Pharmamar explore de nouvelles voies contre le cancer. Le laboratoire utilise la biodiversité de la mer pour développer des molécules anti-cancéreuses porteuses de nouveaux espoirs, alternative thérapeutiques en particulier dans le cancer de l'ovaire

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pharmaceutiques - avril 2017
P
etit laboratoire espagnol et
maintenant européen, Pharma-
Mar entend bien se faire une
place au soleil sur un marché de
l’oncologie en forte expansion. Déjà,
ses équipes de recherche ont mis au
point Yondelis®, antitumoral d’un
nouveau genre, dérivé d’un mollusque
marin, le tunicier colonial Ecteinasci-
dia turbinata. C’est en 2007 que Yon-
delis® obtient sa première AMM dans
le sarcome des tissus mous. Il s’agit
alors de la première approbation d’un
médicament espagnol via une procé-
dure centralisée. Puis en 2009, une ex-
tension d’indication est octroyée dans
le cancer ovarien. Commence alors
l’expansion internationale de l’entre-
prise ibérique, avec la création des
quatre premières filiales européennes
entre 2013 et 2015 (Italie, Allemagne,
France et Royaume-Uni). Puis Phar-
maMar obtient l’approbation en 2015
sur les marchés américain et japonais
dans le sarcome des tissus mous.
Mort cellulaire programmée
La marque de fabrique de Yondelis® :
contrairement aux autres molécules
cytotoxiques connues, il interfère avec
la division des cellules tumorales et en-
traîne une mort cellulaire programmée
(apoptose). En outre, les résultats ont
démontré une inhibition de l’activité de
transcription des cellules cancéreuses.
« C’est l’association de ces actions qui
contribue aux propriétés antitumorales
uniquesdecemédicament,expliqueSté-
phane Bertocci, directeur général France
PharmaMar. Avant Yondelis®, pour le
traitement des sarcomes des tissus mous
en rechute, il n’existait pas d’alternative.
Parallèlement, dans le cancer de l’ovaire,
ce médicament permet d’améliorer la
prise en charge des patientes en récidive
en préservant leur qualité de vie. »
PourPharmaMar,ledéfirésidedanslare-
cherche puis la synthèse d’agents chimio-
thérapeutiques plus spécifiques, de nou-
velles molécules capables de contourner
les résistances et de substances agissant
sur des pathologies pour lesquelles il
n’existe pas encore de traitement. « Notre
objectif est de mettre à disposition des
traitements anticancéreux innovants qui
présentent le meilleur profil efficacité/
tolérance au service de l’amélioration de
la qualité de vie des patients. »
PharmaMar mène un programme de
recherche en deux phases pour décou-
vrir et développer des composés anti-
tumoraux d’origine marine, dont une
approbation de l’EMA est espérée au
second semestre pour le plus avancé
d’entre eux (voir interview ci-contre).
De nouveaux produits de PharmaMar
sont dans la même lignée que Yonde-
lis® en vue d’apporter une réponse à des
cancers dans lesquels très peu d’alterna-
tives thérapeutiques existent (comme
par exemple lurbinectedin (PM1183)),
un traitement du cancer de l’ovaire
résistant au platine. D’ailleurs lur-
binectedin est aussi en phase III dans
le cancer du poumon à petites cellules
pour lequel aucun nouveau traitement
n’a été lancé sur le marché depuis prati-
quement trente ans. n
Christine Colmont
Le laboratoire espagnol met au point de nouveaux anticancéreux à partir de principes
actifs issus de la mer. Cette spécificité lui donne un avantage compétitif et devrait
contribuer à stimuler sa croissance future.
Un labo au crible PharmaMar
Stratégie
Un positionnement
de niche en oncologie
La France, une quatrième filiale dynamique
Fondée en décembre 2014, PharmaMar France n’a pas encore
soufflé sa troisième bougie. « Notre croissance va passer par
l’accueil des produits actuellement en essais cliniques. De
fait, mon objectif est de préparer l’entité France au défi de
ces lancements et de permettre à PharmaMar de devenir en
France un acteur reconnu en cancérologie », précise Stéphane
Bertocci, country manager France PharmaMar. Dans la droite
ligne des orientations prises à l’international, la filiale France
du laboratoire espagnol ambitionne, en effet, de développer
l’anti­cancéreux Yondelis® dans ses indications actuelles et fu-
tures (voir interview) et de préparer les lancements des médi-
caments encore en développement.
