patients côté A n’ont pas pu être traités du fait d’une rupture de stock de dexmédétomidine. Cette faible puissance tend bien évidemment à relativiser les résultats obtenus. Néanmoins, les patients inclus sont représentatifs des patients à risque de développer une agitation, un delirium au sevrage des sédations en réanimation. En effet ils présentaient des facteurs de risque de delirium reconnus dans de nombreuses études tels que la gravité initiale, la sévérité des lésions cérébrales expliquant le coma, la consommation de substances addictives ainsi que la nécessité de sédations profondes et prolongées par benzodiazépines.7,9,32,3334 Les patients étaient comparables au vu de toutes ces caractéristiques hormis la consommation chronique de substances addictives telles que l’alcool et le cannabis. Des patients consommateurs étaient retrouvés dans le groupe MID mais pas dans le groupe DEX. Enfin le poids était statistiquement différent entre les 2 groupes, mais les doses d’hypnotiques étant indexées au poids, les résultats restent comparables. Dans cette étude, la dexmédétomidine comparativement au midazolam n’a pas permis de réduire la durée de ventilation mécanique après son introduction. Il existait même une tendance à une durée plus longue de sevrage dans le groupe DEX. De la même façon son utilisation n’a pas permis de réduire l’incidence des épisodes d’agitation ni la prévalence du delirium hypoactif dépisté par le score
17 de CAM ICU. Un des biais principaux est l’utilisation de midazolam dans le groupe DEX, chacun des groupes a reçu des doses équivalentes de midazolam lors de la reprise de sedation. Cette utilisation était nécessaire par bolus principalement du fait de l’impossibilité d’en faire avec la dexmédétomidine afin d’obtenir un effet hypnoqtique immédiat. Car le début de l’action sédative de la dexmédétomidine est observé en ≈30-60 min. Cependant, en l’absence de dose de charge, 5 à 9 demi-vies sont, théoriquement nécessaires pour atteindre l’équilibre, soit plus de 10 heures, d’où, la nécessité d’une «sédation de secours»20 chez des patients particulièrement agités. Cette utilisation concomitante de midazolam et de dexmédétomidine ne permet donc pas de rendre compte des effets potentiels bénéfiques de la dexmédétomidine retrouvés jusqu’alors dans de nombreuses études ou elle avait été utilisée seule.15,20,23 Un autre facteur confondant pourrait être l’utilisation des morphiniques ; leur dose n’a pas été relevée ici, mais les patients de chaque groupe bénéficiaient du même protocole d’analgésie du service à base de rémifentanil à la phase de sevrage (cf annexe). En revanche, ont été retrouvés dans notre étude les effets secondaires hémodynamiques déjà rapportés à la dexmédétomidine.15,20,35–37 En effet la fréquence cardiaque était significativement plus basse dans le groupe DEX obligeant même à l’arrêter chez un patient pour bradycardie extrême. La pression artérielle avait tendance à être plus basse mais de façon non significative et sans recours aux amines pour autant. En termes de sécurité d’utilisation, les patients sous dexmédétomidine n’ont pas présenté plus d’épisodes d’HTIC que dans le groupe MID. Malgré l’absence d’effets neuroprotecteurs cliniques évidents mis en évidence dans notre étude, la dexmédétomidine ne semble pas avoir d’effets néfastes sur la pression intracrânienne ni sur le devenir neurologique des patients cérébrolésés à moyen terme.
18 CONCLUSION En conclusion, malgré la faible puissance de cette étude pilote observationnelle, la dexmédétomidine ne semble pas présenter un intérêt majeur pour nos patients cérébrolésés agités en échec de sevrage des sédations. La dexmédétomidine reste une sédation légère coopérative dont toutes les indications d’utilisation en réanimation sont en cours d’évaluation notamment chez les patients les plus graves à la phase aiguë (SDRA, HTIC, syndrome de défaillance multiviscéral). Ces patients agités nécessitent l’administration d’un sédatif hypnotique à effet immédiat. Aussi l’utilisation adjuvante de benzodiazépines quasi systématique n’a probablement pas permis de retrouver dans notre étude les effets bénéfiques connus de la dexmédétomidine sur la réduction de la durée de sevrage de ventilation mécanique ni sur l’incidence de survenue d’épisodes d’agitation. Les effets rapportés de la dexmédétomidine sur le delirium agité restent préventifs20,22 aussi faudrait-il probablement l’introduire à la phase initiale en association aux autres sédations afin de pouvoir prévenir en amont un syndrome de sevrage. Concernant son utilisation chez les cérébrolésés, il n’y a pas de contre-indication à son utilisation à la phase aiguë sous réserve de maintien d’une pression de perfusion cérébrale adéquate, ses effets neuroprotecteurs expérimentaux la rendrait même intéressante mais des études cliniques doivent être conduites.
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23 LISTE DES FIGURES Figure 1 : Design de l’étude ……………………………………………………………………………………………………………………7 Figure 2 : Flow Chart……………………………………………………………………………………………………………………………….8 Figure 3 : Durée de sevrage ventilatoire, diagramme en boîte…………………………………………………………..11 Figure 4 : Évolution de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine…………………………………………………………………………………….14 Figure 5 : Évolution de la fréquence cardiaque après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine……………………………………………………………………………………………………………………………………14
24 LISTE DES TABLEAUX Tableau I : Caractéristiques patients…………………………………………………………………………………………………..10 Tableau II : Délais d’arrêt et de reprise des sédations……………………………………………………….……………..11 Tableau III : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique avant et après T0…………………….12 Tableau IV : Utilisation de neuroleptiques, benzodiazépines per os, clonidine, substituts nicotiniques et doses indexées au poids de dexmédétomidine, propofol et midazolam…………………………………………..15
25 TABLE DES MATIERES RÉSUMÉ................................................................................................................................1 INTRODUCTION....................................................................................................................2 MÉTHODES ...........................................................................................................................5 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX)................................... 5 1.2. Données et critères de jugement ..................................................................................... 6 1.3. Analyse statistique ......................................................................................................... 7 RÉSULTATS...........................................................................................................................8 1. Population et devenir ................................................................................................8 1.1. Caractéristiques de la population ..................................................................................... 9 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation....................................................................... 10 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique.................................................................... 11 1.4. Mortalité et Devenir des patients ................................................................................... 12 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique....................................................... 12 1.6. Incidence agitation et Delirium ...................................................................................... 13 2. Tolérance des différents protocoles.........................................................................13 2.1. Retentissement Hémodynamique................................................................................... 13 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations ........................................................ 15 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés ........................................................ 15 DISCUSSION ......................................................................................................................16 CONCLUSION......................................................................................................................18 BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................................19 Liste des figures.................................................................................................................23 Liste des tableaux ..............................................................................................................24 Table des matières .............................................................................................................25
26 Annexes ............................................................................................................................... I Annexe 1 : Protocole de l’étude Annexe 2 : Protocole A Dexmédétomidine Annexe 3 : Protocole B Midazolam Annexe 4 : Préparation Dexdor®, Dexmédétomidine Annexe 5 : Échelle de Vigilance-Agitation de Richmond (Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) Annexe 6 : Échelle de CAM-ICU, Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit Annexe 7 : Page de garde cahier de recueil ATLANREA Annexe 8 : Feuille de recueil de l’étude dans le cahier ATLANREA Annexe 9 : Échelle Behavioral Pain Scale (BPS) Annexe 10 : Protocole d’Analgésie du service
I ANNEXES Annexe 1 : Protocole de l’étude
II Annexe 2 : Protocole A Dexmédétomidine Protocole A Dexmédétomidine Gestion de l’agitation chez les cérébrolésés Après arrêt de la sédation initiale Règles de base : RASS ↔ DEXMEDETOMIDINE versus BPS/EVN ↔ Remifentanil Le BPS/EVN l’emporte sur le RASS ↔ d’abord le remifentanil si necessaire SOIN = Augmentation de vitesse du remifentanil 2 min avant Ne jamais faire de bolus de DEXMEDETOMIDINE Objectif RASS entre -2 et +1 Toujours trouver la plus petite posologie efficace Si 0 > RASS < 2 0,2 μg/kg/h/5min Si RASS ≥ 2 Dexmédétomidine 0,4 μg/kg/h toutes les 5 min Si RASS ≥ 2 et dex = 1,4 μg/kg/h STOP ALLO MEDECIN A son appréciation AJOUT HALDOL de 2 à 10 mg x 4/j per os (1 mg = 10 gouttes) Si FC < 40 / min Diminuer ULTIVA et DEX + ALLO medecin Evaluer le risque de sevrage tabagique patch Si risque de sevrage alcoolique seresta 10 mg x 4/j per os Cf Protocole Confort
III Annexe 3 : Protocole B Midazolam Protocole B Midazolam + Ultiva Confort Gestion de l’agitation chez les cérébrolésés Après arrêt de la sédation initiale Règles de base : RASS ↔ Midazolam versus BPS/EVN ↔ Remifentanil Le BPS/EVN l’emporte sur le RASS ↔ d’abord le remifentanil si necessaire SOIN = Augmentation de vitesse du remifentanil 2 min avant Objectif RASS entre -2 et +1 Toujours trouver la plus petite posologie efficace Si 0 > RASS < 2 MDZ 0,5 mg/h/5min Si RASS ≥ 2 MDZ 1mg/h toutes les 5 min Si insuffisant et RASS ≥ 2 ALLO MEDECIN A son appréciation AJOUT HALDOL de 2 à 10 mg x 4/j per os (1 mg = 10 gouttes) Si FC < 50 / min et PAM < 60mmhg Diminuer ULTIVA et MDZ + ALLO medecin Evaluer le risque de sevrage tabagique patch Si risque de sevrage alcoolique seresta 10 mg x 4/j per os Midazolam (RASS) 5 mg/h Cf Protocole Confort
IV Annexe 4 : Préparation Dexdor®, Dexmédétomidine Préparation  Chaque millilitre contient 100 µg de dexmédétomidine.  La concentration finale après dilution de la solution est de 4 µg/ml.  Diluer une ampoule de 2 ml soit 200 µg de dexmédétomidine dans une seringue de 50 ml avec 48 ml de sérum physiologique.
V Annexe 5 : Échelle de Vigilance-Agitation de Richmond (Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) Annexe 6 : Échelle de CAM-ICU, Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit
VI Annexe 7 : Page de garde cahier de recueil ATLANREA
VII Annexe 8 : Feuille de recueil de l’étude dans le cahier ATLANREA
VIII Annexe 9 : Échelle Behavioral Pain Scale (BPS) L’échelle comporte trois items d’observation comportementale : l’expression du visage, le mouvement des membres supérieurs et l’adaptation au respirateur chez le patient intubé. Chaque item est coté de 1 à 4. Le BPS s’échelonne donc d’une valeur minimale de 3 (absence de comportement douloureux observable) à une valeur maximale de 12 (comportement douloureux maximal). Un score ≥ 6/12 permet de diagnostiquer la présence d’une douleur et d’instaurer une stratégie thérapeutique adaptée.
IX Annexe 10 : Protocole d’Analgésie du service
AXUS Marina Intérêt de la Dexmédétomidine pour le sevrage de la ventilation mécanique chez les patients cérébrolésés agités en réanimation à la phase d’arrêt des sédations. Mots-clés : patient cérébrolésé, sédation, sevrage, agitation, delirium, dexmédétomidine, midazolam, durée de ventilation mécanique, réanimation, RASS Effect of Dexmedetomidine on duration of mechanical ventilation in agitated brain- injured patients, when sedation is stopped. Keywords : brain-injured patient, agitated delirium, weaning from mechanical ventilation, dexmedetomidine, sedation, RASS RÉSUMÉ Introduction : La sédation pharmacologique est nécessaire à la phase aiguë d’un séjour en réanimation pour une atteinte cérébrale grave. Cependant, son sevrage s’avère souvent délicat avec des phases d’agitations, éventuellement attribuables à un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, et qui conduisent à reprendre la sédation, prolongeant les durées de ventilation et de séjour. La dexmédétomidine (DEX) est un hypnotique et un analgésique connu pour réduire l'incidence du délirium et la durée de ventilation en réanimation mais qui reste non évaluée chez le patient cérébrolésé. L’objectif de notre étude pilote est d’évaluer l’intérêt de la DEX chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation. Matériels et Méthodes : Etude pilote, prospective, observationnelle. Dans le cadre de notre protocole de service, si lors de l'arrêt de la sédation, un patient présentait une agitation (score de RASS≥+2), le patient hospitalisé dans la première unité du service recevait de la DEX, s'il était hospitalisé dans la seconde unité, le midazolam (MID) était repris. Le critère de jugement principal était la durée de sevrage de ventilation à partir de la reprise des sédations. Un des critères de jugement secondaire était le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation. Résultats : De mai 2015 à janvier 2017, sur 223 patients cérébrolésés intubés, ventilés et sédatés admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers, 32 patients ont présenté un épisode d’agitation, 7 patients ont été inclus dans le groupe DEX et 8 dans le groupe MID. La durée médiane de sevrage ventilatoire dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h vs 119,25[64,13-201,25]h dans le groupe MID (p=0,27). Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73). La DEX était associée à une baisse de la fréquence cardiaque. Conclusion : Dans cette étude pilote, de faible puissance, la dexmédétomidine n’a pas permis de réduire la durée de sevrage ventilation mécanique ni de réduire l’incidence des épisodes d’agitation comparativement au midazolam. ABSTRACT Introduction: Sedation for the mechanically-ventilated, brain-injured patient remains challenging. Although it is part of acute care treatment, its weaning is commonly associated with agitated delirium which may prolonge weaning of sedation, duration of ventilation and length of stay in the ICU. Dexmedetomidine is a sedative which reduces the incidence of delirium and duration of mechanical ventilation in many studies, but remains not evaluated in brain-injured patients. The purpose of this study was to determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam in reducing duration of mechanical ventilation in brain-injured agitated patients at time of weaning from sedation. Methods: We conducted a prospective, pilot, observational study using our service sedation weaning protocol. If a patient was agitated (score of RASS ≥+2) when stopping the sedation, the patient in unit A received dexmedetomidne (DEX), and in unit B, received midazolam (MID), according to each unit sedation protocols. The primary outcome was the duration of weaning from mechanical ventilation. Secondary outcome was the number of agitation episodes. Results: From May 2015 to January 2017, 223 brain-injured, ventilated patients were admitted in the surgical ICU, 15 patients were agitated and included in the study, respectively 7 in DEX and 8 in MID group. The median duration of ventilator weaning in group DEX was 174.5[127,5-252]h vs 119.25[64,13-201,25]h in group MID (p=0,27). The number of agitation episodes since start of new sedations was not significantly different (p=0,73). In addition, DEX patients had a decrease in heart rate. Conclusion: In this pilot study, the dexmedetomidine did not reduce the duration of weaning from mechanical ventilation and the incidence of agitated delirium compared to midazolam.
