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ANTIDÉPRESSEURS, et autres
antalgiques/dopants émotionnels
Igor THIRIEZ (2015)
2
Comment la dépression était elle traitée avant la
découverte des antidépresseurs ?
Quel est le premier antidépresseur officiel ?
Comment ont été découverts les IMAOs ?
Comment ont été découverts les tricycliques ?
Pourquoi un tel succès ?
Quelles en sont les limites ?
Quelle classe a remporté la victoire ?
Pourquoi ?
ASPECTS HISTORIQUES
3
• Traitements plus ou moins adaptés à la sévérité et à la
présentation clinique
• Sédation et cures de sommeil
• (19ème siècle) opium, laudanum, cannabis, puis…
• (20ème siècle) …barbituriques, chloral, anti-H1
• Peu efficace et dangereux
• Convulsivothérapie (électrique+++)
• Efficace mais virages et rechutes
• Psychostimulants
• Cocaïne puis amphétamines puis isoniazide
• Efficaces chez certains (les plus apathiques et ralentis)
• Aggravants chez d’autres (angoisse et raptus)
• Dangereux et addictogènes
L’antidépression avant les ATD
4
À la recherche de l’adrénergie
Usages médicaux & détournés
• Bronchodilatateur dans l’asthme
• Décongestionnant
• Antidépresseur
Le seul « officiel » jusqu’à la fin des années 50
Largement prescrit jusqu’à la fin des années 60
• Dopant/Stimulant
Militaires (seconde guerre mondiale+++)
Etudiants
Ouvriers/Chauffeurs de camions/Hommes d’affaire
Sportifs
Sexe
Narcoleptiques
• Récréatif/Euphorisant/Hallucinogène
• Amaigrissant/Obésité
• TDAH
Recherche analogue actif par voie orale
Ephedra Vulgaris à éphédrine
Plante rare
Synthèse chimique à amphétamine
Psychostimulant
Euphorisant
Anorexigène
Commercialisation à Benzédrine®
Dérivés psychostimulants, anorexigènes,
antidépresseurs, décongestionnants etc.
Métamphétamine
MDMA : ecstasy
Benfluorex : Médiator®
Pseudoéphédrine
Bupropion : Zyban®
Méthylphénidate : Ritaline®
Etc.
Médicaments
Stupéfiants
?
?
1920
1930
Adrénaline et cocaïne : dégradation digestive
5
• 1951 : l’iproniazide (dérivé de l’isoniazide) est mis sur le
marché pour le traitement de la tuberculose
• L’efficacité anti-tuberculeuse est modeste mais…
• Des effets secondaires psychiatriques sont notés
• Agitation
• Excitation
• Euphorie
• La molécule est expérimentée en psychiatrie
• Effets contraires à ceux des neuroleptiques
• « Psycho-energizer »
• 1957 : Nathan Kline publie ses observations et résultats
• 1958 : 400 000 patients sont traités aux USA
De joyeux tuberculeux…
6
• 1956 : Roland Kuhn veut poursuivre ses études sur le
Largactil® mais son prix est trop élevé (Rhône-Poulenc).
• Il demande à un autre laboratoire (Geigy) de lui
procurer une molécule proche.
• Il obtient l’imipramine, un dérivé de la chlorpromazine
• Première étude non concluante : absence des effets thérapeutiques
observés avec la chlorpromazine mais…
• Conviction d’une action antidépressive
• Seconde étude sur des patients déprimés : les trois quart sont guéris
ou nettement améliorés
• 1957 : Nathan Kline publie ses résultats
• Retentissement mondial
…et un neuroleptique raté
7
Comment différencier déprime et dépression ?
Quelles différences entre humeur et émotions ?
Quelles monoamines sont les plus impliquées dans la
dépression ?
Qu’est-ce que l’hypothèse monoaminergique de la
dépression ?
Quelles en sont les limites ?
Quelle monoamine a remporté la victoire ?
Pourquoi ?
HYPOTHÈSES MONOAMINERGIQUES
8
Les monoamines impliquées…
Inhibition dégradation
Inhibition recapture
5-HT↗
DA↗
NA↗
MAO
T
IMAOs
Tricycliques
Amphétaminiques
Cocaïne
9
1. Dépression = déficit en monoamine(s)
• ↗ monoamines dans l’espace synaptique à antidépresseurs
• ↘ monoamines dans l’espace synaptique à dépressogènes
• Hypothèse non confirmée depuis les années 60
• N’explique pas le délai d’action et la necessité d’une prise au long cours
2. Dépression = désensibilisation des récepteurs post-
synaptiques aux monoamines
• Déficit en monoamine(s) à sensibilisation de ces récepteurs
• Densification des récepteurs à mauvaise propagation du signal
• ↗ monoamines dans l’espace synaptique à désensibilisation
• Meilleure prise en compte du délai d’action des antidépresseurs
• Hypothèse pas suffisamment confirmée
3. Dépression = altération expression génique…
Des hypothèses échafaudées…
10
Des hypothèses illustrées
↘BDNF
Stress non compensé
↘5-HT ↘
↗NA puis ↘
↗DA puis ↘
Gènes de vulnérabilité
Cortisol
Atrophie à Apoptose
Dépression
Antidépresseurs
↗BDNF
Neurogénèse
Synaptogénèse
11
Amphétaminiques IMAOs Tricycliques
Cardiovasculaires
Crise hypertensive
HTAP
Valvulopathies
Neurologiques
Hyperthermie
Convulsions
Coma
Psychiatriques
Agitation
Délire
Hallucination
Addictions
Interactions +++
Crise hypertensive
Tyramine : IMAO irréversible à régime
Décongestionnants
Psychostimulants
Antidépresseurs NA
Syndrome sérotoninergique
Antidépresseurs 5-HT
Triptans
Lithium
Carbamazépine
Opiacés
Anti-H1 : antihistaminiques
Sédation
Prise de poids
Anti-M1 : anticholinergiques
Sécheresse
Constipation/Rétention urinaire
Troubles de l’accomodation visuelle
Sédation/ Confusion/Agitation (âge+)
Anti-α1 : hypotenseurs
Hypotension orthostatique
Vertiges/Sédation/Malaises
Blocage canaux Na+ (surdosage)
Cerveau : convulsions, coma
Cœur : tb rythme, arrêts cardiaques
DA – NA – 5-HT NA – 5-HT – DA 5-HT – NA
…mais une tolérance limitée
Efforts de recherche de produits plus sélectifs
12
↘ AFFECTS POSITIFS : + + + + à +
↘ émotions positives
Anhédonie - Apathie - ↘ libido - Vide
↘ volonté
Aboulie - Apragmatisme
↘ fonctions exécutives
Perte de attention/concentration/mémoire
Asthénie
Et sinon, en pratique ?