En France, comme à l’international, les anticancéreux du laboratoire sont positionnés sur
un marché hospitalier très spécifique, en oncologie. « Nous travaillons d’une part avec les
centres français spécialisés, comme le réseau Netsarc, dans la prise en charge des sarcomes
des tissus mous, un cancer rare, et d’autre part, avec les établissements hospitaliers spéciali-
sés dans la prise en charge des cancers de l’ovaire », explique Stéphane Bertocci.
Stéphane Bertocci, directeur
général France PharmaMar.
DR

2. Radioscopie
PharmaMar
Le laboratoire intensifie ses dépenses de R&D pour préparer le lancement de ses nouveaux
anticancéreux.
Les grandes étapes
1986 : PharmaMar est fondée en Espagne par le groupe Zeltia
pour mettre au point des médicaments innovants en oncologie.
2001 : les équipes de recherche terminent la synthèse chimique
du premier anticancéreux dérivé d’un mollusque marin,
Yondelis®.
2002 : Genomica, spécialisée dans le diagnostic moléculaire,
est constituée à partir des actifs de Pharma Gen.
2003 : installation du siège social à l’extérieur de Madrid pour
étendre le centre de recherche et l’usine de production. Obten-
tion d’une ATU en France dans le sarcome mou, quatre ans avant
l’AMM.
2006 : constitution de Sylentis, pionnière dans la recherche et
le développement de médicaments en ophtalmologie basés sur le
silençage génique, à la suite d’un spin-off.
2007 : approbation de Yondelis® en Europe (carcinome des
tissus mous).
2009 : deuxième indication de Yondelis® (cancer ovarien).
2014 : création de la filiale France.
2015 : approbation sur les marchés américains et japonais dans
le sarcome des tissus mous. Accord de licence signé au Japon avec
Chugai Pharmaceutical.
2017 : décision de l’EMA attendue sur l’approbation de
plitidepsin en hématologie au second semestre.
Les chiffres
● Inventeur du Yondelis®, le premier anticancéreux synthétisé à partir des produits
de la mer, PharmaMar a réalisé l’an passé un chiffre d’affaires de 180,97 millions
d’euros. Le laboratoire espagnol compte 7 filiales en Europe dont la France depuis
fin 2014. Il développe aujourd’hui 3 molécules, actuellement en phases II et III,
dont l’une d’entre elles est en cours d’enregistrement en Europe. L’an dernier, ses
dépenses de R&D ont progressé de 30 % pour atteindre 78,42 millions d’euros.
RÉPARTITION PAR ACTIVITÉ
CHIFFRE D’AFFAIRES 2016 (EN %)
Source:PharmaMar
52 % Ventes biopharmaceutiques
39 % Ventes de produits chimiques
3 % Royalties
6 % Produits des licences
CHIFFRE D’AFFAIRES
(en millions d’euros)
20162015
192,81
Source:PharmaMar
180,97
R & D
(en millions d’euros)
201620152014
46,48
Source:PharmaMar
60,29
78,42
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avril 2017 - pharmaceutiques

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pharmaceutiques - avril 2017
D’où proviennent les principes actifs
de vos médicaments ?
●● En explorant en profondeur le po-
tentiel de la biodiversité sous-marine,
PharmaMar recherche et développe des
molécules anticancéreuses porteuses
d’un nouvel espoir. La mer est une
source dans laquelle nous puisons une
petite quantité d’échantillons pouvant
potentiellement contenir des principes
actifs, notamment chez les invertébrés
ou les substances spongieuses. Chaque
année, le groupe organise cinq à huit
expéditions dans le monde pour pré-
lever entre 8 000 et 10 000 principes
actifs marins. Nous avons consti-
tué ainsi la plus grande collection au
monde, avec environ 200 000 échan-
tillons différents de macro et de micro-
organismes issus des fonds marins.
En quoi consiste votre technologie si
particulière ?
●● Notre activité consiste à identifier
et isoler les composés actifs des échan-
tillons, à les modifier dans notre labo-
ratoire et à les développer pour en faire
des molécules aux propriétés anticancé-
reuses. Nous recevons les échantillons
prélevés dans les fonds marins dans
notre laboratoire de Madrid. Ces ex-
traits suivent ensuite notre processus de
recherche, décomposé en deux phases.