UNIVERSITÉ DU DROIT ET DE LA SANTÉ - LILLE 2 FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Année :​ ​2018 THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Intérêt de l’utilisation de la dexmédétomidine dans la prise en charge des patients nécessitant une sédation, avec ventilation mécanique, pour une pathologie respiratoire aiguë Présentée et soutenue publiquement le Mardi 18 Septembre à 18h00 au Pôle Recherche de la faculté de médecine de Lille 2 Par Samir Jabran __________ JURY Président : Monsieur le Professeur LEBUFFE Gilles Assesseurs : Monsieur le Professeur CONSTANTIN Jean-Michel Monsieur le Professeur KIPNIS Eric Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur THELLIER Damien
JABRAN Samir La Faculté de médecine Henri Warembourg de Lille n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans cette thèse. Ces opinions doivent être considérées comme propres à leur auteur. 2
JABRAN Samir L​ISTE DES ABREVIATIONS Par ordre alphabétique : BPCO : BronchoPneumopathie Chronique Obstructive BPM : Battements Par Minute BPS : Behavioral Pain Scale CIM-10 : Classification Internationale des Maladies 10 CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté CPAP : Continuous Positive Airway Pressure DLCO : Diffusion Libre du Monoxyde de Carbone DV : Décubitus Ventral FEVG : Fraction d'Éjection du Ventricule Gauche ICAM-ICU : the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit IGS-2 : Indice de Gravité Simplifiée 2 IQR : InterQuartile Range IRA : Insuffisance Respiratoire Aiguë LAT : Limitation et Arrêt des Traitements OLD : Oxygénothérapie de Longue Durée OHD : Oxygénothérapie à Haut Débit PAVM : Pneumopathie Acquise sous Ventilation Mécanique PTSD : Post Traumatic Stress Disorder RASS : Richmond Agitation-Sedation Scale 9
JABRAN Samir SAS : Syndrome d’Apnée du Sommeil SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe SOFA : ​Sequential Organ Failure Assessment SRLF : Société de Réanimation de Langue Française TA : Tentative d’Autolyse VAS : Voies Aériennes Supérieures VILI : Ventilator Induced Lung Injury VM : Ventilation Mécanique VNI : Ventilation Non Invasive VVC : Voie Veineuse Centrale 10
JABRAN Samir T​ABLE DES MATIÈRES REMERCIEMENTS 3 LISTE DES ABREVIATIONS 9 TABLE DES MATIÈRES 11 RÉSUMÉ 15 INTRODUCTION 20 1. Etat des lieux de la pratique de la sédation dans l’insuffisance respiratoire aiguë 20 1.1 Définition de l’insuffisance respiratoire aiguë 20 1.2 La sédation en réanimation 22 2. Les enjeux d’une sédation participative 23 3. La sédation par dexmédétomidine (DEX) 24 4. Rationnel de cette étude 27 MATERIEL ET METHODES 30 1. Patients 30 1.1 Critères d’inclusion 30 1.2 Critères d’exclusion 31 2. Protocole de sédation 32 Figure 1 : Protocole d’administration de la dexmédétomidine (Dexdor®) en vigueur au sein du service 34 3. Recueil de données 35 3.1 Caractéristiques générales des patients 35 3.2 Diagnostic étiologique principal 36 3.3 Données sur les sédations 37 3.4 Données étudiées 37 4. Ethique 39 5. Analyses statistiques 39 RÉSULTATS 41 1. Plan de l’étude 41 1.1 Répartition de la population de l’étude 41 Figure 2 : Diagramme de flux. 42 1.2 Données démographiques et comorbidités 43 Tableau 1 : Données démographiques et comorbidités à l’admission 44 1.3 Comorbidités respiratoires 45 11
JABRAN Samir Tableau 2 : répartition des maladies respiratoires chroniques 45 1.4 Gravité à l’entrée en réanimation 46 Tableau 3 : gravité des patients à l’admission 46 1.5 Étiologies des insuffisances respiratoires 46 Tableau 4 : Étiologies des insuffisances respiratoires 47 2. Résultats du critère de jugement principal 48 Figure 3 : Durées médianes de ventilation mécanique 48 Tableau 5 : Données sur la ventilation 50 3. Résultats des critères de jugement secondaires 50 3.1 Objectifs de sédation 50 Tableau 6 : Événements indésirables neuropsychiques 51 3.2 Durées d’hospitalisation 51 Tableau 7 : Récapitulatif des durées d’hospitalisation 52 3.3 Mortalités 52 Figure 6 : Survie des patients à J90 53 Tableau 8 : Mortalités au sein des groupes 54 3.4 Effets indésirables 54 Tableau 9 : Répartition des différents événements indésirables 55 3.5 Impact financier 55 Figures 7 et 8 : Coûts de la sédation par dexmédétomidine 56 3.6 Consommations médicamenteuses 57 3.6.1 Hypnotiques et curares 57 Figures 9 et 10 : Doses des hypnotiques 58 Tableau 10 : Administration des hypnotique 58 3.6.2 Dérivés morphiniques 59 Figures 11, 12 et 13 : Doses cumulées des morphiniques 60 Tableau 11 : Administration des morphiniques 61 3.6.3 Antalgiques de palier 1 et 2 61 Tableau 12 : Administration des antalgiques de palier 1 et 2 62 3.6.4 Anxiolytiques 62 Tableau 13 : Administration des benzodiazépines et apparentés 64 3.6.5 Neuroleptiques 64 4. Analyse multivariée 66 Tableau 15 : Analyse multivariée au sein de la population générale 66 5. Analyse de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques 67 5.1 Comparabilité des groupes 67 5.1.1 Comorbidités à l’admission 67 12
JABRAN Samir Tableau 16 : Analyses en sous-groupes des données démographiques et comorbidités 68 5.1.2 Gravité à l’admission 69 Tableau 17 : Analyses en sous-groupes de la gravité à l’admission 69 5.1.3 Etiologie à l’admission 69 Tableau 18 : Analyses en sous-groupes des étiologies à l’admission 70 5.2 Résultats du critère de jugement principal 70 Tableau 19 : Analyse en sous-groupes des paramètres du sevrage ventilatoire 71 5.3 Résultats des critères de jugement secondaires 71 5.3.1 Objectifs de sédation 71 5.3.2 Durées d’hospitalisation 71 Tableau 20 : Analyses en sous-groupes des durées d’hospitalisation 72 5.3.3 Mortalités 72 Tableau 21 : Analyses en sous-groupes des mortalités 72 5.3.4 Événements indésirables 73 Tableau 22 : Analyses en sous-groupes des événements indésirables 73 5.3.5 Consommation médicamenteuse 74 5.3.5.1 Hypnotiques et curares 74 5.3.5.2 Dérivés morphiniques et antalgiques 75 Tableau 24 : Analyse en sous-groupes des dérivés morphiniques 75 5.3.5.3 Benzodiazépines et neuroleptiques 76 Tableau 25 : Consommation d’anxiolytiques et de neuroleptiques 76 5.3.6 Coût financier 77 5.4 Analyse multivariée 77 Tableau 26 : Analyse multivariée 77 DISCUSSION 78 1. Principaux résultats 78 1.1 Population 78 1.2 La durée de ventilation mécanique 79 1.3 Niveau de sédation 81 1.4 Le coût 83 1.5 Analyse de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques 83 1.6 Principaux effets indésirables 84 1.7 Le recours à d’autres thérapeutiques 86 2. Points forts de l’étude 87 3. Points faibles et limites de l’étude 88 4. Perspectives 90 13
JABRAN Samir CONCLUSION 92 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 93 ANNEXES 103 Annexe 1 : Protocole de dilution de la Dexmédétomidine 103 Annexe 2 : Echelle RASS de sédation (d’après la SRLF) 104 Annexe 3 : Echelle de Ramsay Annexe 4 : Echelle de Cambridge 105 Annexe 5 : Echelle BPS (d’après Payen JF et al. Critical Care Med 2001) 106 Annexes 6 et 7 : mortalités à J28 et durant la période d’étude 107 Annexe 8 : Grille tarifaire de la pharmacie du CH Dron 108 14
JABRAN Samir R​ÉSUM​É Contexte : Le sevrage ventilatoire chez les patients intubés pour détresse respiratoire aiguë est un enjeu de la réanimation. En effet, la diminution de la durée de ventilation mécanique permet de réduire la morbi-mortalité et a un impact économique non négligeable. Dans cette étude, nous avons évalué l’intérêt de la dexmédétomidine (DEX) dans la sédation des patients intubés pour détresse respiratoire aiguë. Méthodologie : Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique de Janvier 2015 à Janvier 2018 au sein du service de réanimation du CH Dron Tourcoing. Tous les patients intubés pour une pathologie respiratoire aiguë étaient inclus. L’ensemble des données concernant la ventilation invasive, le sevrage ventilatoire, la survenue d’effets indésirables était recueillie. Les administrations de neuroleptiques, d’anxiolytiques ainsi que d’antalgiques étaient également étudiées. Deux groupes ont été constitués : un groupe “standard” comprenant tous les patients ayant eu du midazolam et/ou du propofol et un groupe DEX comprenant tous les patients qui avaient reçu de la dexmédétomidine en plus d’une sédation classique. Le critère de jugement principal était la durée de VM en jours, les principaux critères de jugement secondaires étaient : la mortalité, la durée d’hospitalisation et l’incidence de PAVM. Les patients présentants les caractéristiques suivantes avaient été exclus : âge inférieur à 18 ans, curarisation prolongée, instabilité hémodynamique prolongée, choc hémorragique, troubles de conduction avec un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III), insuffisance hépatocellulaire 15
JABRAN Samir grave, trouble neurologique grave, pathologie neuromusculaire et les femmes enceintes. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour le critère de jugement principal. Résultats : Sur 1824 patients admis en réanimation sur la période, 138 patients ont été inclus : 73 patients dans le groupe “standard” et 65 patients dans le groupe DEX. Le groupe DEX présentait une diminution non statistiquement significative de la durée de VM : médiane de 11 jours (IQR=7-20 jours) contre 13 jours (IQR= 6-23 jours) dans le groupe “standard” (p=0.4). La durée médiane dans la cible de sédation était de 74% du temps dans le groupe DEX contre 50% dans le groupe “standard” (p<0,001). La mortalité à J28 était similaire dans les 2 groupes. Les administrations de traitements adjuvants étaient sensiblement identiques. En analyse multivariée, ressortaient significatifs notamment l’augmentation des auto-extubations au sein du groupe DEX, OR=12,013 (1,75-82,455) (p=0,01). ​Au sein de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques (IRC), la durée médiane de VAC était statistiquement diminuée dans le groupe DEX à 5 jours (IQR 3-11)contre 9,5 jours (IQR 5-20) dans le groupe standard (p=0,05). Que ce soit dans la population générale ou d’IRC le coût total de la sédation était significativement augmenté dans le groupe DEX. Conclusion : Une diminution non statistiquement significative de la durée de VM et de la morbi-mortalité a été retrouvée pour les patients ayant reçus de la DEX. Il serait intéressant de réaliser un travail de plus grande ampleur pour confirmer les résultats. 16
JABRAN Samir A​BSTRACT Context ​: Mechanical ventilation (MV) weaning in intubated patients for acute respiratory diseases is an issue of modern resuscitation. In fact, the reduction of MV duration makes it possible to reduce morbidity and mortality and has a significant economic impact. Objective : In this study, we evaluated the interest of dexmedetomidine (DEX) for sedation in intubated patients for acute respiratory disease. Design, settings and patients : This is an observational, retrospective, monocentric study in the intensive care unit at the CH Dron Hospital, from January 2015 to January 2018. All patients who received MV for acute respiratory disease as the main diagnosis were included. Two groups were formed : a "standard" group comprising all patients who had midazolam and / or propofol and a DEX group comprising all patients who had received DEX in addition to conventional sedation. The primary endpoint was the duration of MV in days, the main secondary endpoints were : mortality, length of hospital stay, and incidence of Ventilator-Associated Pneumonia (VAP). Patients with the following characteristics were excluded: age <18 years, neuromuscular blockade > 7 days, prolonged hemodynamic instability, hemorrhagic shock, conduction disturbances with high-grade atrioventricular block (BAV II or III), severe hepatocellular insufficiency, severe neurological disorder, neuromuscular pathology and pregnant women. A Wilcoxon test was used for the primary endpoint. 17
JABRAN Samir Results ​: Of 1824 patients admitted in the ICU during the period, 138 patients were included (incidence of 7.56%) : 73 patients in the "standard" group and 65 patients in the DEX group. The DEX group had a non-statistically significant decrease in MV duration : median of 11 days (IQR = 7-20 days) versus 13 days (IQR = 6-23 days) in the "standard" group (p = 0.4) . The rate in the sedation target was 74% of the time in the DEX group (IQR 50-91%) versus 50% in the "standard" group (IQR 20-67%). Day 28 mortality was decreased in the DEX group : 6 patients (9.2%) compared to the "standard" group 9 patients (12.3%) (p = 0.56). The incidence of VAP was reduced in a non-statistically significant manner in the DEX group of 22 patients (33.8%) compared to 30 patients (41.1%) in the "standard" group (p = 0.38). Day 28 mortality was similar in both groups. Adjuvant treatment administrations were substantially identical. In multivariate analysis, significant increases was found in the DEX group especially for self extubation, OR = 12.013 (1.75-82.455) (p = 0.01). In the subpopulation of chronic respiratory insufficiency (CRI), the median duration of Controlled Ventilation was statistically decreased in the DEX group 5 days (IQR 3-11) compared to 9.5 days (IQR 5-20) in the group standard (p = 0.05). Whether in the general population or CRI population the total cost of sedation was significantly increased in the DEX group. Conclusion ​: A non-statistically significant decrease in MV duration and morbidity-mortality was found for patients who received DEX in ICU. It would be interesting to confirm the results with other studies. 18
JABRAN Samir 19
JABRAN Samir I​NTRODUCTION 1. Etat des lieux de la pratique de la sédation dans l’insuffisance respiratoire aiguë 1.1 Définition de l’insuffisance respiratoire aiguë L’insuffisance respiratoire aiguë (IRA) est définie par l’incapacité de maintenir une hématose normale. Cela se traduit au niveau des gaz du sang par la présence d’une hypoxémie, avec une pression partielle du sang artériel en oxygène (PaO​2​) inférieure à 80 mmHg et une saturation artérielle de l’hémoglobine en oxygène (SaO​2​) inférieure à 95 %. Elle peut être associée ou non à une hypercapnie (pression partielle du sang artériel en gaz carbonique (PaCO​2​) supérieure à 45 mmHg). Lorsque les mécanismes de compensation cardio-respiratoire sont dépassés, des signes d’insuffisance cardiaque et d’atteintes neuro-psychiques peuvent apparaître. La physiopathologie de l’IRA est complexe. Tout d’abord, l’IRA peut être liée à une atteinte de la fonction neuromusculaire. Elle peut être primitive (ex : polyradiculonévrite, intoxication médicamenteuse…) ou secondaire à une augmentation du travail respiratoire lié à une augmentation de la demande ventilatoire notamment en cas d’hyperthermie, à une atteinte de l’arbre trachéo-bronchique avec augmentation des résistances des voies aériennes (ex : bronchospasmes...), à une diminution de la compliance thoraco-pulmonaire (ex : OAP, pneumothorax…). 20
JABRAN Samir L’IRA peut également être liée à une altération de la fonction d’échange pulmonaire. Elle peut être liée à un effet espace mort (ex : EP, hypovolémie), à un effet shunt intra pulmonaire (ex : pneumonie, atélectasie, pleurésie…) et/ou un trouble de la diffusion avec atteintes du parenchyme pulmonaire (ex : OAP, SDRA avec une augmentation de la perméabilité alvéolo-capillaire). Pour finir, une atteinte de la fonction transport (ex : intoxication CO) peut être à l’origine de l’IRA. On peut distinguer ainsi deux grands types d’insuffisance respiratoire aigüe : les insuffisances respiratoires essentiellement hypoxémiques et les insuffisances respiratoires essentiellement hypercapniques. Cette distinction a un double intérêt, non seulement elle permet de classer l’IRA dans un cadre nosologique, mais elle permet aussi d’orienter la prise en charge thérapeutique avec le recours à une oxygénothérapie pour la première catégorie ou une ventilation mécanique type VNI pour la seconde. A noter qu’il existe deux autres types : la défaillance respiratoire aiguë sans hypoxémie mais associée à une hypoxie tissulaire (représentée en grande partie par le choc septique par altération microcirculatoire) et la détresse respiratoire aiguë sans hypoxémie ni hypoxie tissulaire (obstruction des VAS). Dans la pratique clinique, le raisonnement clinique repose fréquemment sur l’analyse des gaz du sang, tant pour l’établissement d’un diagnostic que pour le suivi après initiation d’une thérapeutique. Avec l’étude de la formule suivante, où Ca0​2 est la concentration artérielle totale en O2 : ​Ca0​2 ​= 1,34 x Hb x SpO​2 + PaO​2 ​x 0,0031​, il convient de ne pas raisonner uniquement sur la PaO​2​, qui représente en condition 21
JABRAN Samir normobare une infime partie de la concentration totale artérielle en O​2, mais également sur la SaO​2​, qui est l’élément déterminant de la Ca0​2​. 1.2 La sédation en réanimation La réanimation est destinée aux patients qui présentent ou sont susceptibles de développer une ou plusieurs défaillances d’organes mettant en jeu le pronostic vital. Elle implique donc le recours à des méthodes de suppléances d’organes, pouvant être source d’inconfort et/ou de souffrances physiques et morales. La sédation consiste à maintenir le patient dans un état de confort et de sécurité suffisant pour permettre la réalisation de soins et de gestes. Elle fait intervenir essentiellement des moyens médicamenteux. Elle nécessite de prendre en compte plusieurs paramètres comme la douleur, l’anxiété, l’inconfort du patient. Son but principal est donc de pouvoir prodiguer les soins indispensables au patient, imposés par chaque situation clinique. Cependant, la sédation ne doit pas constituer un frein ou un obstacle au bon déroulement de la prise en charge. En effet, nombreux sont les effets secondaires liés à la sédation dont l’hypotension artérielle, nécessitant parfois le recours à des amines vasopressives, le délirium et l’état d’agitation pouvant conduire à une anxiolyse et/ou une contention physique, l’augmentation du risque d’infections nosocomiales, l’augmentation de la durée d’hospitalisation et de la mortalité en réanimation ​(1)​. Il est donc impératif d’optimiser la sédation des patients de réanimation. 22
JABRAN Samir 2. Les enjeux d’une sédation participative Les enjeux actuels concernant la sédation sont nombreux et répondent à de multiples logiques. La première est la recherche d’une molécule adaptée à chaque patient et à chaque situation clinique, facilement utilisable et présentant le moins d’effets indésirables possibles. L’hospitalisation en réanimation peut être traumatisante pour le patient, il a été montré que la sédation est un facteur influencant du risque de stress post-traumatique (PTSD), une étude sur le rat montrait une augmentation du risque de développer un PTSD avec du propofol ou de la kétamine par rapport à la DEX (2)​. Plusieurs études dont celle de Salgado ​et al. ​ont montré qu’il était possible de recourir à une sédation légère sans augmenter la morbi-mortalité en réanimation ​(3)​. En allant plus loin, Shehabi et al. a montré que l’intensité de la sédation est un facteur indépendant d’augmentation de la mortalité, du délirium et du retard d’extubation ​(4)​. De plus, rationaliser les dépenses de santé est devenu un enjeu majeur, l’utilisation d’une sédation légère (participative ou “rousable sedation”) permettrait de diminuer le coût financier d’une prise en charge médicale, grâce à une diminution des durées d’hospitalisation et de ventilation invasive, malgré un surcoût lié à l’utilisation de la dexmédétomidine (DEX) par rapport aux autres hypnotiques ​(5-8)​. 23