↗ AFFECTS NÉGATIFS : – à – – – –
↗ émotions négatives
Tristesse
Irritabilité - Hostilité
Dégout - Culpabilité - Inutilité
Peur - Anxiété
↗ Modifications de poids/appétit ↘
Idéation suicidaire
Humeur dépressive
Troubles du sommeil
Ralentissement psychomoteur ou Agitation
SÉROTONINE
NORADRÉNALINE
DOPAMINE
↘ affects positifs et négatifs
↗ affects positifs et négatifs
13
Quels sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine (ISRS) ?
Que signifie « sélectif » ?
Quels sont les inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ?
Sont-ils plus efficaces que les ISRS ?
Les neuroleptiques sont-ils antidépresseurs ?
Les neuroleptiques sont-ils régulateurs d’humeur ?
Les tricycliques et IMAOs sont-ils dépassés ?
SECONDE GÉNÉRATION
14
• Objectif d’optimisation des tricycliques
• Conserver le mécanisme supposé le plus thérapeutique : IRS
• Sans les effets indésirables : anti-H1, anti-M1, anti-α1 et canaux Na+
• Résultat plutôt satisfaisant
• Efficacité équivalente
• Meilleure tolérance (sélectif = plus sélectif)
• Première molécule commercialisée dans les années 80
• Extension massive des prescriptions
• Extensions des indications
• Troubles anxieux
• Boulimie, dysphorie prémenstruelle etc.
• Idéalisation/diabolisation
ISRS : vraiment sélectifs ?
Rational Drug Design
15
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Désinhibition noradrénaline et dopamine (DIND) : antagonisme 5-HT2C
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN) à doses élevées
• Profil clinique : le plus activateur/stimulant des ISRS
• À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie,
d’hypersomnie, de ralentissement etc.
• À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects
négatifs, notamment si anxiété et insomnies marquées
• Le moins sédatif et pourvoyeur de prise de poids (au début)
• Longue demi-vie : sevrage plus facile (buvable+)
• Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques
• AMM : EDM (> 8ans), TOC, Boulimie
Fluoxétine : Prozac® (1988)
16
• Profil pharmacologique
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Inhibition recapture dopamine (IRD) : faible
• Action récepteurs σ1 : caractéristiques psychotiques ? (sigma enigma)
• Profil clinique : plutôt activateur/stimulant
• À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie,
d’hypersomnie, de ralentissement etc.
• À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects
négatifs
• ↗ IRD par association au bupropion (« Well-oft »)
• AMM : EDM (récidives), TPA, TOC (> 6 ans), TAS, ESPT
Sertraline : Zoloft® (1996)
17
• Profil pharmacologique
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN) à doses élevées
• Anticholinergique : antagonisme M1
• Profil clinique : le plus calmant/sédatif des ISRS
• À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs
• À éviter en cas de réduction importante des affects positifs et de
dysfonctionnement sexuel (effet coton important)
• Demi-vie courte : sevrage plus difficile (buvable+)
• Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques
• AMM : EDM, TOC, TPA, TAS, TAG, ESPT
Paroxétine : Deroxat® (1992)
18
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Action récepteurs σ1 : caractéristiques psychotiques ? (sigma enigma)
• Profil clinique : calmant/sédatif
• À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs
• Moins avantageux si réduction importante des affects positifs
• Moins étudié, moins prescrit car
• Pas d’indication pour l’EDM aux USA
• Demi-vie courte à 2 prises par jour
• Inhibition CYP1A2 : ↗tricycliques, ↗clozapine, ↗olanzapine etc.
• Inhibition CYP3A4 : ↗tricycliques, ↗mirtazapine, ↗pilule etc.
• AMM : EDM, TOC
Fluvoxamine : Floxyfral® (1984)
19
• Profil pharmacologique : 2 énantiomères (R et S)
• Inhibition recapture sérotonine (IRS) (énantiomères R et S)
• Antihistaminique : antagonisme H1 (énantiomère R)
• Énantiomère R inhibe S à faibles doses
• Profil clinique : plutôt calmant/sédatif
• À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs
• Moins avantageux si réduction importante des affects positifs
• Allongement intervalle QTC : associations
• Aux NL de première génération : contre-indiquée
• Aux antidépresseurs : contre-indiquée ou déconseillée
• Aux antihistaminiques : contre-indiquée
• Aux neuroleptiques atypiques : contre-indiquée ou déconseillée
• AMM : EDM, TPA
Citalopram : Seropram® (1994)
20
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Énantiomère S/Énantiomère R du citalopram
• Efficace à plus faibles doses que le citalopram
• Le plus sélectif des ISRS, le plus « pur »…
• Profil clinique : le plus neutre des ISRS
• Convient à la plupart des symptomatologies dépressives
• ↗ affects négatifs
• ↘ affects positifs
• ↗ affects négatifs + ↘ affects positifs
• Allongement intervalle QTC : associations
• AMM : EDM, TPA puis TAG, TAS, TOC
Escitalopram : Seroplex® (2002)
21
• Objectif d’optimisation des ISRS
• Rajouter un mécanisme supposé thérapeutique : IRN
• Puis un autre : IRN à IRD dans le cortex préfrontal
• Donc augmenter l’efficacité antidépressive
• Rajouter une indication thérapeutique : douleur physique
• Sans rajouter d’effets secondaires
• Résultat mitigé
• Pas de preuves solides d’une efficacité supérieure
• De nouveaux effets indésirables sympathomimétiques : HTA, sudation
IRSN : 2 mécanismes > 1 ?