D’abord, nos équipes de chercheurs
étudient la taxonomie des composés
qui deviendront des molécules et com-
mencent à déterminer si elles possèdent
une activité anticancéreuse. Seules les
propriétés anticancéreuses sont recher-
chées. Nos chercheurs isolent ensuite
ces substances actives, déterminent
leur structure chimique et procèdent
à une synthèse organique. Ce dernier
critère est important car, outre le fait
qu’il nous permet d’accéder au stade
industriel, il nous évite de prélever de
grandes quantités d’échantillons et res-
pecte ainsi l’écosystème sous-marin.
Puis nous mettons au point la formu-
lation pharmaceutique des nouvelles
molécules. Des modèles “in vivo” sont
alors testés pour différentes tumeurs.
Si les résultats sont positifs, nous pou-
vons commencer le développement
clinique, qui prendra plusieurs années.
Avez-vous des concurrents ?
●● Notre approche est atypique.
Yondelis® (trabectedin) a été le pre-
mier anticancéreux d’origine marine
à obtenir une autorisation de mise
sur le marché, d’abord dans le trai-
tement du sarcome des tissus mous
puis dans celui du cancer de l’ovaire
en Europe. Aujourd’hui, ce médica-
ment est disponible dans 80 pays et
sur les principaux marchés en onco-
logie : Etats-Unis, Europe et Japon.
Si certains laboratoires travaillent sur
des échantillons issus de la mer dans
leur recherche et développement, en
Californie notamment, aucune autre
entreprise n’utilise de manière systé-
matique des principes actifs issus de la
mer, comme le fait PharmaMar.
La pollution des fonds marins a-t-
elle un impact sur la qualité de vos
échantillons ?
●● Nos anticancéreux sont produits à
partir de principes actifs, certes issus
de la mer, mais améliorés et synthé-
tisés chimiquement dans notre labo-
ratoire. En outre, nous prélevons nos
échantillons à 100 mètres au-dessous
du niveau de l’eau et non à la surface,
plus polluée que les fonds marins.
Nous intervenons au large du Kenya,
du Mozambique, de la Tanzanie ou
dans la mer du Nord, dans des zones
moins fréquentées que certains océans
ou la mer Méditerranée.
Comment est organisé le groupe
d’un point de vue juridique ?
●● PharmaMar, dont le cœur de l’ac-
tivité est l’oncologie, est cotée à la
Bourse de Madrid. Outre son activité
propre, elle compte quatre filiales à
100 %, toutes gérées indépendam-
ment. Dans la sphère biotechnolo-
gique, nous détenons deux sociétés :
Genomica, spécialisée dans le diagnos-
tic moléculaire, et Sylentis, pionnière
dans la recherche et le développement
de médicaments en ophtalmologie
basés sur le silençage génique (interfé-
rence ARN, ARNi). Autre domaine, la
chimie avec Zelnova Zeltia et Xylazel,
toutes deux bénéficiaires mais dont
l’activité n’est pas prioritaire pour
nous, deux sociétés dont PharmaMar
possède la totalité des parts.
Après la nouvelle indication dans
le cancer de l’ovaire pour Yondelis®,
quelles sont les prochaines
extensions espérées ?
●● Notre composé antitumoral d’ori-
gine marine Yondelis® a été approuvé
dans le traitement du sarcome des tissus
mous en 2007 et pour lutter contre le
cancer de l’ovaire en 2009. Ce produit
Le laboratoire espagnol souhaite renforcer sa présence commerciale en
Europe et aux Etats-Unis. Il espère aussi pouvoir annoncer des résultats
cliniques concluants pour ses composés en développement.
Un labo au crible PharmaMar
Luis Mora, directeur général de PharmaMar :
« La biodiversité sous-marine
efficace en oncologie »

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avril 2017 - pharmaceutiques
est aujourd’hui en développement dans
deux autres indications : le mésothé-
liome pleural malin avec des essais ac-
tuellement de phase II et le méningiome
en phase II-III, deux domaines dans
lesquels les besoins sont très élevés et où
il n’existe pas de traitements sur le mar-
ché. Nous espérons pouvoir terminer
les études cliniques l’an prochain pour
pouvoir déposer un dossier dans ces
deux indications.
Vous avez licencié Yondelis® à Janssen
au Japon et hors d’Europe. La taille
de votre société était-elle trop petite
pour pouvoir le commercialiser seul
sur le marché mondial ?