JABRAN Samir Enfin, la tendance actuelle consiste à rendre les patients acteurs de leurs soins, une sédation dite “participative” est de plus en plus recherchée. Le patient peut alors interagir avec son milieu et participer à sa propre prise en charge (échanger de façon non verbal à l’aide d’une ardoise, participer activement aux séances de kinésithérapie…). Cela permettrait au patient d’avoir un meilleur vécu de son hospitalisation et de favoriser une réhabilitation précoce. Cependant certains travaux comme celui de Corbet ​et al. ont montré que le ressenti de l’inconfort n’était pas amélioré sous dexmédétomidine par rapport au propofol chez des patients en post-opératoire d’un pontage coronarien ​(9)​. 3. La sédation par dexmédétomidine (DEX) La sédation en Réanimation associe classiquement un hypnotique (le midazolam ou le propofol) à un dérivé morphinique (le sufentanil, le rémifentanil ou le fentanyl). Plus récemment, une alternative aux hypnotiques classiques est apparue. Il s’agit des ​alpha-​2 agonistes, qui permettent une sédation “participative”. Il existe deux ​alpha-​2 agonistes : la clonidine, qui n’a pas l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication, et la DEX. La DEX a une action ​alpha-​2 agoniste six fois plus importante que la clonidine, et possède une durée d’action nettement plus brève. Cependant, cette stratégie de sédation n’est envisageable que pour des niveaux de sédations légers à modérés ​(10,11)​. Elle ne peut pas être utilisée pour 24
JABRAN Samir une sédation profonde, notamment pour une neurosédation ou dans les situations nécessitant une curarisation... Pour la surveillance de la profondeur de sédation, l’utilisation du RASS est validée pour la DEX. Elle était en effet comparée au propofol grâce au BIS (Bispectral index), gold standard pour le monitorage de la profondeur de sédation ​(12, 13)​. La DEX cible les récepteurs ​alpha-​2 adrénergiques présents dans le système nerveux central et au niveau cardiaque. Elle a un effet sympatholytique puissant par diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Ses effets sédatifs résident dans la diminution de la stimulation du locus coeruleus, situé au niveau du tronc cérébral ​(14, 15)​. D’un point de vue pharmacocinétique, la DEX est principalement métabolisée par voie hépatique. Ses métabolites ont une activité pharmacologique négligeable et sont éliminés par voies urinaires. Sa demi-vie contextuelle est d’environ 3 heures. L’efficacité et la biodisponibilité de la DEX varie en fonction des situations physiologiques ou pathologiques. Il est indispensable d’adapter la posologie d’administration en fonction du poids du patient ​(16)​. En cas d’hypoalbuminémie ou chez le sujet âgé, la demi-vie contextuelle peut être augmentée ​(17,18)​. Smithburger ​et al. ont montré que l'efficacité de la DEX était variable d’un individu à l’autre. Par exemple, si le SAPS II était bas ou si le patient était traité par un antidépresseur, l’efficacité était augmentée ​(19)​. Par ailleurs, il est démontré que le recours à une sédation “lourde” basée notamment sur l’utilisation de benzodiazépines est un facteur de risque de syndrome de stress post-traumatique et de délire en réanimation ​(20)​. Ainsi, plusieurs études ont mis en 25
JABRAN Samir évidence que l’utilisation de la DEX en service de soins intensifs ou de réanimation permettait de réduire le délirium ​(21-23)​. Le patient se retrouve ainsi plus calme et apaisé. Il est plus apte à conserver ses capacités intellectuelles, avec une diminution voire disparition de l’anxiété et de l'agitation ​(24)​. L’American College of Critical Care Medicine a établi des recommandations sur l’analgésie et le delirium en réanimation. Elle recommande de ne pas utiliser de benzodiazépines en première intention, pour améliorer le devenir des patients ventilés et sédatés en réanimation, sans pour autant privilégier la DEX ni le propofol. Enfin, il est démontré que la dexmédétomidine améliore la qualité du sommeil des patients sédatés, avec un rephasage du sommeil et une augmentation des phases 2, associé à une préservation du cycle jour-nuit ​(25,26)​. En résumé, plusieurs études, dont l’étude PRODEX-MIDEX ont montré l’efficacité et la sécurité de l’utilisation de la DEX pour la réalisation d’une sédation légère ou modérée avec une efficacité équivalente au propofol ou au midazolam ​(27)​. 26
JABRAN Samir 4. Rationnel de cette étude La DEX a reçue l’AMM en décembre 2012 pour une sédation légère à modérée pour les patients intubés-ventilés, sans avantage clinique démontré par rapport au midazolam ni au propofol (commission de transparence CT-12359). De nombreuses études ont évalué l’impact de la DEX sur la durée de la ventilation invasive. Elle diminuerait la durée de celle-ci, mais ceci au sein de populations très hétérogènes (​28-36)​. A notre connaissance, il n’existe pas d’étude ciblant plus spécifiquement la population atteinte d’une pathologie respiratoire aiguë nécessitant une ventilation invasive. D’un point de vue pharmacodynamique, l’utilisation de la DEX pourrait être intéressante chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire aiguë car elle n’entraîne pas de dépression des centres respiratoires et permet la conservation de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie. Cette propriété n’est pas retrouvée avec les autres agents sédatifs comme le propofol ou le midazolam ​(37-39)​. De plus, dans l’étude de Devlin et al. ​, la DEX permettait une réduction de l’index apnée-hypopnée, associée à un sommeil se rapprochant d’un sommeil plus physiologique ​(40)​. Dans la population atteinte de maladies respiratoires chroniques, elle permettrait une amélioration des paramètres respiratoires, avec augmentation du rapport PaO2/FiO2, une bronchodilatation, une augmentation de la compliance pulmonaire et une réduction de l’espace mort chez les patients opérés d’une chirurgie cardio-pulmonaire ​(41)​. La DEX réduirait également la réactivité bronchique (étude 27
JABRAN Samir réalisée chez le chien après pulvérisation d’histamine par voie endotrachéale) ​(42)​. De plus, la réponse ventilatoire à l’hypercapnie est préservée. Le maintien d’un niveau de vigilance suffisant préserverait certains réflexes, notamment le réflexe de toux ​(39). ​Ceci permettrait une extubation plus rapide des patients ​(43)​. Ce réflexe est essentiel pour la prévention des micro-inhalations et par conséquent la prévention des PAVM. En effet, Nseir ​et al. ​montraient que l’altération de la motilité intestinale et l’altération de la microcirculation provoquaient les micro-inhalations. Elles pouvaient résulter de la sédation excessive, associée à un effet immunomodulateur de celle-ci. Il paraît donc nécessaire de privilégier des molécules comme le propofol ou la DEX, d’adapter au mieux les sédations à l’aide de protocoles de sédation, et d’établir des protocoles de sevrage ou d’interruption quotidienne des sédations ​(44)​. Cependant, une méta-analyse de ​Tan et al. avaient mis en évidence l’hétérogénéité des résultats ​(45)​. Une méta-analyse menée par ​Constantin et al. montrait une réduction de la durée d’hospitalisation en réanimation, de la durée de VM et du délirium, avec des résultats hétérogènes entre les différentes études​ (31)​. Pour finir, une étude animale chez le rat montrait que la DEX pouvait réduire l'atteinte parenchymateuse liée au VILI. Les doses administrées étaient cependant supra-physiologiques, équivalentes à dix fois la posologie humaine usuelle ​(46)​. Bien que la DEX ait de nombreux effets bénéfiques, ils sont contrebalancés par des effets indésirables propres aux alpha-2 agonistes : instabilité hémodynamique avec survenue de bradycardie ou d’hypotension artérielle, troubles du transit, avec le ralentissement de la motilité intestinale et l’apparition d’une constipation pouvant 28
JABRAN Samir conduire à une véritable occlusion, associée dans les formes les plus graves à un syndrome du compartiment abdominal ​(47-51)​. Pour toutes ces raisons, il nous semble intéressant d’évaluer l’impact de la DEX dans cette indication. Réduit-elle la durée de ventilation invasive, comparé aux schémas de sédation classique ? Afin d’optimiser l’administration de DEX, il nous paraît également nécessaire de mettre en place au sein des services de réanimation un protocole d’utilisation de la DEX, ce qui a été fait au sein du service de réanimation du CH Tourcoing. 29
JABRAN Samir M​ATERIEL ET METHODES Ce travail est une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique réalisée de janvier 2015 à Janvier 2018, au sein du service de réanimation polyvalente du centre hospitalier de Tourcoing. 1. Patients 1.1 Critères d’inclusion Etaient inclus tous les patients de plus de 18 ans, hospitalisés en réanimation pour une durée de plus de 48 heures, intubés pour détresse respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique invasive de plus de 24 heures et nécessitant une sédation légère à modérée. Une sédation légère à modérée correspond à un RASS compris entre -1 et 0, ce qui correspond à un score de 2 ou 3 sur l'échelle de Cambridge (cf. annexes), plusieurs études ont démontré la comparabilité de ces deux types d’échelles ​(52, 53)​. 30
JABRAN Samir 1.2 Critères d’exclusion Les patients présentant les caractéristiques suivantes n’ont pas été inclus dans l’étude : - Âge < 18 ans - Les patients ayant besoin d’une curarisation prolongée (supérieure à une semaine en continu) - Les patients présentant une instabilité hémodynamique prolongée avec une dose de noradrénaline supérieure à 2 mg/h avec une PAM < 55mmHg, - Les patients présentant un angor instable ou infarctus du myocarde à la phase aigüe - Les patients en choc cardiogénique avec une FEVG<30% ou présentant un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III) non appareillé, ou une bradycardie soutenue avec une fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute - Les patients présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère aiguë ou chronique (Child Pugh C) - Les patients présentant une pathologie grave du système nerveux centrale (AVC, démence évoluée, état de mal épileptique) ou devant bénéficier d’une neurosédation, les patients présentant une pathologie neuromusculaire aiguë ou chronique - Les femmes enceintes. 31
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  • 1. Membres du jury Monsieur le Professeur GRANRY Jean-Claude | Président Monsieur le Professeur LASOCKI Sigismond | Directeur Monsieur le Professeur DIQUET Bertrand | Membre Monsieur le Docteur RINEAU Emmanuel | Membre Soutenue publiquement le : 05/10/2017 2016-2017 THÈSE pour le DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Qualification en Anesthésie-Réanimation Intérêt de la Dexmédétomidine pour le sevrage de la ventilation mécanique chez les patients cérébrolésés agités en réanimation à la phase d’arrêt des sédations Etude pilote prospective observationnelle AXUS Marina Née le 21 août 1987 à Paris (14ème) Sous la direction du Pr LASOCKI Sigismond
  • 2. ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT Je, soussigné(e) AXUS Marina ...................................................... déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée. En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire. signé par l'étudiant(e) le 19/09/2017
  • 3. LISTE DES ENSEIGNANTS DE L’UFR SANTÉ D’ANGERS Directeur de l'UFR : Pr Isabelle RICHARD Directeur adjoint de l'UFR et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric LAGARCE Directeur du département de médecine : Pr Nicolas LEROLLE PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine ASFAR Pierre Réanimation Médecine AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine AUDRAN Maurice Rhumatologie Médecine AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine BARON-HAURY Céline Médecine générale Médecine BARTHELAIX Annick Biologie cellulaire Médecine BATAILLE François-Régis Hématologie ; transfusion Médecine BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine BEAUCHET Olivier Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine BIZOT Pascal Chirurgie orthopédique et traumatologique Médecine BONNEAU Dominique Génétique Médecine BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine BRIET Marie Pharmacologie Médecine CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine CALES Paul Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHABASSE Dominique Parasitologie et mycologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie et histologie Médecine CONNAN Laurent Médecine générale Médecine COUTANT Régis Pédiatrie Médecine COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine DARSONVAL Vincent Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine ENON Bernard Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FANELLO Serge Épidémiologie ; économie de la santé et prévention Médecine FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine FURBER Alain Cardiologie Médecine GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine GARNIER François Médecine générale Médecine GARRE Jean-Bernard Psychiatrie d'adultes Médecine GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GRANRY Jean-Claude Anesthésiologie-réanimation Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine GUILET David Chimie analytique Pharmacie
  • 4. HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine HUEZ Jean-François Médecine générale Médecine HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine JARDEL Alain Physiologie Pharmacie JEANNIN Pascale Immunologie Médecine JOLY-GUILLOU Marie-Laure Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine LAUMONIER Frédéric Chirurgie infantile Médecine LEFTHERIOTIS Georges Physiologie Médecine LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine MERCAT Alain Réanimation Médecine MERCIER Philippe Anatomie Médecine MILEA Dan Ophtalmologie Médecine PAPON Nicolas Parasitologie mycologie Pharmacie PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine PICHARD Eric Maladies infectieuses ; maladies tropicales Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine PROCACCIO Vincent Génétique Médecine PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Médecine ROHMER Vincent Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET M.-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROY Pierre-Marie Thérapeutique ; médecine d’urgence Médecine SAINT-ANDRE Jean-Paul Anatomie et cytologie pathologiques Médecine SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistique Pharmacie SENTILHES Loïc Gynécologie-obstétrique Médecine SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie SUBRA Jean-François Néphrologie Médecine UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine URBAN Thierry Pneumologie Médecine VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie VERNY Christophe Neurologie Médecine WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine ZAHAR Jean-Ralph Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine ZANDECKI Marc Hématologie ; transfusion Médecine
  • 5. MAÎTRES DE CONFÉRENCES ANNAIX Véronique Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine BAGLIN Isabelle Pharmaco-chimie Pharmacie BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine BELLANGER William Médecine générale Médecine BENOIT Jacqueline Pharmacologie et pharmacocinétique Pharmacie BIGOT Pierre Urologie Médecine BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine CASSEREAU Julien Neurologie Médecine CHEVAILLER Alain Immunologie Médecine CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine CLERE Nicolas Pharmacologie Pharmacie CRONIER Patrick Chirurgie orthopédique et traumatologique Médecine DE CASABIANCA Catherine Médecine générale Médecine DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine FLEURY Maxime Immunologie Pharmacie FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie HINDRE François Biophysique Médecine JEANGUILLAUME Christian Biophysique et médecine nucléaire Médecine JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine LANDREAU Anne Botanique Pharmacie LE RAY-RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles Pharmacie LEPELTIER Elise Chimie générale Nanovectorisation Pharmacie LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine MALLET Sabine Chimie Analytique et bromatologie Pharmacie MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de la reproduction Médecine MESLIER Nicole Physiologie Médecine MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie PAPON Xavier Anatomie Médecine PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine PETIT Audrey Médecine et santé au travail Médecine PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine PRUNIER Delphine Biochimie et biologie moléculaire Médecine RIOU Jérémie Biostatistique Pharmacie ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie SIMARD Gilles Biochimie et biologie moléculaire Médecine
  • 6. TANGUY-SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine TRICAUD Anne Biologie cellulaire Pharmacie TURCANT Alain Pharmacologie Médecine AUTRES ENSEIGNANTS AMIARD Stéphane Informatique Médecine AUTRET Erwan Anglais Médecine BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine FISBACH Martine Anglais Médecine LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie LETERTRE Elisabeth Coordination ingénierie de formation Médecine O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
  • 7. REMERCIEMENTS Mes remerciements vont : À Monsieur le Professeur Sigismond Lasocki Pour ses conseils, sa disponibilité permanente, Et pour son encadrement dans mes projets universitaires. À Monsieur le Professeur Jean-Claude Granry Qui me fait l’honneur de présider ce jury et de juger ce travail. Et pour sa disponiblité. À Monsieur le Professeur Bertrand Diquet Qui me fait l’honneur de juger ce travail, Et pour sa disponibilité et gentillesse. À Monsieur le Professeur Laurent Beydon Pour son enseignement théorique et pratique de l’anesthésie-réanimation, Et pour sa disponiblité. À Monsieur le Docteur Emmanuel Rineau Qui me fait l’honneur de juger ce travail, Et pour le plaisir que j’ai eu à travailler avec lui et à apprendre à ses côtés. À Monsieur le Professeur Mercat Pour ses conseils, son soutien, sa disponibilité, Et pour le plaisir et l’honneur que j’ai eu d’apprendre de son savoir. À Monsieur le Docteur Achille Kouatchet Pour son humanité, sa générosité, ses conseils, son soutien Et pour le plaisir des discussions passionnées de fin de garde. À Madame le Docteur Soizic Gergaud Pour avoir été un modèle d’intelligence et de sang-froid, Et pour son soutien féminin. Aux Docteurs Claire Chassier et Tommy Raveau Pour leur bonne humeur et leur disponibilité Qui ont rendus agréables l’apprentissage de la réanimation et les gardes. Au Docteur Cyril Sargentini Pour son enseignement de la réanimation cardiovasculaire. À mes cointernes, particulièrement Pierre pour son humour, sa solidarité et son amitié. À Alexandra et Marguerite, pour nos confidences et debriefings. Aux Iades des blocs opératoires et équipes paramédicales des réanimations chirurgicale A et médicale pour leur patience, leur professionnalisme et leur pédagogie.