22
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS) : ↗ à faible dose
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN) : ↗ à forte dose
• Inhibition recapture dopamine (IRD) : ↗ à forte dose
• Profil clinique : dépendant de la dose
• Calmant/Sédatif à faible dose, si augmentation prédominante des
affects négatifs
• Activateur/Stimulant à forte dose, si réduction prédominante des
affects positifs
• HTA dose dépendante (sudation et rétention urinaire)
• Sevrage difficile malgré la forme LP
• AMM : EDM (récidives), TAG, TAS, TPA
Venlafaxine : Effexor® (1998)
23
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS) +++
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN) ++
• Inhibition recapture dopamine (IRD) +
• Profil clinique : plutôt activateur/stimulant
• À privilégier en cas de réduction des affects positifs, et notamment si
ralentissement cognitif (attention/mémoire/concentration)
• À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects
négatifs
• À privilégier en cas de douleur physique : musculosquelettique,
neuropathique ou fibromyalgique
• Plan de gestion des risques ANSM (foie, CYP2D6 etc.)
• AMM : EDM, TAG, douleur neuropathique (diabète)
Duloxétine : Cymbalta® (2004)
24
• Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture sérotonine (IRS) ++
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN) +++
• Inhibition recapture dopamine (IRD) ++
• Profil clinique : le plus activateur/stimulant des IRSN
• À privilégier en cas de réduction des affects positifs, et notamment si
ralentissement cognitif (attention/mémoire/concentration)
• À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects
négatifs
• À privilégier en cas de douleur physique : musculosquelettique,
neuropathique ou fibromyalgique
• Pas de forme LP : 2 prises journalières recommandées
• HTA dose dépendante (sudation, rétention)
Milnacipran : Ixel ® (1996)
25
• Plusieurs mécanismes
• IRND : inhibition recapture noradrénaline et dopamine
• DIND : désinhibition noradrénaline et dopamine
• DINS : Désinhibition noradrénaline et sérotonine
• Agonisme MT1+ MT2 : Agonisme mélatoninergique
• Agonisme partiel 5-HT1A : stabilisateur sérotonine ?
• Plusieurs classes
• Psychostimulants : bupropion, méthylphénidate
• Antidépresseurs : agomélatine, mirtazapine, miansérine
• Anxiolytiques : buspirone
• Neuroleptiques : quétiapine, aripiprazole, clozapine, olanzapine etc.
Les autres antidépresseurs
26
Profil pharmacologique :
• Inhibition recapture noradrénaline (IRN)
• Inhibition recapture dopamine (IRD)
• Profil clinique : activateur/stimulant
• À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie,
d’hypersomnie, de ralentissement cognitif etc.
• À privilégier si réduction des affects positifs persistante ou aggravée
sous ISRS : potentialisation(ex. « Well-oft ») ou substitution
• Pas de diminution de libido ni de prise de poids, ni de sédation
• Surveillance renforcée ANSM (convulsions, abus etc.)
• Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques
• AMM : sevrage tabagique seulement…
Bupropion : Zyban® (2001)
27
• Profil pharmacologique :
• Désinhibition noradrénaline et dopamine (DIND) : antagonisme 5-HT2C
• Resynchronisation circadienne : agonisme mélatoninergique MT1 et
MT2 (+ synchronisation DIND ?)
• Profil clinique : plutôt activateur/stimulant
• À privilégier en cas de réduction prédominante des affects positifs,
notamment si anhédonie, troubles de la libido et du sommeil
• À privilégier si réduction des affects positifs persistante ou aggravée
sous ISRS : potentialisation ou substitution
• À éviter ou utiliser avec prudence si augmentation importante des
affects négatifs
• Plan de gestion des risques ANSM (foie, CYP1A2, etc.)
• Mauvaise réputation de Servier…
Agomélatine : Valdoxan® (2009)
28
• Profil pharmacologique :
• Désinhibition noradrénaline et sérotonine (DINS) : antagonisme α2 à
« section du câble du frein NA » + « appui sur accélérateur 5-HT »
• Désinhibition NA et DA (DIND) : antagonisme 5-HT2C/5-HT2A
• Antihistaminique : antagonisme H1
• Antinauséeux : antagonisme 5-HT3 (stimulation appétit)
• Profil pharmacologique : sédatif/calmant
• À privilégier si insomnie importante et ↗ des affects négatifs
• Moins sédatif et plus stimulant si la dose augmente
• Synergie avec IRSN et autres inhibiteurs de recapture des monoamines
(mirtazapine + venlafaxine = « kérosène de fusée californien »)
• Bonne tolérance sexuelle et gastro-intestinale…
• …mais sédation et prise de poids !
Mirtazapine : Norset® (1999)
29
• Profil pharmacologique : proche mirtazapine
• Désinhibition noradrénaline et sérotonine (DINS) : antagonisme α2 à
« section du câble du frein NA » + « appui sur accélérateur 5-HT »
• Désinhibition NA et DA (DIND) : antagonisme 5-HT2C/5-HT2A
• Antihistaminique : antagonisme H1
• Antinauséeux : antagonisme 5-HT3
• Hypotenseur : antagonisme α1
• Profil pharmacologique : sédatif/calmant
• À privilégier si insomnie importante et ↗ des affects négatifs
• Synergie avec les inhibiteurs de recapture des monoamines
• Principalement utilisé comme hypnotique et/ou potentialisateur
• Bonne tolérance sexuelle et gastro-intestinale
• …mais sédation, hypotension et prise de poids !