●● Cet accord avec Janssen (division
pharmaceutique de Johnson & John-
son, ndlr) avait été signé en 2001, à
une époque où notre entreprise était
encore trop petite pour commercialiser
seule ses médicaments hors d’Europe.
Nous avons donc codéveloppé Yon-
delis®, ce qui nous a permis d’obtenir
notre première AMM six ans plus tard.
Pour les produits à venir, PharmaMar
va s’appuyer sur ses filiales européennes
(France, Allemagne, Italie, Belgique,
Autriche, Royaume-Uni, Portugal) et
sur son implantation aux Etats-Unis
pour les commercialiser seul. Une
exception : le Japon. D’ailleurs, l’an
dernier, nous avons conclu un accord
de licence portant uniquement sur
l’Archipel, avec Chugai Pharmaceuti-
cal (groupe Roche), pour y lancer notre
molécule, lurbinectedin (PM1183),
actuellement en phase III. L’opération
porte sur un montant de 13 millions
d’euros. A cette exception près, les
accords de licence ne font plus partie
de notre stratégie pour accélérer notre
croissance. Les Etats-Unis et l’Europe
représentent 75 % du marché mondial
de l’oncologie et nous voulons désor-
mais nous y développer seuls.
Combien de molécules compte votre
portefeuille en développement ?
●● PharmaMar développe aujourd’hui
trois molécules, actuellement en phase
II et III. Il s’agit tout d’abord de lur-
binectedin (PM1183), un traitement
du cancer de l’ovaire résistant au platine,
du cancer du poumon à petites cellules
et du cancer du sein avec la mutation
BRCA 1 et 2, puis de plitidepsin en
hématologie (myélome multiple notam-
ment en combinaison avec dexamétha-
sone) dont le dossier d’enregistrement
a été déposé en Europe, et enfin, de
PM184 (cancer du sein avancé). Nous
comptons aussi de nombreux composés
en phase préclinique. Prochaine étape :
l’ouverture d’un essai clinique pour
l’une de nos molécules. Cet important
programme de développement prouve
bien que la mer est une excellente source
d’actifs pour soigner les cancers.
Vous produisez vos médicaments
en Espagne. Prévoyez-vous de
construire une ou plusieurs
usines miroir pour sécuriser votre
production ?
●● Notre usine a été approuvée par la
FDA, l’EMA et d’autres autorités de
santé. Mais sa taille est réduite. C’est
pour cela que nous avons recours à des
façonniers. Par exemple, nous produi-
sons à Barcelone, en Suisse, en Bel-
gique, au Royaume-Uni, en France….
Et nos capacités de production sont
suffisantes. Nul besoin de construire
d’autres usines.
Quelle place occupe la France dans
votre stratégie ?
●● Elle est majeure. Nous menons
dans l’Hexagone de nombreux essais
cliniques en raison du niveau d’exper-
tise élevé des centres en oncologie,
parmi les meilleurs au monde. Ainsi,
toutes les phases I et II de Yondelis®
ont été conduites en France. En 2003,
nous avons également obtenu une
ATU dans le sarcome mou, quatre
ans avant l’AMM. C’est pourquoi
nous voulons y accroître notre pré-
sence. Pour l’heure, la filiale française
compte 14 personnes mais dans un
futur proche, nous prévoyons de dou-
bler ses effectifs.
Comment voyez-vous PharmaMar à
un horizon de cinq ans ?
●● Notre objectif premier est d’obte-
nir, à cet horizon, cinq ou six indi-
cations pour nos trois molécules sur
le marché : cancer de l’ovaire résis-
tant au platine, myélome multiple,
cancer du poumon à petites cellules,
cancer de l’ovaire résistant et can-
cer du sein. Mais nous avons aussi
d’autres ambitions : renforcer notre
présence commerciale en Europe et
aux Etats-Unis en développant notre
force de vente, enregistrer une forte
croissance et annoncer des résultats
cliniques concluants pour nos nou-
veaux composés en développement.
Pour accompagner cette croissance
nous souhaiterions coter également
l’entreprise sur le marché américain
du Nasdaq (double cotation) pour
lever des fonds en cas de besoin. Pour
l’heure, d’ici à la fin de l’année, nous
renforçons notre équipe de vente
aux Etats-Unis de manière à être fin
prêts à lancer nos nouveaux produits
outre-Atlantique dès qu’ils obtien-
dront leur AMM.
Propos recueillis
par Christine Colmont
DR