  • 8. REMERCIEMENTS Mes remerciements vont : À mes parents Pour leur soutien et patience durant toutes ces années d’études. À Awa et Elsa Pour me permettre de rester moi-même quoi qu’il arrive. À Svebor Pour son soutien et sa bienveillance. À mes tantes Sabina, Catherine et Claire Pour l’inspiration qu’elles m’ont apportée et leur écoute. À Dado et Slavica Pour leur amour et leur convivialité. À Iaco, Pour son soutien et sa générosité. À Rabah Pour son amitié et sa disponibilité. À Quentin Pour sa bonne humeur à toute épreuve. À Léo Pour son soutien et son admiration. À Léa Pour le courage qu’elle m’inspire. À Fanny Pour sa passion et son intégrité.
  • 9. Liste des Abréviations AI Aide Inspiratoire AMM Autorisation de Mise sur le Marché ANOVA Analyse de Variance AVP Accident de la Voie Publique CAM ICU Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit EME État de Mort Encéphalique HTIC Hypertension Intracrânienne IGS II Indice de Gravité Simplifié ISS Injury Severity Score RASS Richmond Agitation-Sedation Scale SFAR Société Française d’Anesthésie et de Réanimation SRLF Société de Réanimation de Langue Française USI Unité de Soins Intensifs VNI Ventilation Non Invasive
  • 10. Plan RÉSUMÉ....................................................................................................................... 1 INTRODUCTION .......................................................................................................... 2 MÉTHODES .................................................................................................................. 5 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX) ..........................5 1.2. Données et critères de jugement ............................................................................6 1.3. Analyse statistique.................................................................................................7 RÉSULTATS ................................................................................................................. 8 1. Population et devenir ....................................................................................... 8 1.1. Caractéristiques de la population ............................................................................9 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation ..............................................................10 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique ...........................................................11 1.4. Mortalité et Devenir des patients...........................................................................12 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique ..............................................12 1.6. Incidence agitation et Delirium .............................................................................13 2. Tolérance des différents protocoles.................................................................13 2.1. Retentissement Hémodynamique ..........................................................................13 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations................................................15 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés................................................15 DISCUSSION ..............................................................................................................16 CONCLUSION .............................................................................................................18 BIBLIOGRAPHIE.........................................................................................................19 Liste des figures.........................................................................................................23 Liste des tableaux ......................................................................................................24
  • 11. Table des matières.....................................................................................................25 Annexes .......................................................................................................................I
  • 12. 1 RÉSUMÉ Introduction : La sédation pharmacologique est nécessaire à la phase aiguë d’un séjour en réanimation pour une atteinte cérébrale grave. Cependant, son sevrage s’avère souvent délicat avec des phases d’agitations, attribuable à un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, et qui conduisent à reprendre la sédation, prolongeant les durées de ventilation et de séjour. La dexmédétomidine (DEX) est un hypnotique et un analgésique connu pour réduire l'incidence du délirium et la durée de ventilation en réanimation mais qui reste non évaluée chez le patient cérébrolésé. L’objectif de notre étude pilote est d’évaluer l’intérêt de la DEX chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation. Matériels et Méthodes : Etude pilote, prospective, observationnelle. Dans le cadre de notre protocole de service, si lors de l'arrêt de la sédation, un patient présentait une agitation (score de RASS≥+2), le patient hospitalisé dans la première unité du service recevait de la DEX, s'il était hospitalisé dans la seconde unité, le midazolam (MID) était repris. Le critère de jugement principal était la durée de sevrage de ventilation à partir de la reprise des sédations. Un des critères de jugement secondaire était le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation. Résultats : De mai 2015 à janvier 2017, sur 223 patients cérébrolésés intubés, ventilés et sédatés admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers, 32 patients ont présenté un épisode d’agitation, 7 patients ont été inclus dans le groupe DEX et 8 dans le groupe MID. La durée médiane de sevrage ventilatoire dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h vs 119,25[64,13-201,25]h dans le groupe MID (p=0,27). Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73). Conclusion : Dans cette étude pilote, de faible puissance, la dexmédétomidine n’a pas permis de réduire la durée de sevrage ventilation mécanique ni de réduire l’incidence des épisodes d’agitation comparativement au midazolam.
  • 13. 2 INTRODUCTION Pour le patient admis en réanimation, la sédation et l’analgésie permettent de lutter contre la douleur et l’inconfort lié à la ventilation mécanique, d’améliorer l’oxygénation tissulaire en diminuant la consommation tissulaire en oxygène. Chez le patient cérébrolésé, il s’agit de lutter contre des facteurs pouvant dégrader la perfusion cérébrale déjà compromise par la lésion primaire (hypertension intracrânienne, convulsions...). Cet objectif nécessite une sédation et une analgésie profonde; en ce sens, l’emploi de morphiniques en association avec du midazolam et/ou du propofol est nécessaire, souvent pour des durées prolongées1,2 Après la phase aigüe d'agression cérébrale et d’HTIC, l'arrêt de cette sédation-analgésie à visée thérapeutique3 doit être envisagé. Il s'agit d'une étape indispensable à l'évaluation du statut neurologique du patient. De plus, la réduction de la durée de sédation, notamment par l’arrêt quotidien de celle-ci est associée à une diminution des durées de ventilation et même de la mortalité chez les patients de réanimation.4 Cependant, l’arrêt de la neuro-sédation est à l’origine de réponses physiologiques importantes. Chez des traumatisés crâniens graves, il a été montré que pendant les 12 premières heures, les patients avaient une augmentation significative de leur consommation d’oxygène, de leur dépense énergétique et de leur pression artérielle.4,5 En outre, le patient cérébrolésé, comme tout patient de réanimation, est à risque de développer un état d’agitation qui peut correspondre à un véritable syndrome de sevrage aux benzodiazépines et/ou aux morphiniques. La probabilité de développer un état confusionnel ou une agitation est proportionnelle à la dose reçue de benzodiazépines dans les premières 24h, suggérant que les patients cérébrolésés lourdement sédatés par benzodiazépines sont particulièrement à risque.7 Selon les études, l’incidence du delirium agité chez les patients de réanimation varie de 16 à 52%.8,910 La survenue d’une agitation est associée à une performance cognitive inférieure sur le long terme et à une mortalité supérieure à 6 mois chez des patients non neurolésés.11,12 L’agitation amène à reprendre la sédation conduisant à une prolongation de la durée de ventilation, de durée séjour en réanimation exposant le patient à la survenue d’infections nosocomiales. S’agissant de patients cérébrolésés, cette interférence peut
  • 14. 3 conduire également à négliger l’existence ou l’aggravation de lésions cérébrales à l’origine d’une morbidité intrinsèque. Ainsi la prévention et le traitement du syndrome de sevrage sont essentiels dans cette population vulnérable. Il n'y a à ce jour aucun consensus sur la gestion de l'arrêt de la sédation et son échec chez le patient cérébrolésé. La conférence de consensus SFAR-SRLF de 2008 recommande l’utilisation des alphas agonistes et des neuroleptiques dans le cadre d’un syndrome de sevrage.13 Les guidelines américaines de 2013 proposent la dexmédétomidine ou le propofol, et non plus une benzodiazépine, comme agent de première intention lorsqu’une sédation légère coopérative est jugée nécessaire.3 La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha 2 qui se distingue de tous les autres agents, y compris la clonidine, par des données suggérant son impact favorable en termes de devenir du patient, son efficacité en tant qu’agent de sédation en réanimation, notamment dans le contexte périopératoire.14 Elle a obtenu l’AMM européenne depuis septembre 2011 pour la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) chez l’adulte nécessitant un état de sédation permettant une réponse à un stimulus verbal, correspondant à un score de 0 à 2 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS). Elle possède une sélectivité supérieure pour les récepteurs alpha2 adrénergiques comparativement à la clonidine, une durée d’action plus brève, une demi-vie de distribution (t1/2 de minutes, une demi-vie d'élimination terminale (t1/2 entre 1,9h et 2,5h, un métabolisme hépatique, il n’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. Il s’agit d’une sédation dose dépendante qui possède des propriétés hypnotique et analgésique, sans effet dépresseur respiratoire pouvant permettre de réduire la durée de ventilation mécanique en USI,15,1617 et également dans le contexte post opératoire de neurochirurgie.18 Un autre avantage majeur potentiel est de pouvoir obtenir les conditions d’un test de réveil sous perfusion continue sans interrompre son administration, contrairement aux autres agents de sédation.19 Par ailleurs, la dexmédétomidine réduit l'incidence du delirium chez les patients en réanimation, patients cérébro- lésés exclus.20–23
  • 15. 4 Ces effets en font une sédation potentielle intéressante pour des patients neurolésés agités en réanimation. Cependant à ce jour, malgré des effets neuroprotecteurs expérimentaux,2425 vis-à-vis de l’agression dans des modèles d’excitotoxicité cérébrale,262728 il n’existe pas de données cliniques suffisantes29 permettant d’établir la sécurité d’utilisation et encore moins le bénéfice de la dexmédétomidine chez le patient cérébrolésé aigu, notamment le traumatisé crânien grave avec hypertension intracrânienne (HTIC), du fait d’une réduction du flux sanguin cérébral.30 Or, il s’agit dans cette étude de l’utiliser dans une phase de sevrage des sédations chez les patients cérébrolésés en dehors de la phase aiguë, indication jusqu’ici non évaluée. L’objectif de notre étude pilote prospective observationnelle est d’évaluer l’intérêt et la sécurité de la dexmédétomidine dans le cadre d’un protocole de service de sevrage de la neuro-sédation chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation et d’évaluer son impact sur la durée de sevrage de ventilation mécanique.
  • 16. 5 MÉTHODES Il s’agit d’une étude pilote, de faisabilité, prospective observationnelle monocentrique concernant les patients cérébrolésés hospitalisés en réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers de mai 2015 à fin 2016. Les patients éligibles étaient les patients cérébrolésés d’origine médicale ou traumatique intubés, sédatés et ventilés pour lesquels le recueil de données était effectuer dans le cadre de la cohorte prospective ATLANREA (cohorte prospective enregistrée sur le site clinicaltrial.gov : NCT02426255). Le recueil de non-opposition à la collecte de données était obtenus par les patients ou un proche. 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX) Au cours de cette période, si après décision de levée de sédation à visée thérapeutique, le patient présentait une agitation définie par un score de RASS ≥ +2 avec décision médicale de reprendre la sédation-analgésie, le patient était inclus dans l'étude. Les critères d’exclusion étaient : une HTIC définie par une PIC > 20 mmHg pendant plus de 60 min malgré les traitements entrepris, une FC < 50/min avant reprise des sédations, une instabilité hémodynamique (PAS < 90 mmHg ou Nad > 0,5μg/kg/min), un âge < 18 ans. Selon notre protocole de service, si le patient était hospitalisé dans la première unité du service (unité A) (chambres 1 à 6), la dexmédétomidine (DEX) était introduite à dose de 0.5µg/kg/h avec adjonction d’un autre hypnotique ou neuroleptique si jugé nécessaire par le médecin en charge. Si le patient était hospitalisé dans la seconde unité (B) (chambres 7 à 12), le patient bénéficiait de la reprise de midazolam (MID). Tous les patients bénéficiaient d’une analgésie selon notre protocole de service basé sur le score BPS par rémifentanil et autres analgésiques quelques soit l’hypnotique utilisé (protocoles en annexe).
  • 17. 6 La dexmédétomidine était préparée et administrée en respectant les recommandations d’utilisation. Il n’y avait pas de bolus ni de dose de charge administrés, la posologie maximale de dexmédétomidine utilisée était de 1,4 μg/kg/h, dose à laquelle un effet seuil est rapporté.31 L’ajustement de la posologie était laissé à l’appréciation de l’infirmière selon des objectifs de score de sédation de RASS (-2  RASS > 1) tout en suivant le protocole de service (protocole A et préparation Dexdor en annexe). Il en était de même pour le midazolam. 1.2. Données et critères de jugement T0 était l'heure d’arrêt des sédations initiales et T1 l’heure de réintroduction de la sédation (midazolam ou dexmédétomidine) (figure 1). La pression artérielle, la fréquence cardiaque, le mode ventilatoire, le score RASS, la pression intracrânienne si un capteur était présent, les doses journalières de sédatifs, l’utilisation d’adjuvants type neuroleptiques ou benzodiazépines étaient colligés toutes les 3 heures (= à chaque tour de l'infirmière) et jusqu'à l'extubation dans le cahier de recueil ATLANREA cérébrolésé de chaque patient inclus. La présence d’un delirium était dépisté par le score de CAM ICU dans les 48h suivant l’extubation et le jour de la sortie du service par un interne ou senior du service (cf. annexes). Le devenir du patient à J90 ainsi que le niveau de handicap évalué par le Glasgow outcome score (GOS) a été recueilli depuis le dossier médical informatisé des patients. Le critère de jugement principal était le nombre d'heures de ventilation mécanique à partir de la reprise des sédations T1, autrement dit la durée de sevrage de ventilation. Les critères de jugement secondaires étaient le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation-analgésie définis par un score RASS ≥ +2, la présence d’un syndrome confusionnel suivant l’extubation, et au moment de la sortie de réanimation évalué par le score de CAM ICU, l’utilisation d’adjuvants type neuroleptiques ou benzodiazépines, le nombre de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique depuis T0.