Miansérine : Athymil® (1978)
30
• Profil pharmacologique
• Agonisme partiel 5-HT1A : stabilisation transmission 5-HT
• Présynaptique : ↗ transmission (antidépresseur ?)
• Postsynaptique : ↘ transmission (anxiolytique ?)
• Profil clinique : anxiolytique et potentialisateur ATD
• Alternative au BZD avec moindre sédation
• Potentialisateur souvent associé aux ISRS et IRSN (peu efficace)
• Bonne tolérance sexuelle (restauration libido sous ISRS ?)
• Demi-vie courte : 2 à 3 prises journalières
• Délai d’action retardé (similaire à celui des ATD)
• AMM : anxiété, TAG
Buspirone : Buspar® (1986)
31
• Profil pharmacologique : atypique
• Stimulation recapture sérotonine : hypothèse initiale
• Modulation glutamatergique : restauration neuroplasticité
• Profil clinique : neutre
• Délai d’action inférieur à celui des autres ATD
• Bonne tolérance sexuelle
• Peu voire pas de sédation
• Pas de prise de poids
• Demi-vie courte : 3 prises journalières
• Réglementation type stupéfiant
• Abus et/ou pharmacodépendance (1/1000)
• Prescription limitée à 28 jours sur ordonnance sécurisée
• AMM : EDM
Tianeptine : Stablon® (1987)
32
• Profil pharmacologique : « multimodal »
• Inhibition recapture sérotonine (IRS)
• Stabilisation 5-HT : agonisme partiel 5-HT1A (anxiolyse)
• Antagonisme 5-HT3
• Antagonisme 5-HT-7 : procognitif ?
• Agonisme partiel 5-HT1B/5-HT1D : ?
• Profil clinique : neutre ?
• Peut-être « multimodal » mais pas plus efficace ni
mieux toléré
• Non infériorité face à l’agomélatine et la duloxétine
• Tolérance similaire à celle des ISRS
• AMM : EDM
Vortioxétine : Brintellix® (2016)
33
Quétiapine Clozapine Olanzapine Aripiprazole
DIND + + + -
5-HT1A + + - +
DINS + + - -
IRN + - - -
Neuroleptiques = antidépresseurs ?
• Les neuroleptiques les plus « antidépresseurs » sont les
neuroleptiques les moins dépressogènes
• Ceux qui freinent le moins la transmission dopaminergique
• Ceux dont l’antagonisme D2 est le plus atténué
• Ceux qui sont considérés comme les plus « atypiques »
• Antagonisme 5-HT2A, Antagonisme 5-HT2C (DIND)
• Agonisme partiel 5-HT1A
• Agonisme partiel D2, dissociation rapide D2 (H&R)
34
Quelle est la différence entre une réponse et une
rémission ?
Quels sont les symptômes dépressifs résiduels les plus
fréquents ?
Les antidépresseurs sont-ils indiqués dans la dépression
d’intensité modérée ?
Quelle classe choisir en première intention ?
Faut-il privilégier la substitution ou la potentialisation ?
Combien de temps le traitement doit-il être maintenu ?
Qu’est-ce que le rétablissement ?
RECOMMANDATIONS PRATIQUES
35
Recommandations ?
36
• ATD indiqué si dépression modérée à sévère
• Prise en compte facteurs spécifiques au patient
• ATCD psychiatriques/somatiques
• Efficacité/Tolérance des traitements précédents
• Préférences du patient
• Privilégier la classe la mieux tolérée : ISRS
• Si ↗ affects négatifs : escitalopram, paroxétine
• Si ↘ affects positifs : escitalopram, fluoxétine, sertraline
• Caractéristiques psychotique à + ATP atypique
• Ne pas oublier les traitements non médicamenteux
• Psychothérapies : TCC, TIP
• ECT : indications spécifiques
En première intention…
37
• Rémission = absence de symptômes résiduels
• 1/3 des patients après 1 traitement
• 2/3 des patients après 4 traitements
• Rémission > 6 mois = rétablissement
• La rechute survient avant le rétablissement (< 6 mois)
• La récidive survient après le rétablissement (> 6 mois)
• Taux de rechute/récidive :
• 10% sous traitement
• 50% sous placebo
• Durée du traitement :
• 6 mois à 1 an après le premier épisode
• Illimitée à partir du troisième épisode
1. En cas de rémission
38
• Non réponse = réduction des symptômes < 50%
• 1/3 des patients après le premier traitement
• Privilégier la substitution
• Privilégier un autre ISRS
• Privilégier IRSN (ex. venlafaxine) après échec de 2 ISRS
• Puis envisager mirtazapine/miansérine ou tricyclique
• Sans oublier agomélatine, tianeptine, IMAO
• Avant la potentialisation
• Privilégier quétiapine, aripiprazole, lithium
• Puis mirtazapine, olanzapine, rispéridone, T3
• Enfin bupropion, buspirone, lamotrigine
• Ne pas oublier la psychothérapie (TCC +++)
2. En cas de non réponse
Antipsychotiques
à faibles doses !!!
39
• Réponse = réduction des symptômes > 50%
• 2/3 des patients après le premier traitement
• La moitié d’entre eux n’atteignent pas la rémission
• Symptômes résiduels les plus fréquents
• Asthénie
• Troubles du sommeil
• Troubles de la concentration
• Attendre encore un peu (2 à 4 semaines)
• Privilégier la potentialisation, notamment si :
• Bonne tolérance
• Substitution peu ou non efficace
• Privilégier la substitution si mauvaise tolérance
3. En cas de réponse insuffisante
Symptômes ou effets
secondaires ???
40
QUELQUES SOURCES
41
HAS : Épisode dépressif caractérisé de l’adulte : prise en charge en premier recours (2017)
APA : Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (2010)
NICE : Depression in adults (2011)
CANMAT : guidelines for the diagnosis and treatment of adults with Major Depressive Disorder (2016)
BAP : Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants (2015)
RECOMMANDATIONS

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Antidépresseurs et autres médicaments psychotropes

  • 1. Lll ANTIDÉPRESSEURS, et autres antalgiques/dopants émotionnels Igor THIRIEZ (2015)
  • 2. 2 Comment la dépression était elle traitée avant la découverte des antidépresseurs ? Quel est le premier antidépresseur officiel ? Comment ont été découverts les IMAOs ? Comment ont été découverts les tricycliques ? Pourquoi un tel succès ? Quelles en sont les limites ? Quelle classe a remporté la victoire ? Pourquoi ? ASPECTS HISTORIQUES
  • 3. 3 • Traitements plus ou moins adaptés à la sévérité et à la présentation clinique • Sédation et cures de sommeil • (19ème siècle) opium, laudanum, cannabis, puis… • (20ème siècle) …barbituriques, chloral, anti-H1 • Peu efficace et dangereux • Convulsivothérapie (électrique+++) • Efficace mais virages et rechutes • Psychostimulants • Cocaïne puis amphétamines puis isoniazide • Efficaces chez certains (les plus apathiques et ralentis) • Aggravants chez d’autres (angoisse et raptus) • Dangereux et addictogènes L’antidépression avant les ATD
  • 4. 4 À la recherche de l’adrénergie Usages médicaux & détournés • Bronchodilatateur dans l’asthme • Décongestionnant • Antidépresseur Le seul « officiel » jusqu’à la fin des années 50 Largement prescrit jusqu’à la fin des années 60 • Dopant/Stimulant Militaires (seconde guerre mondiale+++) Etudiants Ouvriers/Chauffeurs de camions/Hommes d’affaire Sportifs Sexe Narcoleptiques • Récréatif/Euphorisant/Hallucinogène • Amaigrissant/Obésité • TDAH Recherche analogue actif par voie orale Ephedra Vulgaris à éphédrine Plante rare Synthèse chimique à amphétamine Psychostimulant Euphorisant Anorexigène Commercialisation à Benzédrine® Dérivés psychostimulants, anorexigènes, antidépresseurs, décongestionnants etc. Métamphétamine MDMA : ecstasy Benfluorex : Médiator® Pseudoéphédrine Bupropion : Zyban® Méthylphénidate : Ritaline® Etc. Médicaments Stupéfiants ? ? 1920 1930 Adrénaline et cocaïne : dégradation digestive
  • 5. 5 • 1951 : l’iproniazide (dérivé de l’isoniazide) est mis sur le marché pour le traitement de la tuberculose • L’efficacité anti-tuberculeuse est modeste mais… • Des effets secondaires psychiatriques sont notés • Agitation • Excitation • Euphorie • La molécule est expérimentée en psychiatrie • Effets contraires à ceux des neuroleptiques • « Psycho-energizer » • 1957 : Nathan Kline publie ses observations et résultats • 1958 : 400 000 patients sont traités aux USA De joyeux tuberculeux…
  • 6. 6 • 1956 : Roland Kuhn veut poursuivre ses études sur le Largactil® mais son prix est trop élevé (Rhône-Poulenc). • Il demande à un autre laboratoire (Geigy) de lui procurer une molécule proche. • Il obtient l’imipramine, un dérivé de la chlorpromazine • Première étude non concluante : absence des effets thérapeutiques observés avec la chlorpromazine mais… • Conviction d’une action antidépressive • Seconde étude sur des patients déprimés : les trois quart sont guéris ou nettement améliorés • 1957 : Nathan Kline publie ses résultats • Retentissement mondial …et un neuroleptique raté
  • 7. 7 Comment différencier déprime et dépression ? Quelles différences entre humeur et émotions ? Quelles monoamines sont les plus impliquées dans la dépression ? Qu’est-ce que l’hypothèse monoaminergique de la dépression ? Quelles en sont les limites ? Quelle monoamine a remporté la victoire ? Pourquoi ? HYPOTHÈSES MONOAMINERGIQUES
  • 8. 8 Les monoamines impliquées… Inhibition dégradation Inhibition recapture 5-HT↗ DA↗ NA↗ MAO T IMAOs Tricycliques Amphétaminiques Cocaïne
  • 9. 9 1. Dépression = déficit en monoamine(s) • ↗ monoamines dans l’espace synaptique à antidépresseurs • ↘ monoamines dans l’espace synaptique à dépressogènes • Hypothèse non confirmée depuis les années 60 • N’explique pas le délai d’action et la necessité d’une prise au long cours 2. Dépression = désensibilisation des récepteurs post- synaptiques aux monoamines • Déficit en monoamine(s) à sensibilisation de ces récepteurs • Densification des récepteurs à mauvaise propagation du signal • ↗ monoamines dans l’espace synaptique à désensibilisation • Meilleure prise en compte du délai d’action des antidépresseurs • Hypothèse pas suffisamment confirmée 3. Dépression = altération expression génique… Des hypothèses échafaudées…
  • 10. 10 Des hypothèses illustrées ↘BDNF Stress non compensé ↘5-HT ↘ ↗NA puis ↘ ↗DA puis ↘ Gènes de vulnérabilité Cortisol Atrophie à Apoptose Dépression Antidépresseurs ↗BDNF Neurogénèse Synaptogénèse
  • 11. 11 Amphétaminiques IMAOs Tricycliques Cardiovasculaires Crise hypertensive HTAP Valvulopathies Neurologiques Hyperthermie Convulsions Coma Psychiatriques Agitation Délire Hallucination Addictions Interactions +++ Crise hypertensive Tyramine : IMAO irréversible à régime Décongestionnants Psychostimulants Antidépresseurs NA Syndrome sérotoninergique Antidépresseurs 5-HT Triptans Lithium Carbamazépine Opiacés Anti-H1 : antihistaminiques Sédation Prise de poids Anti-M1 : anticholinergiques Sécheresse Constipation/Rétention urinaire Troubles de l’accomodation visuelle Sédation/ Confusion/Agitation (âge+) Anti-α1 : hypotenseurs Hypotension orthostatique Vertiges/Sédation/Malaises Blocage canaux Na+ (surdosage) Cerveau : convulsions, coma Cœur : tb rythme, arrêts cardiaques DA – NA – 5-HT NA – 5-HT – DA 5-HT – NA …mais une tolérance limitée Efforts de recherche de produits plus sélectifs