  • 18. 7 1.3. Analyse statistique S’agissant d’une étude pilote de faisabilité avec aucune donnée dans cette population spécifique, le calcul d’effectif n’est pas possible, mais un échantillon de 10 patients par groupe semble suffisant. Sur le plan statistique, les données continues sont rapportées en moyenne et écart-type ou en médiane [Q1-Q3], selon leur distribution, puis comparées en utilisant les tests non paramétriques d’ANOVA Kruskal-Wallis et de Wilcoxon. Les données qualitatives sont exprimées en n(%) et comparées par test exact de Fisher. Le seuil de significativité est fixé à 0,05 et tous les tests sont bilatéraux. Le diagramme de sélection des participants à l’étude a été réalisé ainsi qu’une analyse descriptive des caractéristiques des participants. Figure 1 : Design de l’étude
  • 19. 8 RÉSULTATS 1. Population et devenir De mai 2015 à janvier 2017, 270 patients cérébrolésés ont été admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers. 223 étaient intubés, ventilés et sédatés à leur admission. 32 (14,3%) patients ont présenté un épisode d’agitation, défini par un score de RASS  2, à la levée des sédations (cf Flow chart, figure 2). Côté A Dexmédétomidine, 7 patients ont été inclus. Côté B Midazolam, 8 patients ont été inclus. 223 patients intubés, ventilés, sédatés 112 patients côté A 20 patients décédés / EME 21 patients décédés / autre 20 patients agités 3 pas de reprise de sédation 1 mineur 8 non respect du protocole 111 patients côté B 22 patients décédés / EME 20 patients décédés / autre 12 patients agités 3 pas de reprise de sédation 2 non respect du protocole 270 patients cérébrolésés admis en Réa Chir A 7 patients inclus 8 patients inclus Figure 2 : Flow Chart
  • 20. 9 1.1. Caractéristiques de la population Tous les patients du groupe DEX étaient traumatisés crâniens, 5 dans le cadre d’un polytraumatisme suivant un accident de la voie publique et 2 de façon isolée. Dans le groupe MID, un patient présentait un hématome intra-parenchymateux sur rupture de malformation artérioveineuse et un autre présentait un hématome sous dural aigu sur chronique non traumatique. Tous les autres étaient traumatisés crâniens dans les suites d’un AVP compliqué de polytraumatisme. Dans chacun des groupes, les patients étaient de sévérité comparable évaluée par les scores ISS pour la traumatologie et IGSII. Le score de Glasgow évalué à la prise en charge préhospitalière sans sédation n’était pas significativement différent. Tous les patients présentaient un coma avec indication d’intubation à la prise en charge. Il n’y avait pas non plus de différence significative concernant une intoxication alcoolique aigue entre les 2 groupes. Pour les patients qui ont bénéficié de la mise en place d’un capteur de pression intracrânienne, la pression intracrânienne à la pose n’était pas significativement différente dans les 2 groupes. 3 patients dans chaque groupe ont présenté des épisodes d’HTIC > 20 mmHg plus de 10 min avec nécessité d’osmothérapie pour 2 d’entre eux dans chaque groupe. Un patient dans le groupe MID a dû subir une craniectomie pour HTIC réfractaire. Un patient dans chaque groupe a nécessité l’introduction d’une sédation thérapeutique par Thiopental pour HTIC réfractaire. Il n’y avait pas de différence statistique significative concernant les consommations chroniques tabagique, alcoolique et en cannabis dans les 2 groupes. Cependant dans le groupe MID, 4 et 3 patients consommaient respectivement de façon chronique alcool et cannabis, il n’y en avait aucun dans le groupe DEX, mais cela reste non significatif sur le plan statistique. En revanche, les patients du groupe DEX étaient significativement plus lourds (Tableau I).
  • 21. 10 MIDAZOLAM (n=8) DEXMEDETOMIDINE (n=7) p Homme (%) 7(88%) 7(100%) 1 Age 21[18,25-41,5] 32[26-51] 0,16 Poids 62,38±10,97 82,57±10,60 0,008 Traumatique (%) 6(75%) 7(100%) 0,47 ISS 35,29±12,02 32,14±10,32 0,40 IGS2 50,13±16,88 44,29±6,85 0,45 GCS 7,5[4,25-10,75] 7[6-12] 0,86 Ethylisme chronique (%) 4(50%) 0 0,08 Alcoolisation aigue (%) 3(37,5%) 4(57%) 0,6 Tabagisme (%) 4(50%) 2(29%) 0,6 Cannabis (%) 3(37,5%) 0 0,2 PIC pose 7,5[3,5-8,75] 7[3,5-36] 0,83 HTIC avant T0 (%) 3(37,5%) 3(43%) 1 DVE 0 0 1 Craniectomie (%) 1(12,5%) 0 1 Osmothérapie (%) 2(25%) 2(29%) 1 Thiopental (%) 1(12,5%) 1(14%) 1 Tableau I : Caractéristiques patients Données exprimées en moy±ET, médianes[Q1-Q3] ou n(%). ISS, Injury Severity score ; IGSII, Indice de Gravité Simplifié ; GCS, Glasgow coma scale ; PIC, pression intracrânienne ; HTIC, hypertension intracrânienne (ie PIC>20 mmHg pendant plus de 10 minutes) ; DVE, dérivation ventriculaire externe. 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation Concernant les délais d’arrêt et de nécessité de reprise des sédations, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes (cf Tableau II). En moyenne les délais d’arrêt des sédations étaient de l’ordre de 4 à 5 jours, mais les répartitions trop hétérogènes ne nous permettaient pas d’utiliser ces moyennes car un patient n’a été sédaté que quelques heures alors qu’un autre en HTIC réfractaire sous Penthotal l’a été plus de 15 jours dans le groupe DEX. Tous les autres patients de l’étude ont été sédatés plus de 24 h par midazolam lors de la phase initiale.
  • 22. 11 MID (n=8) DEX (n=7) p T0 (heures) 113,25[45,4-215,7] 33[25-165,5] 0,2 T1 (heures) 116,25[99,25-241,4] 73[42,5-219] 0,7 Tableau II : Délais d’arrêt et de reprise des sédations 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique Figure 3 : Durée de sevrage ventilatoire, diagramme en boîte La durée de ventilation mécanique de T1 jusqu’à l’extubation, soit la durée de sevrage, pendant laquelle les patients étaient le plus souvent ventilés en VS + Aide Inspiratoire (AI) n’était pas significativement différente entre les 2 groupes. La durée médiane dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h, en moyenne de 217±137h soit environ 7 à 9 jours. Dans le groupe MID, la durée de sevrage était en médiane de 119,25[64,1-201,25]h et en moyenne de 196,8±256h soit de 5 à 8 jours (p=0,27) (cf Figure 3).
  • 23. 12 Il y a eu un cas d’autoextubation à J3 dans le groupe MID sans nécessité de réintubation. Aucun patient n’a bénéficié de VNI en post extubation. Un seul patient a été trachéotomisé et ce le premier jour pour difficultés d’intubation (cricothyroidotomie puis trachéotomie chirurgicale). La fin de la ventilation a été définie par la fin de ventilation avec AI pendant plus de 48h. Ce patient était dans le groupe DEX. 1.4. Mortalité et Devenir des patients Malgré la sévérité du pronostic initial à l’admission des patients, seulement un patient est décédé au cours de l’étude après décision de limitation des thérapeutiques actives. Ce patient dans le groupe MID présentait un état végétatif sans possibilité de récupération à J40. La majorité des patients soit 71,4% dans le groupe DEX et 50% des patients du groupe MID présentaient un handicap modéré à J90, 1 patient du groupe DEX est resté dans un état végétatif. Un patient dans chaque groupe présentait un handicap sévère. 2 patients du groupe MID ont une récupération satisfaisante avec un handicap léger. 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique MID (n=8) DEX (n=7) p PAVM avant T0 0,4±0,5 0,3±0,5 0,6 PAVM après T0 0,6±0,5 0,6±0,7 0,6 Tableau III : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique avant et après T0 Il n’y avait pas de différence significative dans le nombre de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) avant et après l’arrêt des sédations (cf Tableau III).
  • 24. 13 1.6. Incidence agitation et Delirium Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73) selon que la sédation soit reprise par midazolam ou dexmédétomidine. La sédation était reprise dans chaque groupe dès le premier épisode d’agitation défini par un score de RASS  +2. En médiane pour chaque patient, ils étaient au nombre de 6[1,25-15] dans le groupe MID et de 5[2-31] dans le groupe DEX. La prévalence du delirium dépisté par le score CAM ICU ≥ 1 à l’extubation et la sortie d’hospitalisation n’était pas significativement différente entre les 2 groupes. Le score de CAM ICU était positif pour tous les patients dans les 48h suivant l’extubation, quelle que soit la sédation reprise utilisée. À la sortie d’hospitalisation, 50% des patients du groupe MID et 71,4% (p=0,45) du groupe DEX présentaient un délirium hypoactif dépisté par ce score, ils étaient calmes mais confus. 2. Tolérance des différents protocoles 2.1. Retentissement Hémodynamique Sur le plan hémodynamique, la pression artérielle tendait à être plus basse dans le groupe DEX, mais cette baisse n’était pas significative sur le plan statistique (cf figure 4). Il n’y a pas eu non plus de différence concernant l’utilisation de noradrénaline, tous les patients étaient sevrés à H3 de la reprise des sédations. En revanche, la fréquence cardiaque était significativement plus basse à partir de la 3ème heure de perfusion de dexmédétomidine. La différence est d’autant plus marquée à H9 (cf figure 5). L’arrêt de la dexmédétomidine a même été nécessaire chez un patient qui a présenté une bradycardie à 22/min après H9.
  • 25. 14 Figure 4 : Évolution de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine Figure 5 : Évolution de la fréquence cardiaque après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine
  • 26. 15 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations Il n’y avait pas de différence significative sur l’incidence des épisodes d’HTIC (définie par une PIC > 20 mmHg pendant au moins 10 minutes) après la reprise des sédations. Dans le groupe MID, 3 patients ont présenté au moins un épisode vs 1 patient dans le groupe DEX (p=0,57). Chacun de ces patients a reçu une osmothérapie et des bolus de midazolam. Un patient du groupe MID a également reçu du thiopental. 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés Concernant les adjuvants, 4 patients du groupe DEX ont nécessité l’administration de midazolam supplémentaire. Il s’agissait d’un bolus pour traitement d’un épisode d’HTIC pour un des patients. Deux patients du groupe DEX ont également reçu du propofol. Si bien qu’il n’y avait aucune différence significative de dose totale administrée de propofol ni de midazolam (indexée au poids). Il existait cependant une tendance à l’utilisation de plus de propofol dans le groupe MID. Parmi les autres adjuvants, il n’y avait pas de différence. Aucun patient n’a reçu de la dexmédétomidine dans le groupe MID (cf Tableau IV). MID (n=8) DEX (n=7) p Benzodiazépines per os 3 3 1 Neuroleptiques 7 4 0,28 Clonidine 1 1 1 Substituts nicotiniques 2 3 0,6 Dose totale indexée au poids dexmédétomidine après T1 (μg) 0 99,7±111,7 0,03 Dose totale indexée au poids midazolam après T1 (mg) 6±6,3 3,7±6,1 0,75 Dose totale indexée au poids propofol après T1 (mg) 18,7±39,6 0,54±0,9 0,88 Tableau IV : Utilisation de neuroleptiques, benzodiazépines per os, clonidine, substituts nicotiniques et doses indexées au poids de dexmédétomidine, propofol et midazolam
  • 27. 16 DISCUSSION Cette étude est une étude pilote avec un très faible effectif. Finalement, parmi les patients cérébrolésés éligibles, peu ont développé une agitation à la levée des sédations thérapeutiques avec nécessité de reprise des sédations. De mai 2015 à fin décembre 2016, 17 (15%) patients étaient admissibles côté A et 9 (8%) côté B. Cette différence entre les 2 côtés pourrait être en partie expliquée par la fermeture de lits côté B au cours de deux mois fin 2015 en raison d’une épidémie de BHRE productrice de carbapénémase. Certains lits côté Midazolam ont été fermés pour un total de 95 jours contre 30 jours côté Dexmédétomidine. Un autre biais réside dans le fait que les dotations de dexmétédomidine étaient limitées par la pharmacie. Ainsi certains patients côté A n’ont pas pu être traités du fait d’une rupture de stock de dexmédétomidine. Cette faible puissance tend bien évidemment à relativiser les résultats obtenus. Néanmoins, les patients inclus sont représentatifs des patients à risque de développer une agitation, un delirium au sevrage des sédations en réanimation. En effet ils présentaient des facteurs de risque de delirium reconnus dans de nombreuses études tels que la gravité initiale, la sévérité des lésions cérébrales expliquant le coma, la consommation de substances addictives ainsi que la nécessité de sédations profondes et prolongées par benzodiazépines.7,9,32,3334 Les patients étaient comparables au vu de toutes ces caractéristiques hormis la consommation chronique de substances addictives telles que l’alcool et le cannabis. Des patients consommateurs étaient retrouvés dans le groupe MID mais pas dans le groupe DEX. Enfin le poids était statistiquement différent entre les 2 groupes, mais les doses d’hypnotiques étant indexées au poids, les résultats restent comparables. Dans cette étude, la dexmédétomidine comparativement au midazolam n’a pas permis de réduire la durée de ventilation mécanique après son introduction. Il existait même une tendance à une durée plus longue de sevrage dans le groupe DEX. De la même façon son utilisation n’a pas permis de réduire l’incidence des épisodes d’agitation ni la prévalence du delirium hypoactif dépisté par le score
  • 28. 17 de CAM ICU. Un des biais principaux est l’utilisation de midazolam dans le groupe DEX, chacun des groupes a reçu des doses équivalentes de midazolam lors de la reprise de sedation. Cette utilisation était nécessaire par bolus principalement du fait de l’impossibilité d’en faire avec la dexmédétomidine afin d’obtenir un effet hypnoqtique immédiat. Car le début de l’action sédative de la dexmédétomidine est observé en ≈30-60 min. Cependant, en l’absence de dose de charge, 5 à 9 demi-vies sont, théoriquement nécessaires pour atteindre l’équilibre, soit plus de 10 heures, d’où, la nécessité d’une «sédation de secours»20 chez des patients particulièrement agités. Cette utilisation concomitante de midazolam et de dexmédétomidine ne permet donc pas de rendre compte des effets potentiels bénéfiques de la dexmédétomidine retrouvés jusqu’alors dans de nombreuses études ou elle avait été utilisée seule.15,20,23 Un autre facteur confondant pourrait être l’utilisation des morphiniques ; leur dose n’a pas été relevée ici, mais les patients de chaque groupe bénéficiaient du même protocole d’analgésie du service à base de rémifentanil à la phase de sevrage (cf annexe). En revanche, ont été retrouvés dans notre étude les effets secondaires hémodynamiques déjà rapportés à la dexmédétomidine.15,20,35–37 En effet la fréquence cardiaque était significativement plus basse dans le groupe DEX obligeant même à l’arrêter chez un patient pour bradycardie extrême. La pression artérielle avait tendance à être plus basse mais de façon non significative et sans recours aux amines pour autant. En termes de sécurité d’utilisation, les patients sous dexmédétomidine n’ont pas présenté plus d’épisodes d’HTIC que dans le groupe MID. Malgré l’absence d’effets neuroprotecteurs cliniques évidents mis en évidence dans notre étude, la dexmédétomidine ne semble pas avoir d’effets néfastes sur la pression intracrânienne ni sur le devenir neurologique des patients cérébrolésés à moyen terme.
  • 29. 18 CONCLUSION En conclusion, malgré la faible puissance de cette étude pilote observationnelle, la dexmédétomidine ne semble pas présenter un intérêt majeur pour nos patients cérébrolésés agités en échec de sevrage des sédations. La dexmédétomidine reste une sédation légère coopérative dont toutes les indications d’utilisation en réanimation sont en cours d’évaluation notamment chez les patients les plus graves à la phase aiguë (SDRA, HTIC, syndrome de défaillance multiviscéral). Ces patients agités nécessitent l’administration d’un sédatif hypnotique à effet immédiat. Aussi l’utilisation adjuvante de benzodiazépines quasi systématique n’a probablement pas permis de retrouver dans notre étude les effets bénéfiques connus de la dexmédétomidine sur la réduction de la durée de sevrage de ventilation mécanique ni sur l’incidence de survenue d’épisodes d’agitation. Les effets rapportés de la dexmédétomidine sur le delirium agité restent préventifs20,22 aussi faudrait-il probablement l’introduire à la phase initiale en association aux autres sédations afin de pouvoir prévenir en amont un syndrome de sevrage. Concernant son utilisation chez les cérébrolésés, il n’y a pas de contre-indication à son utilisation à la phase aiguë sous réserve de maintien d’une pression de perfusion cérébrale adéquate, ses effets neuroprotecteurs expérimentaux la rendrait même intéressante mais des études cliniques doivent être conduites.
  • 30. 19 BIBLIOGRAPHIE 1. Joly LM, Raggueneau JL. [When and how to start sedation in a neuro-intensive care patient?]. Ann Fr Anesth Reanim. 2004;23(5):522-527. doi:10.1016/j.annfar.2004.01.004. 2. Payen JF, Francony G, Canet C, et al. Neurosédation en réanimation. Ann Fr Anesth Reanim 2009. 28: 1015-9. 3. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit: Crit Care Med. 2013;41(1):263- 306. doi:10.1097/CCM.0b013e3182783b72. 4. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med. 2000;342(20):1471-1477. doi:10.1056/NEJM200005183422002. 5. Bruder N, Lassegue D, Pelissier D, Graziani N, François G. Energy expenditure and withdrawal of sedation in severe head-injured patients. Crit Care Med. 1994;22(7):1114-1119. 6. Cammarano WB, Pittet JF, Weitz S, Schlobohm RM, Marks JD. Acute withdrawal syndrome related to the administration of analgesic and sedative medications in adult intensive care unit patients. Crit Care Med. 1998;26(4):676-684. 7. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, et al. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006;104(1):21-26. 8. Woods JC, Mion LC, Connor JT, et al. Severe agitation among ventilated medical intensive care unit patients: frequency, characteristics and outcomes. Intensive Care Med. 2004;30(6):1066- 1072. doi:10.1007/s00134-004-2193-9. 9. Jaber S, Chanques G, Altairac C, et al. A prospective study of agitation in a medical-surgical ICU: incidence, risk factors, and outcomes. Chest. 2005;128(4):2749-2757. doi:10.1378/chest.128.4.2749. 10. Chanques G, Jaber S, Barbotte E, et al. Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med. 2006;34(6):1691-1699.
  • 31. 20 doi:10.1097/01.CCM.0000218416.62457.56. 11. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013. 2013;369(14):1306-1316. 12. Ely EW, Shintani A, Truman B, et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA. 2004;291(14):1753-1762. 13. Sedation et analgesie en reanimation (nouveau-ne exclu). Ann Fr Anesth Réanimation. 2008;27(7-8):552-555. doi:10.1016/j.annfar.2008.04.025. 14. Ji F, Li Z, Nguyen H, et al. Perioperative dexmedetomidine improves outcomes of cardiac surgery. Circulation. 2013;127(15):1576-1584. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000936. 15. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA. 2012;307(11):1151-1160. doi:10.1001/jama.2012.304. 16. Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, et al. Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients With Agitated Delirium: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(14):1460-1468. doi:10.1001/jama.2016.2707. 17. Fraser GL, Devlin JW, Worby CP, et al. Benzodiazepine versus nonbenzodiazepine-based sedation for mechanically ventilated, critically ill adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2013;41(9 Suppl 1):S30-38. doi:10.1097/CCM.0b013e3182a16898. 18. Srivastava VK. Comparison of Dexmedetomidine, Propofol and Midazolam for Short-Term Sedation in Postoperatively Mechanically Ventilated Neurosurgical Patients. J Clin Diagn Res. 2014. doi:10.7860/JCDR/2014/8797.4817. 19. Mirski MA, Lewin JJ, Ledroux S, et al. Cognitive improvement during continuous sedation in critically ill, awake and responsive patients: the Acute Neurological ICU Sedation Trial (ANIST). Intensive Care Med. 2010;36(9):1505-1513. doi:10.1007/s00134-010-1874-9. 20. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA. 2009;301(5):489-499. doi:10.1001/jama.2009.56. 21. Reade MC, O’Sullivan K, Bates S, Goldsmith D, Ainslie WRSTJ, Bellomo R. Dexmedetomidine
  • 32. 21 vs. haloperidol in delirious, agitated, intubated patients: a randomised open-label trial. Crit Care Lond Engl. 2009;13(3):R75. doi:10.1186/cc7890. 22. Shehabi Y, Nakae H, Hammond N, Bass F, Nicholson L, Chen J. The effect of dexmedetomidine on agitation during weaning of mechanical ventilation in critically ill patients. Anaesth Intensive Care. 2010;38(1):82-90. 23. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-2653. doi:10.1001/jama.298.22.2644. 24. Huang R, Chen Y, Yu ACH, Hertz L. Dexmedetomidine-Induced Stimulation of Glutamine Oxidation in Astrocytes: A Possible Mechanism for its Neuroprotective Activity. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(6):895-898. doi:10.1097/00004647-200006000-00001. 25. Engelhard K, Werner C, Kaspar S, et al. Effect of the alpha2-agonist dexmedetomidine on cerebral neurotransmitter concentrations during cerebral ischemia in rats. Anesthesiology. 2002;96(2):450-457. 26. Farag E, Argalious M, Sessler DI, Kurz A, Ebrahim ZY, Schubert A. Use of α2-agonists in neuroanesthesia: an overview. Ochsner J. 2011;11(1):57–69. 27. Paris A, Mantz J, Tonner PH, Hein L, Brede M, Gressens P. The effects of dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated by the alpha2A-adrenoceptor subtype. Anesth Analg. 2006;102(2):456-461. doi:10.1213/01.ane.0000194301.79118.e9. 28. Dahmani S, Rouelle D, Gressens P, Mantz J. Characterization of the postconditioning effect of dexmedetomidine in mouse organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen and glucose deprivation. Anesthesiology. 2010;112(2):373-383. doi:10.1097/ALN.0b013e3181ca6982. 29. James ML, Olson DM, Graffagnino C. A pilot study of cerebral and haemodynamic physiological changes during sedation with dexmedetomidine or propofol in patients with acute brain injury. Anaesth Intensive Care. 2012;40(6):949. 30. Erdman MJ, Doepker BA, Gerlach AT, Phillips GS, Elijovich L, Jones GM. A Comparison of Severe Hemodynamic Disturbances Between Dexmedetomidine and Propofol for Sedation in
  • 33. 22 Neurocritical Care Patients: Crit Care Med. 2014;42(7):1696-1702. doi:10.1097/CCM.0000000000000328. 31. Venn R, Newman P, Grounds R. A phase II study to evaluate the efficacy of dexmedetomidine for sedation in the medical intensive care unit. Intensive Care Med. 2003;29(2):201-207. doi:10.1007/s00134-002-1579-9. 32. Dubois MJ, Bergeron N, Dumont M, Dial S, Skrobik Y. Delirium in an intensive care unit: a study of risk factors. Intensive Care Med. 2001;27(8):1297-1304. 33. Van Rompaey B, Elseviers MM, Schuurmans MJ, Shortridge-Baggett LM, Truijen S, Bossaert L. Risk factors for delirium in intensive care patients: a prospective cohort study. Crit Care. 2009;13(3):R77. doi:10.1186/cc7892. 34. Pandharipande P, Cotton BA, Shintani A, et al. Prevalence and risk factors for development of delirium in surgical and trauma intensive care unit patients. J Trauma. 2008;65(1):34-41. doi:10.1097/TA.0b013e31814b2c4d. 35. Pandharipande P, Hughes, McGrane. Sedation in the intensive care setting. Clin Pharmacol Adv Appl. October 2012:53. doi:10.2147/CPAA.S26582. 36. Frölich MA, Arabshahi A, Katholi C, Prasain J, Barnes S. Hemodynamic characteristics of midazolam, propofol, and dexmedetomidine in healthy volunteers. J Clin Anesth. 2011;23(3):218- 223. doi:10.1016/j.jclinane.2010.09.006. 37. Carollo DS, Nossaman BD, Ramadhyani U. Dexmedetomidine: a review of clinical applications: Curr Opin Anaesthesiol. 2008;21(4):457-461. doi:10.1097/ACO.0b013e328305e3ef.
  • 34. 23 LISTE DES FIGURES Figure 1 : Design de l’étude ……………………………………………………………………………………………………………………7 Figure 2 : Flow Chart……………………………………………………………………………………………………………………………….8 Figure 3 : Durée de sevrage ventilatoire, diagramme en boîte…………………………………………………………..11 Figure 4 : Évolution de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine…………………………………………………………………………………….14 Figure 5 : Évolution de la fréquence cardiaque après reprise des sédations par midazolam ou dexmédétomidine……………………………………………………………………………………………………………………………………14
  • 35. 24 LISTE DES TABLEAUX Tableau I : Caractéristiques patients…………………………………………………………………………………………………..10 Tableau II : Délais d’arrêt et de reprise des sédations……………………………………………………….……………..11 Tableau III : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique avant et après T0…………………….12 Tableau IV : Utilisation de neuroleptiques, benzodiazépines per os, clonidine, substituts nicotiniques et doses indexées au poids de dexmédétomidine, propofol et midazolam…………………………………………..15
  • 36. 25 TABLE DES MATIERES RÉSUMÉ................................................................................................................................1 INTRODUCTION....................................................................................................................2 MÉTHODES ...........................................................................................................................5 1.1. Protocoles de sevrage Midazolam (MID) et Dexmédétomidine (DEX)................................... 5 1.2. Données et critères de jugement ..................................................................................... 6 1.3. Analyse statistique ......................................................................................................... 7 RÉSULTATS...........................................................................................................................8 1. Population et devenir ................................................................................................8 1.1. Caractéristiques de la population ..................................................................................... 9 1.2. Délais d’arrêt et de reprise de la sédation....................................................................... 10 1.3. Durée de sevrage de ventilation mécanique.................................................................... 11 1.4. Mortalité et Devenir des patients ................................................................................... 12 1.5. Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique....................................................... 12 1.6. Incidence agitation et Delirium ...................................................................................... 13 2. Tolérance des différents protocoles.........................................................................13 2.1. Retentissement Hémodynamique................................................................................... 13 2.2. Pression intracrânienne après reprise des sédations ........................................................ 15 2.3. Utilisation d’adjuvants et doses des sédatifs utilisés ........................................................ 15 DISCUSSION ......................................................................................................................16 CONCLUSION......................................................................................................................18 BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................................19 Liste des figures.................................................................................................................23 Liste des tableaux ..............................................................................................................24 Table des matières .............................................................................................................25
  • 37. 26 Annexes ............................................................................................................................... I Annexe 1 : Protocole de l’étude Annexe 2 : Protocole A Dexmédétomidine Annexe 3 : Protocole B Midazolam Annexe 4 : Préparation Dexdor®, Dexmédétomidine Annexe 5 : Échelle de Vigilance-Agitation de Richmond (Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) Annexe 6 : Échelle de CAM-ICU, Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit Annexe 7 : Page de garde cahier de recueil ATLANREA Annexe 8 : Feuille de recueil de l’étude dans le cahier ATLANREA Annexe 9 : Échelle Behavioral Pain Scale (BPS) Annexe 10 : Protocole d’Analgésie du service
  • 38. I ANNEXES Annexe 1 : Protocole de l’étude
  • 39. II Annexe 2 : Protocole A Dexmédétomidine Protocole A Dexmédétomidine Gestion de l’agitation chez les cérébrolésés Après arrêt de la sédation initiale Règles de base : RASS ↔ DEXMEDETOMIDINE versus BPS/EVN ↔ Remifentanil Le BPS/EVN l’emporte sur le RASS ↔ d’abord le remifentanil si necessaire SOIN = Augmentation de vitesse du remifentanil 2 min avant Ne jamais faire de bolus de DEXMEDETOMIDINE Objectif RASS entre -2 et +1 Toujours trouver la plus petite posologie efficace Si 0 > RASS < 2 0,2 μg/kg/h/5min Si RASS ≥ 2 Dexmédétomidine 0,4 μg/kg/h toutes les 5 min Si RASS ≥ 2 et dex = 1,4 μg/kg/h STOP ALLO MEDECIN A son appréciation AJOUT HALDOL de 2 à 10 mg x 4/j per os (1 mg = 10 gouttes) Si FC < 40 / min Diminuer ULTIVA et DEX + ALLO medecin Evaluer le risque de sevrage tabagique patch Si risque de sevrage alcoolique seresta 10 mg x 4/j per os Cf Protocole Confort
  • 40. III Annexe 3 : Protocole B Midazolam Protocole B Midazolam + Ultiva Confort Gestion de l’agitation chez les cérébrolésés Après arrêt de la sédation initiale Règles de base : RASS ↔ Midazolam versus BPS/EVN ↔ Remifentanil Le BPS/EVN l’emporte sur le RASS ↔ d’abord le remifentanil si necessaire SOIN = Augmentation de vitesse du remifentanil 2 min avant Objectif RASS entre -2 et +1 Toujours trouver la plus petite posologie efficace Si 0 > RASS < 2 MDZ 0,5 mg/h/5min Si RASS ≥ 2 MDZ 1mg/h toutes les 5 min Si insuffisant et RASS ≥ 2 ALLO MEDECIN A son appréciation AJOUT HALDOL de 2 à 10 mg x 4/j per os (1 mg = 10 gouttes) Si FC < 50 / min et PAM < 60mmhg Diminuer ULTIVA et MDZ + ALLO medecin Evaluer le risque de sevrage tabagique patch Si risque de sevrage alcoolique seresta 10 mg x 4/j per os Midazolam (RASS) 5 mg/h Cf Protocole Confort
  • 41. IV Annexe 4 : Préparation Dexdor®, Dexmédétomidine Préparation  Chaque millilitre contient 100 µg de dexmédétomidine.  La concentration finale après dilution de la solution est de 4 µg/ml.  Diluer une ampoule de 2 ml soit 200 µg de dexmédétomidine dans une seringue de 50 ml avec 48 ml de sérum physiologique.
  • 42. V Annexe 5 : Échelle de Vigilance-Agitation de Richmond (Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) Annexe 6 : Échelle de CAM-ICU, Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit
  • 43. VI Annexe 7 : Page de garde cahier de recueil ATLANREA
  • 44. VII Annexe 8 : Feuille de recueil de l’étude dans le cahier ATLANREA
  • 45. VIII Annexe 9 : Échelle Behavioral Pain Scale (BPS) L’échelle comporte trois items d’observation comportementale : l’expression du visage, le mouvement des membres supérieurs et l’adaptation au respirateur chez le patient intubé. Chaque item est coté de 1 à 4. Le BPS s’échelonne donc d’une valeur minimale de 3 (absence de comportement douloureux observable) à une valeur maximale de 12 (comportement douloureux maximal). Un score ≥ 6/12 permet de diagnostiquer la présence d’une douleur et d’instaurer une stratégie thérapeutique adaptée.