  • 12. 12 ↘ AFFECTS POSITIFS : + + + + à + ↘ émotions positives Anhédonie - Apathie - ↘ libido - Vide ↘ volonté Aboulie - Apragmatisme ↘ fonctions exécutives Perte de attention/concentration/mémoire Asthénie Et sinon, en pratique ? ↗ AFFECTS NÉGATIFS : – à – – – – ↗ émotions négatives Tristesse Irritabilité - Hostilité Dégout - Culpabilité - Inutilité Peur - Anxiété ↗ Modifications de poids/appétit ↘ Idéation suicidaire Humeur dépressive Troubles du sommeil Ralentissement psychomoteur ou Agitation SÉROTONINE NORADRÉNALINE DOPAMINE ↘ affects positifs et négatifs ↗ affects positifs et négatifs
  • 13. 13 Quels sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ? Que signifie « sélectif » ? Quels sont les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ? Sont-ils plus efficaces que les ISRS ? Les neuroleptiques sont-ils antidépresseurs ? Les neuroleptiques sont-ils régulateurs d’humeur ? Les tricycliques et IMAOs sont-ils dépassés ? SECONDE GÉNÉRATION
  • 14. 14 • Objectif d’optimisation des tricycliques • Conserver le mécanisme supposé le plus thérapeutique : IRS • Sans les effets indésirables : anti-H1, anti-M1, anti-α1 et canaux Na+ • Résultat plutôt satisfaisant • Efficacité équivalente • Meilleure tolérance (sélectif = plus sélectif) • Première molécule commercialisée dans les années 80 • Extension massive des prescriptions • Extensions des indications • Troubles anxieux • Boulimie, dysphorie prémenstruelle etc. • Idéalisation/diabolisation ISRS : vraiment sélectifs ? Rational Drug Design
  • 15. 15 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Désinhibition noradrénaline et dopamine (DIND) : antagonisme 5-HT2C • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) à doses élevées • Profil clinique : le plus activateur/stimulant des ISRS • À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralentissement etc. • À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects négatifs, notamment si anxiété et insomnies marquées • Le moins sédatif et pourvoyeur de prise de poids (au début) • Longue demi-vie : sevrage plus facile (buvable+) • Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques • AMM : EDM (> 8ans), TOC, Boulimie Fluoxétine : Prozac® (1988)
  • 16. 16 • Profil pharmacologique • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Inhibition recapture dopamine (IRD) : faible • Action récepteurs σ1 : caractéristiques psychotiques ? (sigma enigma) • Profil clinique : plutôt activateur/stimulant • À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralentissement etc. • À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects négatifs • ↗ IRD par association au bupropion (« Well-oft ») • AMM : EDM (récidives), TPA, TOC (> 6 ans), TAS, ESPT Sertraline : Zoloft® (1996)
  • 17. 17 • Profil pharmacologique • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) à doses élevées • Anticholinergique : antagonisme M1 • Profil clinique : le plus calmant/sédatif des ISRS • À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs • À éviter en cas de réduction importante des affects positifs et de dysfonctionnement sexuel (effet coton important) • Demi-vie courte : sevrage plus difficile (buvable+) • Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques • AMM : EDM, TOC, TPA, TAS, TAG, ESPT Paroxétine : Deroxat® (1992)
  • 18. 18 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Action récepteurs σ1 : caractéristiques psychotiques ? (sigma enigma) • Profil clinique : calmant/sédatif • À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs • Moins avantageux si réduction importante des affects positifs • Moins étudié, moins prescrit car • Pas d’indication pour l’EDM aux USA • Demi-vie courte à 2 prises par jour • Inhibition CYP1A2 : ↗tricycliques, ↗clozapine, ↗olanzapine etc. • Inhibition CYP3A4 : ↗tricycliques, ↗mirtazapine, ↗pilule etc. • AMM : EDM, TOC Fluvoxamine : Floxyfral® (1984)
  • 19. 19 • Profil pharmacologique : 2 énantiomères (R et S) • Inhibition recapture sérotonine (IRS) (énantiomères R et S) • Antihistaminique : antagonisme H1 (énantiomère R) • Énantiomère R inhibe S à faibles doses • Profil clinique : plutôt calmant/sédatif • À privilégier en cas d’augmentation importante des affects négatifs • Moins avantageux si réduction importante des affects positifs • Allongement intervalle QTC : associations • Aux NL de première génération : contre-indiquée • Aux antidépresseurs : contre-indiquée ou déconseillée • Aux antihistaminiques : contre-indiquée • Aux neuroleptiques atypiques : contre-indiquée ou déconseillée • AMM : EDM, TPA Citalopram : Seropram® (1994)
  • 20. 20 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Énantiomère S/Énantiomère R du citalopram • Efficace à plus faibles doses que le citalopram • Le plus sélectif des ISRS, le plus « pur »… • Profil clinique : le plus neutre des ISRS • Convient à la plupart des symptomatologies dépressives • ↗ affects négatifs • ↘ affects positifs • ↗ affects négatifs + ↘ affects positifs • Allongement intervalle QTC : associations • AMM : EDM, TPA puis TAG, TAS, TOC Escitalopram : Seroplex® (2002)
  • 21. 21 • Objectif d’optimisation des ISRS • Rajouter un mécanisme supposé thérapeutique : IRN • Puis un autre : IRN à IRD dans le cortex préfrontal • Donc augmenter l’efficacité antidépressive • Rajouter une indication thérapeutique : douleur physique • Sans rajouter d’effets secondaires • Résultat mitigé • Pas de preuves solides d’une efficacité supérieure • De nouveaux effets indésirables sympathomimétiques : HTA, sudation IRSN : 2 mécanismes > 1 ?