  • 46. IX Annexe 10 : Protocole d’Analgésie du service
  • 47. AXUS Marina Intérêt de la Dexmédétomidine pour le sevrage de la ventilation mécanique chez les patients cérébrolésés agités en réanimation à la phase d’arrêt des sédations. Mots-clés : patient cérébrolésé, sédation, sevrage, agitation, delirium, dexmédétomidine, midazolam, durée de ventilation mécanique, réanimation, RASS Effect of Dexmedetomidine on duration of mechanical ventilation in agitated brain- injured patients, when sedation is stopped. Keywords : brain-injured patient, agitated delirium, weaning from mechanical ventilation, dexmedetomidine, sedation, RASS RÉSUMÉ Introduction : La sédation pharmacologique est nécessaire à la phase aiguë d’un séjour en réanimation pour une atteinte cérébrale grave. Cependant, son sevrage s’avère souvent délicat avec des phases d’agitations, éventuellement attribuables à un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, et qui conduisent à reprendre la sédation, prolongeant les durées de ventilation et de séjour. La dexmédétomidine (DEX) est un hypnotique et un analgésique connu pour réduire l'incidence du délirium et la durée de ventilation en réanimation mais qui reste non évaluée chez le patient cérébrolésé. L’objectif de notre étude pilote est d’évaluer l’intérêt de la DEX chez les patients cérébrolésés de réanimation présentant une agitation à la levée de la sédation. Matériels et Méthodes : Etude pilote, prospective, observationnelle. Dans le cadre de notre protocole de service, si lors de l'arrêt de la sédation, un patient présentait une agitation (score de RASS≥+2), le patient hospitalisé dans la première unité du service recevait de la DEX, s'il était hospitalisé dans la seconde unité, le midazolam (MID) était repris. Le critère de jugement principal était la durée de sevrage de ventilation à partir de la reprise des sédations. Un des critères de jugement secondaire était le nombre d'épisodes d'agitation au décours de la reprise de sédation. Résultats : De mai 2015 à janvier 2017, sur 223 patients cérébrolésés intubés, ventilés et sédatés admis en Réanimation chirurgicale A du CHU d’Angers, 32 patients ont présenté un épisode d’agitation, 7 patients ont été inclus dans le groupe DEX et 8 dans le groupe MID. La durée médiane de sevrage ventilatoire dans le groupe DEX était de 174,5[127,5-252]h vs 119,25[64,13-201,25]h dans le groupe MID (p=0,27). Le nombre d’épisodes d’agitation depuis l’arrêt des sédations n’était pas significativement différent (p=0,73). La DEX était associée à une baisse de la fréquence cardiaque. Conclusion : Dans cette étude pilote, de faible puissance, la dexmédétomidine n’a pas permis de réduire la durée de sevrage ventilation mécanique ni de réduire l’incidence des épisodes d’agitation comparativement au midazolam. ABSTRACT Introduction: Sedation for the mechanically-ventilated, brain-injured patient remains challenging. Although it is part of acute care treatment, its weaning is commonly associated with agitated delirium which may prolonge weaning of sedation, duration of ventilation and length of stay in the ICU. Dexmedetomidine is a sedative which reduces the incidence of delirium and duration of mechanical ventilation in many studies, but remains not evaluated in brain-injured patients. The purpose of this study was to determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam in reducing duration of mechanical ventilation in brain-injured agitated patients at time of weaning from sedation. Methods: We conducted a prospective, pilot, observational study using our service sedation weaning protocol. If a patient was agitated (score of RASS ≥+2) when stopping the sedation, the patient in unit A received dexmedetomidne (DEX), and in unit B, received midazolam (MID), according to each unit sedation protocols. The primary outcome was the duration of weaning from mechanical ventilation. Secondary outcome was the number of agitation episodes. Results: From May 2015 to January 2017, 223 brain-injured, ventilated patients were admitted in the surgical ICU, 15 patients were agitated and included in the study, respectively 7 in DEX and 8 in MID group. The median duration of ventilator weaning in group DEX was 174.5[127,5-252]h vs 119.25[64,13-201,25]h in group MID (p=0,27). The number of agitation episodes since start of new sedations was not significantly different (p=0,73). In addition, DEX patients had a decrease in heart rate. Conclusion: In this pilot study, the dexmedetomidine did not reduce the duration of weaning from mechanical ventilation and the incidence of agitated delirium compared to midazolam.
  • 48. UNIVERSITÉ DU DROIT ET DE LA SANTÉ - LILLE 2 FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Année :​ ​2018 THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Intérêt de l’utilisation de la dexmédétomidine dans la prise en charge des patients nécessitant une sédation, avec ventilation mécanique, pour une pathologie respiratoire aiguë Présentée et soutenue publiquement le Mardi 18 Septembre à 18h00 au Pôle Recherche de la faculté de médecine de Lille 2 Par Samir Jabran __________ JURY Président : Monsieur le Professeur LEBUFFE Gilles Assesseurs : Monsieur le Professeur CONSTANTIN Jean-Michel Monsieur le Professeur KIPNIS Eric Directeur de Thèse : Monsieur le Docteur THELLIER Damien
  • 49. JABRAN Samir La Faculté de médecine Henri Warembourg de Lille n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans cette thèse. Ces opinions doivent être considérées comme propres à leur auteur. 2
  • 50. JABRAN Samir L​ISTE DES ABREVIATIONS Par ordre alphabétique : BPCO : BronchoPneumopathie Chronique Obstructive BPM : Battements Par Minute BPS : Behavioral Pain Scale CIM-10 : Classification Internationale des Maladies 10 CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté CPAP : Continuous Positive Airway Pressure DLCO : Diffusion Libre du Monoxyde de Carbone DV : Décubitus Ventral FEVG : Fraction d'Éjection du Ventricule Gauche ICAM-ICU : the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit IGS-2 : Indice de Gravité Simplifiée 2 IQR : InterQuartile Range IRA : Insuffisance Respiratoire Aiguë LAT : Limitation et Arrêt des Traitements OLD : Oxygénothérapie de Longue Durée OHD : Oxygénothérapie à Haut Débit PAVM : Pneumopathie Acquise sous Ventilation Mécanique PTSD : Post Traumatic Stress Disorder RASS : Richmond Agitation-Sedation Scale 9
  • 51. JABRAN Samir SAS : Syndrome d’Apnée du Sommeil SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe SOFA : ​Sequential Organ Failure Assessment SRLF : Société de Réanimation de Langue Française TA : Tentative d’Autolyse VAS : Voies Aériennes Supérieures VILI : Ventilator Induced Lung Injury VM : Ventilation Mécanique VNI : Ventilation Non Invasive VVC : Voie Veineuse Centrale 10
  • 52. JABRAN Samir T​ABLE DES MATIÈRES REMERCIEMENTS 3 LISTE DES ABREVIATIONS 9 TABLE DES MATIÈRES 11 RÉSUMÉ 15 INTRODUCTION 20 1. Etat des lieux de la pratique de la sédation dans l’insuffisance respiratoire aiguë 20 1.1 Définition de l’insuffisance respiratoire aiguë 20 1.2 La sédation en réanimation 22 2. Les enjeux d’une sédation participative 23 3. La sédation par dexmédétomidine (DEX) 24 4. Rationnel de cette étude 27 MATERIEL ET METHODES 30 1. Patients 30 1.1 Critères d’inclusion 30 1.2 Critères d’exclusion 31 2. Protocole de sédation 32 Figure 1 : Protocole d’administration de la dexmédétomidine (Dexdor®) en vigueur au sein du service 34 3. Recueil de données 35 3.1 Caractéristiques générales des patients 35 3.2 Diagnostic étiologique principal 36 3.3 Données sur les sédations 37 3.4 Données étudiées 37 4. Ethique 39 5. Analyses statistiques 39 RÉSULTATS 41 1. Plan de l’étude 41 1.1 Répartition de la population de l’étude 41 Figure 2 : Diagramme de flux. 42 1.2 Données démographiques et comorbidités 43 Tableau 1 : Données démographiques et comorbidités à l’admission 44 1.3 Comorbidités respiratoires 45 11
  • 53. JABRAN Samir Tableau 2 : répartition des maladies respiratoires chroniques 45 1.4 Gravité à l’entrée en réanimation 46 Tableau 3 : gravité des patients à l’admission 46 1.5 Étiologies des insuffisances respiratoires 46 Tableau 4 : Étiologies des insuffisances respiratoires 47 2. Résultats du critère de jugement principal 48 Figure 3 : Durées médianes de ventilation mécanique 48 Tableau 5 : Données sur la ventilation 50 3. Résultats des critères de jugement secondaires 50 3.1 Objectifs de sédation 50 Tableau 6 : Événements indésirables neuropsychiques 51 3.2 Durées d’hospitalisation 51 Tableau 7 : Récapitulatif des durées d’hospitalisation 52 3.3 Mortalités 52 Figure 6 : Survie des patients à J90 53 Tableau 8 : Mortalités au sein des groupes 54 3.4 Effets indésirables 54 Tableau 9 : Répartition des différents événements indésirables 55 3.5 Impact financier 55 Figures 7 et 8 : Coûts de la sédation par dexmédétomidine 56 3.6 Consommations médicamenteuses 57 3.6.1 Hypnotiques et curares 57 Figures 9 et 10 : Doses des hypnotiques 58 Tableau 10 : Administration des hypnotique 58 3.6.2 Dérivés morphiniques 59 Figures 11, 12 et 13 : Doses cumulées des morphiniques 60 Tableau 11 : Administration des morphiniques 61 3.6.3 Antalgiques de palier 1 et 2 61 Tableau 12 : Administration des antalgiques de palier 1 et 2 62 3.6.4 Anxiolytiques 62 Tableau 13 : Administration des benzodiazépines et apparentés 64 3.6.5 Neuroleptiques 64 4. Analyse multivariée 66 Tableau 15 : Analyse multivariée au sein de la population générale 66 5. Analyse de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques 67 5.1 Comparabilité des groupes 67 5.1.1 Comorbidités à l’admission 67 12
  • 54. JABRAN Samir Tableau 16 : Analyses en sous-groupes des données démographiques et comorbidités 68 5.1.2 Gravité à l’admission 69 Tableau 17 : Analyses en sous-groupes de la gravité à l’admission 69 5.1.3 Etiologie à l’admission 69 Tableau 18 : Analyses en sous-groupes des étiologies à l’admission 70 5.2 Résultats du critère de jugement principal 70 Tableau 19 : Analyse en sous-groupes des paramètres du sevrage ventilatoire 71 5.3 Résultats des critères de jugement secondaires 71 5.3.1 Objectifs de sédation 71 5.3.2 Durées d’hospitalisation 71 Tableau 20 : Analyses en sous-groupes des durées d’hospitalisation 72 5.3.3 Mortalités 72 Tableau 21 : Analyses en sous-groupes des mortalités 72 5.3.4 Événements indésirables 73 Tableau 22 : Analyses en sous-groupes des événements indésirables 73 5.3.5 Consommation médicamenteuse 74 5.3.5.1 Hypnotiques et curares 74 5.3.5.2 Dérivés morphiniques et antalgiques 75 Tableau 24 : Analyse en sous-groupes des dérivés morphiniques 75 5.3.5.3 Benzodiazépines et neuroleptiques 76 Tableau 25 : Consommation d’anxiolytiques et de neuroleptiques 76 5.3.6 Coût financier 77 5.4 Analyse multivariée 77 Tableau 26 : Analyse multivariée 77 DISCUSSION 78 1. Principaux résultats 78 1.1 Population 78 1.2 La durée de ventilation mécanique 79 1.3 Niveau de sédation 81 1.4 Le coût 83 1.5 Analyse de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques 83 1.6 Principaux effets indésirables 84 1.7 Le recours à d’autres thérapeutiques 86 2. Points forts de l’étude 87 3. Points faibles et limites de l’étude 88 4. Perspectives 90 13
  • 55. JABRAN Samir CONCLUSION 92 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 93 ANNEXES 103 Annexe 1 : Protocole de dilution de la Dexmédétomidine 103 Annexe 2 : Echelle RASS de sédation (d’après la SRLF) 104 Annexe 3 : Echelle de Ramsay Annexe 4 : Echelle de Cambridge 105 Annexe 5 : Echelle BPS (d’après Payen JF et al. Critical Care Med 2001) 106 Annexes 6 et 7 : mortalités à J28 et durant la période d’étude 107 Annexe 8 : Grille tarifaire de la pharmacie du CH Dron 108 14
  • 56. JABRAN Samir R​ÉSUM​É Contexte : Le sevrage ventilatoire chez les patients intubés pour détresse respiratoire aiguë est un enjeu de la réanimation. En effet, la diminution de la durée de ventilation mécanique permet de réduire la morbi-mortalité et a un impact économique non négligeable. Dans cette étude, nous avons évalué l’intérêt de la dexmédétomidine (DEX) dans la sédation des patients intubés pour détresse respiratoire aiguë. Méthodologie : Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique de Janvier 2015 à Janvier 2018 au sein du service de réanimation du CH Dron Tourcoing. Tous les patients intubés pour une pathologie respiratoire aiguë étaient inclus. L’ensemble des données concernant la ventilation invasive, le sevrage ventilatoire, la survenue d’effets indésirables était recueillie. Les administrations de neuroleptiques, d’anxiolytiques ainsi que d’antalgiques étaient également étudiées. Deux groupes ont été constitués : un groupe “standard” comprenant tous les patients ayant eu du midazolam et/ou du propofol et un groupe DEX comprenant tous les patients qui avaient reçu de la dexmédétomidine en plus d’une sédation classique. Le critère de jugement principal était la durée de VM en jours, les principaux critères de jugement secondaires étaient : la mortalité, la durée d’hospitalisation et l’incidence de PAVM. Les patients présentants les caractéristiques suivantes avaient été exclus : âge inférieur à 18 ans, curarisation prolongée, instabilité hémodynamique prolongée, choc hémorragique, troubles de conduction avec un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III), insuffisance hépatocellulaire 15
  • 57. JABRAN Samir grave, trouble neurologique grave, pathologie neuromusculaire et les femmes enceintes. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour le critère de jugement principal. Résultats : Sur 1824 patients admis en réanimation sur la période, 138 patients ont été inclus : 73 patients dans le groupe “standard” et 65 patients dans le groupe DEX. Le groupe DEX présentait une diminution non statistiquement significative de la durée de VM : médiane de 11 jours (IQR=7-20 jours) contre 13 jours (IQR= 6-23 jours) dans le groupe “standard” (p=0.4). La durée médiane dans la cible de sédation était de 74% du temps dans le groupe DEX contre 50% dans le groupe “standard” (p<0,001). La mortalité à J28 était similaire dans les 2 groupes. Les administrations de traitements adjuvants étaient sensiblement identiques. En analyse multivariée, ressortaient significatifs notamment l’augmentation des auto-extubations au sein du groupe DEX, OR=12,013 (1,75-82,455) (p=0,01). ​Au sein de la sous population d’insuffisants respiratoires chroniques (IRC), la durée médiane de VAC était statistiquement diminuée dans le groupe DEX à 5 jours (IQR 3-11)contre 9,5 jours (IQR 5-20) dans le groupe standard (p=0,05). Que ce soit dans la population générale ou d’IRC le coût total de la sédation était significativement augmenté dans le groupe DEX. Conclusion : Une diminution non statistiquement significative de la durée de VM et de la morbi-mortalité a été retrouvée pour les patients ayant reçus de la DEX. Il serait intéressant de réaliser un travail de plus grande ampleur pour confirmer les résultats. 16
  • 58. JABRAN Samir A​BSTRACT Context ​: Mechanical ventilation (MV) weaning in intubated patients for acute respiratory diseases is an issue of modern resuscitation. In fact, the reduction of MV duration makes it possible to reduce morbidity and mortality and has a significant economic impact. Objective : In this study, we evaluated the interest of dexmedetomidine (DEX) for sedation in intubated patients for acute respiratory disease. Design, settings and patients : This is an observational, retrospective, monocentric study in the intensive care unit at the CH Dron Hospital, from January 2015 to January 2018. All patients who received MV for acute respiratory disease as the main diagnosis were included. Two groups were formed : a "standard" group comprising all patients who had midazolam and / or propofol and a DEX group comprising all patients who had received DEX in addition to conventional sedation. The primary endpoint was the duration of MV in days, the main secondary endpoints were : mortality, length of hospital stay, and incidence of Ventilator-Associated Pneumonia (VAP). Patients with the following characteristics were excluded: age <18 years, neuromuscular blockade > 7 days, prolonged hemodynamic instability, hemorrhagic shock, conduction disturbances with high-grade atrioventricular block (BAV II or III), severe hepatocellular insufficiency, severe neurological disorder, neuromuscular pathology and pregnant women. A Wilcoxon test was used for the primary endpoint. 17