  • 22. 22 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) : ↗ à faible dose • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) : ↗ à forte dose • Inhibition recapture dopamine (IRD) : ↗ à forte dose • Profil clinique : dépendant de la dose • Calmant/Sédatif à faible dose, si augmentation prédominante des affects négatifs • Activateur/Stimulant à forte dose, si réduction prédominante des affects positifs • HTA dose dépendante (sudation et rétention urinaire) • Sevrage difficile malgré la forme LP • AMM : EDM (récidives), TAG, TAS, TPA Venlafaxine : Effexor® (1998)
  • 23. 23 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) +++ • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) ++ • Inhibition recapture dopamine (IRD) + • Profil clinique : plutôt activateur/stimulant • À privilégier en cas de réduction des affects positifs, et notamment si ralentissement cognitif (attention/mémoire/concentration) • À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects négatifs • À privilégier en cas de douleur physique : musculosquelettique, neuropathique ou fibromyalgique • Plan de gestion des risques ANSM (foie, CYP2D6 etc.) • AMM : EDM, TAG, douleur neuropathique (diabète) Duloxétine : Cymbalta® (2004)
  • 24. 24 • Profil pharmacologique : • Inhibition recapture sérotonine (IRS) ++ • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) +++ • Inhibition recapture dopamine (IRD) ++ • Profil clinique : le plus activateur/stimulant des IRSN • À privilégier en cas de réduction des affects positifs, et notamment si ralentissement cognitif (attention/mémoire/concentration) • À utiliser avec prudence en cas d’augmentation importante des affects négatifs • À privilégier en cas de douleur physique : musculosquelettique, neuropathique ou fibromyalgique • Pas de forme LP : 2 prises journalières recommandées • HTA dose dépendante (sudation, rétention) Milnacipran : Ixel ® (1996)
  • 25. 25 • Plusieurs mécanismes • IRND : inhibition recapture noradrénaline et dopamine • DIND : désinhibition noradrénaline et dopamine • DINS : Désinhibition noradrénaline et sérotonine • Agonisme MT1+ MT2 : Agonisme mélatoninergique • Agonisme partiel 5-HT1A : stabilisateur sérotonine ? • Plusieurs classes • Psychostimulants : bupropion, méthylphénidate • Antidépresseurs : agomélatine, mirtazapine, miansérine • Anxiolytiques : buspirone • Neuroleptiques : quétiapine, aripiprazole, clozapine, olanzapine etc. Les autres antidépresseurs
  • 26. 26 Profil pharmacologique : • Inhibition recapture noradrénaline (IRN) • Inhibition recapture dopamine (IRD) • Profil clinique : activateur/stimulant • À privilégier en cas de réduction des affects positifs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralentissement cognitif etc. • À privilégier si réduction des affects positifs persistante ou aggravée sous ISRS : potentialisation(ex. « Well-oft ») ou substitution • Pas de diminution de libido ni de prise de poids, ni de sédation • Surveillance renforcée ANSM (convulsions, abus etc.) • Inhibiteur CYP2D6 : ↗neuroleptiques, ↗tricycliques • AMM : sevrage tabagique seulement… Bupropion : Zyban® (2001)
  • 27. 27 • Profil pharmacologique : • Désinhibition noradrénaline et dopamine (DIND) : antagonisme 5-HT2C • Resynchronisation circadienne : agonisme mélatoninergique MT1 et MT2 (+ synchronisation DIND ?) • Profil clinique : plutôt activateur/stimulant • À privilégier en cas de réduction prédominante des affects positifs, notamment si anhédonie, troubles de la libido et du sommeil • À privilégier si réduction des affects positifs persistante ou aggravée sous ISRS : potentialisation ou substitution • À éviter ou utiliser avec prudence si augmentation importante des affects négatifs • Plan de gestion des risques ANSM (foie, CYP1A2, etc.) • Mauvaise réputation de Servier… Agomélatine : Valdoxan® (2009)
  • 28. 28 • Profil pharmacologique : • Désinhibition noradrénaline et sérotonine (DINS) : antagonisme α2 à « section du câble du frein NA » + « appui sur accélérateur 5-HT » • Désinhibition NA et DA (DIND) : antagonisme 5-HT2C/5-HT2A • Antihistaminique : antagonisme H1 • Antinauséeux : antagonisme 5-HT3 (stimulation appétit) • Profil pharmacologique : sédatif/calmant • À privilégier si insomnie importante et ↗ des affects négatifs • Moins sédatif et plus stimulant si la dose augmente • Synergie avec IRSN et autres inhibiteurs de recapture des monoamines (mirtazapine + venlafaxine = « kérosène de fusée californien ») • Bonne tolérance sexuelle et gastro-intestinale… • …mais sédation et prise de poids ! Mirtazapine : Norset® (1999)
  • 29. 29 • Profil pharmacologique : proche mirtazapine • Désinhibition noradrénaline et sérotonine (DINS) : antagonisme α2 à « section du câble du frein NA » + « appui sur accélérateur 5-HT » • Désinhibition NA et DA (DIND) : antagonisme 5-HT2C/5-HT2A • Antihistaminique : antagonisme H1 • Antinauséeux : antagonisme 5-HT3 • Hypotenseur : antagonisme α1 • Profil pharmacologique : sédatif/calmant • À privilégier si insomnie importante et ↗ des affects négatifs • Synergie avec les inhibiteurs de recapture des monoamines • Principalement utilisé comme hypnotique et/ou potentialisateur • Bonne tolérance sexuelle et gastro-intestinale • …mais sédation, hypotension et prise de poids ! Miansérine : Athymil® (1978)