  • 59. JABRAN Samir Results ​: Of 1824 patients admitted in the ICU during the period, 138 patients were included (incidence of 7.56%) : 73 patients in the "standard" group and 65 patients in the DEX group. The DEX group had a non-statistically significant decrease in MV duration : median of 11 days (IQR = 7-20 days) versus 13 days (IQR = 6-23 days) in the "standard" group (p = 0.4) . The rate in the sedation target was 74% of the time in the DEX group (IQR 50-91%) versus 50% in the "standard" group (IQR 20-67%). Day 28 mortality was decreased in the DEX group : 6 patients (9.2%) compared to the "standard" group 9 patients (12.3%) (p = 0.56). The incidence of VAP was reduced in a non-statistically significant manner in the DEX group of 22 patients (33.8%) compared to 30 patients (41.1%) in the "standard" group (p = 0.38). Day 28 mortality was similar in both groups. Adjuvant treatment administrations were substantially identical. In multivariate analysis, significant increases was found in the DEX group especially for self extubation, OR = 12.013 (1.75-82.455) (p = 0.01). In the subpopulation of chronic respiratory insufficiency (CRI), the median duration of Controlled Ventilation was statistically decreased in the DEX group 5 days (IQR 3-11) compared to 9.5 days (IQR 5-20) in the group standard (p = 0.05). Whether in the general population or CRI population the total cost of sedation was significantly increased in the DEX group. Conclusion ​: A non-statistically significant decrease in MV duration and morbidity-mortality was found for patients who received DEX in ICU. It would be interesting to confirm the results with other studies. 18
  • 61. JABRAN Samir I​NTRODUCTION 1. Etat des lieux de la pratique de la sédation dans l’insuffisance respiratoire aiguë 1.1 Définition de l’insuffisance respiratoire aiguë L’insuffisance respiratoire aiguë (IRA) est définie par l’incapacité de maintenir une hématose normale. Cela se traduit au niveau des gaz du sang par la présence d’une hypoxémie, avec une pression partielle du sang artériel en oxygène (PaO​2​) inférieure à 80 mmHg et une saturation artérielle de l’hémoglobine en oxygène (SaO​2​) inférieure à 95 %. Elle peut être associée ou non à une hypercapnie (pression partielle du sang artériel en gaz carbonique (PaCO​2​) supérieure à 45 mmHg). Lorsque les mécanismes de compensation cardio-respiratoire sont dépassés, des signes d’insuffisance cardiaque et d’atteintes neuro-psychiques peuvent apparaître. La physiopathologie de l’IRA est complexe. Tout d’abord, l’IRA peut être liée à une atteinte de la fonction neuromusculaire. Elle peut être primitive (ex : polyradiculonévrite, intoxication médicamenteuse…) ou secondaire à une augmentation du travail respiratoire lié à une augmentation de la demande ventilatoire notamment en cas d’hyperthermie, à une atteinte de l’arbre trachéo-bronchique avec augmentation des résistances des voies aériennes (ex : bronchospasmes...), à une diminution de la compliance thoraco-pulmonaire (ex : OAP, pneumothorax…). 20
  • 62. JABRAN Samir L’IRA peut également être liée à une altération de la fonction d’échange pulmonaire. Elle peut être liée à un effet espace mort (ex : EP, hypovolémie), à un effet shunt intra pulmonaire (ex : pneumonie, atélectasie, pleurésie…) et/ou un trouble de la diffusion avec atteintes du parenchyme pulmonaire (ex : OAP, SDRA avec une augmentation de la perméabilité alvéolo-capillaire). Pour finir, une atteinte de la fonction transport (ex : intoxication CO) peut être à l’origine de l’IRA. On peut distinguer ainsi deux grands types d’insuffisance respiratoire aigüe : les insuffisances respiratoires essentiellement hypoxémiques et les insuffisances respiratoires essentiellement hypercapniques. Cette distinction a un double intérêt, non seulement elle permet de classer l’IRA dans un cadre nosologique, mais elle permet aussi d’orienter la prise en charge thérapeutique avec le recours à une oxygénothérapie pour la première catégorie ou une ventilation mécanique type VNI pour la seconde. A noter qu’il existe deux autres types : la défaillance respiratoire aiguë sans hypoxémie mais associée à une hypoxie tissulaire (représentée en grande partie par le choc septique par altération microcirculatoire) et la détresse respiratoire aiguë sans hypoxémie ni hypoxie tissulaire (obstruction des VAS). Dans la pratique clinique, le raisonnement clinique repose fréquemment sur l’analyse des gaz du sang, tant pour l’établissement d’un diagnostic que pour le suivi après initiation d’une thérapeutique. Avec l’étude de la formule suivante, où Ca0​2 est la concentration artérielle totale en O2 : ​Ca0​2 ​= 1,34 x Hb x SpO​2 + PaO​2 ​x 0,0031​, il convient de ne pas raisonner uniquement sur la PaO​2​, qui représente en condition 21
  • 63. JABRAN Samir normobare une infime partie de la concentration totale artérielle en O​2, mais également sur la SaO​2​, qui est l’élément déterminant de la Ca0​2​. 1.2 La sédation en réanimation La réanimation est destinée aux patients qui présentent ou sont susceptibles de développer une ou plusieurs défaillances d’organes mettant en jeu le pronostic vital. Elle implique donc le recours à des méthodes de suppléances d’organes, pouvant être source d’inconfort et/ou de souffrances physiques et morales. La sédation consiste à maintenir le patient dans un état de confort et de sécurité suffisant pour permettre la réalisation de soins et de gestes. Elle fait intervenir essentiellement des moyens médicamenteux. Elle nécessite de prendre en compte plusieurs paramètres comme la douleur, l’anxiété, l’inconfort du patient. Son but principal est donc de pouvoir prodiguer les soins indispensables au patient, imposés par chaque situation clinique. Cependant, la sédation ne doit pas constituer un frein ou un obstacle au bon déroulement de la prise en charge. En effet, nombreux sont les effets secondaires liés à la sédation dont l’hypotension artérielle, nécessitant parfois le recours à des amines vasopressives, le délirium et l’état d’agitation pouvant conduire à une anxiolyse et/ou une contention physique, l’augmentation du risque d’infections nosocomiales, l’augmentation de la durée d’hospitalisation et de la mortalité en réanimation ​(1)​. Il est donc impératif d’optimiser la sédation des patients de réanimation. 22
  • 64. JABRAN Samir 2. Les enjeux d’une sédation participative Les enjeux actuels concernant la sédation sont nombreux et répondent à de multiples logiques. La première est la recherche d’une molécule adaptée à chaque patient et à chaque situation clinique, facilement utilisable et présentant le moins d’effets indésirables possibles. L’hospitalisation en réanimation peut être traumatisante pour le patient, il a été montré que la sédation est un facteur influencant du risque de stress post-traumatique (PTSD), une étude sur le rat montrait une augmentation du risque de développer un PTSD avec du propofol ou de la kétamine par rapport à la DEX (2)​. Plusieurs études dont celle de Salgado ​et al. ​ont montré qu’il était possible de recourir à une sédation légère sans augmenter la morbi-mortalité en réanimation ​(3)​. En allant plus loin, Shehabi et al. a montré que l’intensité de la sédation est un facteur indépendant d’augmentation de la mortalité, du délirium et du retard d’extubation ​(4)​. De plus, rationaliser les dépenses de santé est devenu un enjeu majeur, l’utilisation d’une sédation légère (participative ou “rousable sedation”) permettrait de diminuer le coût financier d’une prise en charge médicale, grâce à une diminution des durées d’hospitalisation et de ventilation invasive, malgré un surcoût lié à l’utilisation de la dexmédétomidine (DEX) par rapport aux autres hypnotiques ​(5-8)​. 23
  • 65. JABRAN Samir Enfin, la tendance actuelle consiste à rendre les patients acteurs de leurs soins, une sédation dite “participative” est de plus en plus recherchée. Le patient peut alors interagir avec son milieu et participer à sa propre prise en charge (échanger de façon non verbal à l’aide d’une ardoise, participer activement aux séances de kinésithérapie…). Cela permettrait au patient d’avoir un meilleur vécu de son hospitalisation et de favoriser une réhabilitation précoce. Cependant certains travaux comme celui de Corbet ​et al. ont montré que le ressenti de l’inconfort n’était pas amélioré sous dexmédétomidine par rapport au propofol chez des patients en post-opératoire d’un pontage coronarien ​(9)​. 3. La sédation par dexmédétomidine (DEX) La sédation en Réanimation associe classiquement un hypnotique (le midazolam ou le propofol) à un dérivé morphinique (le sufentanil, le rémifentanil ou le fentanyl). Plus récemment, une alternative aux hypnotiques classiques est apparue. Il s’agit des ​alpha-​2 agonistes, qui permettent une sédation “participative”. Il existe deux ​alpha-​2 agonistes : la clonidine, qui n’a pas l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication, et la DEX. La DEX a une action ​alpha-​2 agoniste six fois plus importante que la clonidine, et possède une durée d’action nettement plus brève. Cependant, cette stratégie de sédation n’est envisageable que pour des niveaux de sédations légers à modérés ​(10,11)​. Elle ne peut pas être utilisée pour 24
  • 66. JABRAN Samir une sédation profonde, notamment pour une neurosédation ou dans les situations nécessitant une curarisation... Pour la surveillance de la profondeur de sédation, l’utilisation du RASS est validée pour la DEX. Elle était en effet comparée au propofol grâce au BIS (Bispectral index), gold standard pour le monitorage de la profondeur de sédation ​(12, 13)​. La DEX cible les récepteurs ​alpha-​2 adrénergiques présents dans le système nerveux central et au niveau cardiaque. Elle a un effet sympatholytique puissant par diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Ses effets sédatifs résident dans la diminution de la stimulation du locus coeruleus, situé au niveau du tronc cérébral ​(14, 15)​. D’un point de vue pharmacocinétique, la DEX est principalement métabolisée par voie hépatique. Ses métabolites ont une activité pharmacologique négligeable et sont éliminés par voies urinaires. Sa demi-vie contextuelle est d’environ 3 heures. L’efficacité et la biodisponibilité de la DEX varie en fonction des situations physiologiques ou pathologiques. Il est indispensable d’adapter la posologie d’administration en fonction du poids du patient ​(16)​. En cas d’hypoalbuminémie ou chez le sujet âgé, la demi-vie contextuelle peut être augmentée ​(17,18)​. Smithburger ​et al. ont montré que l'efficacité de la DEX était variable d’un individu à l’autre. Par exemple, si le SAPS II était bas ou si le patient était traité par un antidépresseur, l’efficacité était augmentée ​(19)​. Par ailleurs, il est démontré que le recours à une sédation “lourde” basée notamment sur l’utilisation de benzodiazépines est un facteur de risque de syndrome de stress post-traumatique et de délire en réanimation ​(20)​. Ainsi, plusieurs études ont mis en 25
  • 67. JABRAN Samir évidence que l’utilisation de la DEX en service de soins intensifs ou de réanimation permettait de réduire le délirium ​(21-23)​. Le patient se retrouve ainsi plus calme et apaisé. Il est plus apte à conserver ses capacités intellectuelles, avec une diminution voire disparition de l’anxiété et de l'agitation ​(24)​. L’American College of Critical Care Medicine a établi des recommandations sur l’analgésie et le delirium en réanimation. Elle recommande de ne pas utiliser de benzodiazépines en première intention, pour améliorer le devenir des patients ventilés et sédatés en réanimation, sans pour autant privilégier la DEX ni le propofol. Enfin, il est démontré que la dexmédétomidine améliore la qualité du sommeil des patients sédatés, avec un rephasage du sommeil et une augmentation des phases 2, associé à une préservation du cycle jour-nuit ​(25,26)​. En résumé, plusieurs études, dont l’étude PRODEX-MIDEX ont montré l’efficacité et la sécurité de l’utilisation de la DEX pour la réalisation d’une sédation légère ou modérée avec une efficacité équivalente au propofol ou au midazolam ​(27)​. 26
  • 68. JABRAN Samir 4. Rationnel de cette étude La DEX a reçue l’AMM en décembre 2012 pour une sédation légère à modérée pour les patients intubés-ventilés, sans avantage clinique démontré par rapport au midazolam ni au propofol (commission de transparence CT-12359). De nombreuses études ont évalué l’impact de la DEX sur la durée de la ventilation invasive. Elle diminuerait la durée de celle-ci, mais ceci au sein de populations très hétérogènes (​28-36)​. A notre connaissance, il n’existe pas d’étude ciblant plus spécifiquement la population atteinte d’une pathologie respiratoire aiguë nécessitant une ventilation invasive. D’un point de vue pharmacodynamique, l’utilisation de la DEX pourrait être intéressante chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire aiguë car elle n’entraîne pas de dépression des centres respiratoires et permet la conservation de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie. Cette propriété n’est pas retrouvée avec les autres agents sédatifs comme le propofol ou le midazolam ​(37-39)​. De plus, dans l’étude de Devlin et al. ​, la DEX permettait une réduction de l’index apnée-hypopnée, associée à un sommeil se rapprochant d’un sommeil plus physiologique ​(40)​. Dans la population atteinte de maladies respiratoires chroniques, elle permettrait une amélioration des paramètres respiratoires, avec augmentation du rapport PaO2/FiO2, une bronchodilatation, une augmentation de la compliance pulmonaire et une réduction de l’espace mort chez les patients opérés d’une chirurgie cardio-pulmonaire ​(41)​. La DEX réduirait également la réactivité bronchique (étude 27
  • 69. JABRAN Samir réalisée chez le chien après pulvérisation d’histamine par voie endotrachéale) ​(42)​. De plus, la réponse ventilatoire à l’hypercapnie est préservée. Le maintien d’un niveau de vigilance suffisant préserverait certains réflexes, notamment le réflexe de toux ​(39). ​Ceci permettrait une extubation plus rapide des patients ​(43)​. Ce réflexe est essentiel pour la prévention des micro-inhalations et par conséquent la prévention des PAVM. En effet, Nseir ​et al. ​montraient que l’altération de la motilité intestinale et l’altération de la microcirculation provoquaient les micro-inhalations. Elles pouvaient résulter de la sédation excessive, associée à un effet immunomodulateur de celle-ci. Il paraît donc nécessaire de privilégier des molécules comme le propofol ou la DEX, d’adapter au mieux les sédations à l’aide de protocoles de sédation, et d’établir des protocoles de sevrage ou d’interruption quotidienne des sédations ​(44)​. Cependant, une méta-analyse de ​Tan et al. avaient mis en évidence l’hétérogénéité des résultats ​(45)​. Une méta-analyse menée par ​Constantin et al. montrait une réduction de la durée d’hospitalisation en réanimation, de la durée de VM et du délirium, avec des résultats hétérogènes entre les différentes études​ (31)​. Pour finir, une étude animale chez le rat montrait que la DEX pouvait réduire l'atteinte parenchymateuse liée au VILI. Les doses administrées étaient cependant supra-physiologiques, équivalentes à dix fois la posologie humaine usuelle ​(46)​. Bien que la DEX ait de nombreux effets bénéfiques, ils sont contrebalancés par des effets indésirables propres aux alpha-2 agonistes : instabilité hémodynamique avec survenue de bradycardie ou d’hypotension artérielle, troubles du transit, avec le ralentissement de la motilité intestinale et l’apparition d’une constipation pouvant 28
  • 70. JABRAN Samir conduire à une véritable occlusion, associée dans les formes les plus graves à un syndrome du compartiment abdominal ​(47-51)​. Pour toutes ces raisons, il nous semble intéressant d’évaluer l’impact de la DEX dans cette indication. Réduit-elle la durée de ventilation invasive, comparé aux schémas de sédation classique ? Afin d’optimiser l’administration de DEX, il nous paraît également nécessaire de mettre en place au sein des services de réanimation un protocole d’utilisation de la DEX, ce qui a été fait au sein du service de réanimation du CH Tourcoing. 29
  • 71. JABRAN Samir M​ATERIEL ET METHODES Ce travail est une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique réalisée de janvier 2015 à Janvier 2018, au sein du service de réanimation polyvalente du centre hospitalier de Tourcoing. 1. Patients 1.1 Critères d’inclusion Etaient inclus tous les patients de plus de 18 ans, hospitalisés en réanimation pour une durée de plus de 48 heures, intubés pour détresse respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique invasive de plus de 24 heures et nécessitant une sédation légère à modérée. Une sédation légère à modérée correspond à un RASS compris entre -1 et 0, ce qui correspond à un score de 2 ou 3 sur l'échelle de Cambridge (cf. annexes), plusieurs études ont démontré la comparabilité de ces deux types d’échelles ​(52, 53)​. 30
  • 72. JABRAN Samir 1.2 Critères d’exclusion Les patients présentant les caractéristiques suivantes n’ont pas été inclus dans l’étude : - Âge < 18 ans - Les patients ayant besoin d’une curarisation prolongée (supérieure à une semaine en continu) - Les patients présentant une instabilité hémodynamique prolongée avec une dose de noradrénaline supérieure à 2 mg/h avec une PAM < 55mmHg, - Les patients présentant un angor instable ou infarctus du myocarde à la phase aigüe - Les patients en choc cardiogénique avec une FEVG<30% ou présentant un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (BAV II ou III) non appareillé, ou une bradycardie soutenue avec une fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute - Les patients présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère aiguë ou chronique (Child Pugh C) - Les patients présentant une pathologie grave du système nerveux centrale (AVC, démence évoluée, état de mal épileptique) ou devant bénéficier d’une neurosédation, les patients présentant une pathologie neuromusculaire aiguë ou chronique - Les femmes enceintes. 31