  • 30. 30 • Profil pharmacologique • Agonisme partiel 5-HT1A : stabilisation transmission 5-HT • Présynaptique : ↗ transmission (antidépresseur ?) • Postsynaptique : ↘ transmission (anxiolytique ?) • Profil clinique : anxiolytique et potentialisateur ATD • Alternative au BZD avec moindre sédation • Potentialisateur souvent associé aux ISRS et IRSN (peu efficace) • Bonne tolérance sexuelle (restauration libido sous ISRS ?) • Demi-vie courte : 2 à 3 prises journalières • Délai d’action retardé (similaire à celui des ATD) • AMM : anxiété, TAG Buspirone : Buspar® (1986)
  • 31. 31 • Profil pharmacologique : atypique • Stimulation recapture sérotonine : hypothèse initiale • Modulation glutamatergique : restauration neuroplasticité • Profil clinique : neutre • Délai d’action inférieur à celui des autres ATD • Bonne tolérance sexuelle • Peu voire pas de sédation • Pas de prise de poids • Demi-vie courte : 3 prises journalières • Réglementation type stupéfiant • Abus et/ou pharmacodépendance (1/1000) • Prescription limitée à 28 jours sur ordonnance sécurisée • AMM : EDM Tianeptine : Stablon® (1987)
  • 32. 32 • Profil pharmacologique : « multimodal » • Inhibition recapture sérotonine (IRS) • Stabilisation 5-HT : agonisme partiel 5-HT1A (anxiolyse) • Antagonisme 5-HT3 • Antagonisme 5-HT-7 : procognitif ? • Agonisme partiel 5-HT1B/5-HT1D : ? • Profil clinique : neutre ? • Peut-être « multimodal » mais pas plus efficace ni mieux toléré • Non infériorité face à l’agomélatine et la duloxétine • Tolérance similaire à celle des ISRS • AMM : EDM Vortioxétine : Brintellix® (2016)
  • 33. 33 Quétiapine Clozapine Olanzapine Aripiprazole DIND + + + - 5-HT1A + + - + DINS + + - - IRN + - - - Neuroleptiques = antidépresseurs ? • Les neuroleptiques les plus « antidépresseurs » sont les neuroleptiques les moins dépressogènes • Ceux qui freinent le moins la transmission dopaminergique • Ceux dont l’antagonisme D2 est le plus atténué • Ceux qui sont considérés comme les plus « atypiques » • Antagonisme 5-HT2A, Antagonisme 5-HT2C (DIND) • Agonisme partiel 5-HT1A • Agonisme partiel D2, dissociation rapide D2 (H&R)
  • 34. 34 Quelle est la différence entre une réponse et une rémission ? Quels sont les symptômes dépressifs résiduels les plus fréquents ? Les antidépresseurs sont-ils indiqués dans la dépression d’intensité modérée ? Quelle classe choisir en première intention ? Faut-il privilégier la substitution ou la potentialisation ? Combien de temps le traitement doit-il être maintenu ? Qu’est-ce que le rétablissement ? RECOMMANDATIONS PRATIQUES
  • 36. 36 • ATD indiqué si dépression modérée à sévère • Prise en compte facteurs spécifiques au patient • ATCD psychiatriques/somatiques • Efficacité/Tolérance des traitements précédents • Préférences du patient • Privilégier la classe la mieux tolérée : ISRS • Si ↗ affects négatifs : escitalopram, paroxétine • Si ↘ affects positifs : escitalopram, fluoxétine, sertraline • Caractéristiques psychotique à + ATP atypique • Ne pas oublier les traitements non médicamenteux • Psychothérapies : TCC, TIP • ECT : indications spécifiques En première intention…
  • 37. 37 • Rémission = absence de symptômes résiduels • 1/3 des patients après 1 traitement • 2/3 des patients après 4 traitements • Rémission > 6 mois = rétablissement • La rechute survient avant le rétablissement (< 6 mois) • La récidive survient après le rétablissement (> 6 mois) • Taux de rechute/récidive : • 10% sous traitement • 50% sous placebo • Durée du traitement : • 6 mois à 1 an après le premier épisode • Illimitée à partir du troisième épisode 1. En cas de rémission
  • 38. 38 • Non réponse = réduction des symptômes < 50% • 1/3 des patients après le premier traitement • Privilégier la substitution • Privilégier un autre ISRS • Privilégier IRSN (ex. venlafaxine) après échec de 2 ISRS • Puis envisager mirtazapine/miansérine ou tricyclique • Sans oublier agomélatine, tianeptine, IMAO • Avant la potentialisation • Privilégier quétiapine, aripiprazole, lithium • Puis mirtazapine, olanzapine, rispéridone, T3 • Enfin bupropion, buspirone, lamotrigine • Ne pas oublier la psychothérapie (TCC +++) 2. En cas de non réponse Antipsychotiques à faibles doses !!!
  • 39. 39 • Réponse = réduction des symptômes > 50% • 2/3 des patients après le premier traitement • La moitié d’entre eux n’atteignent pas la rémission • Symptômes résiduels les plus fréquents • Asthénie • Troubles du sommeil • Troubles de la concentration • Attendre encore un peu (2 à 4 semaines) • Privilégier la potentialisation, notamment si : • Bonne tolérance • Substitution peu ou non efficace • Privilégier la substitution si mauvaise tolérance 3. En cas de réponse insuffisante Symptômes ou effets secondaires ???
  • 41. 41 HAS : Épisode dépressif caractérisé de l’adulte : prise en charge en premier recours (2017) APA : Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (2010) NICE : Depression in adults (2011) CANMAT : guidelines for the diagnosis and treatment of adults with Major Depressive Disorder (2016) BAP : Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants (2015) RECOMMANDATIONS