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  1. 1. Guidelines SFGM Prise en charge d’une re´activation/infection a` CMV chez l’allogreffe´ et prise en charge de la re´activation EBV/syndrome lymphoproflife´ratif a` EBV chez l’allogreffe´ de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Diagnosis and treatment of CMV and EBV Reactivation as well as Post-transplant Lymphoproliferative Disorders following Allogeneic Stem Cell Transplantation: An SFGM-TC report J.-O. Bay a , R. Peffault de Latour b , B. Bruno c , V. Coiteux d , T. Guillaume e , Y. Hicheri f , C. Paillard g , F. Suarez h , P. Turlure i , S. Alain j , C.-E. Bulabois k , G. Socie´ b , F. Bauters d , I. Yakoub-Agha d, * a Service de the´rapie cellulaire et he´matologie clinique, CHU Estaing, 1, place Lucie et Raymond Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France b Service d’he´matologie greffe de moelle, hoˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris, France c Service d’he´matologie pe´diatrique, hoˆpital Jeanne de Flandres, CHRU de Lille, avenue Euge`ne-Avine´e, 59037 Lille cedex, France d Service des maladies du sang, EA 2686, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France e Service d’he´matologie clinique, Hoˆtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France f Service d’he´matologie, CHU de Montpellier, 191, avenue du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France g Service d’he´matologie et oncologie pe´diatrique, hoˆpital de Hautepierre, CHRU de Strasbourg, avenue Molie`re, 67098 Strasbourg cedex, France h Service d’he´matologie adultes, hoˆpital Necker, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France i Service d’he´matologie, hoˆpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France j Laboratoire de virologie, hoˆpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France k Service d’he´matologie, hoˆpital Albert-Michallon, CHU de Grenoble, boulevard de la chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France 1. Questions pose´es Prise en charge diagnostique et the´rapeutiques d’une re´activa- tion/infection a` CMV ? D’une re´activation EBV/syndrome lympho- proflife´ratif a` EBV ? Quelle surveillance ? Quel traitement ? Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154 I N F O A R T I C L E Historique de l’article : Rec¸u le 17 juin 2013 Accepte´ le 18 juillet 2013 Mots cle´s : Allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques CMV EBV Keywords: Allogeneic stem cell transplantation CMV EBV R E´ S U M E´ Dans une de´marche qui vise a` uniformiser la prise en charge des malades faisant l’objet d’une allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, la socie´te´ franc¸aise de greffe de moelle et de the´rapie cellulaire (SFGM-TC), a organise´ les troisie`mes ateliers d’harmonisation des pratiques en octobre 2012 a` Lille. Le but de ces ateliers e´tait de trouver un terrain d’entente entre les centres qui le souhaitent dans les domaines ou` la litte´rature ne fournit pas de re´ponses incontestables et consensuelles. Dans cet atelier nous abordons la prise en charge d’une re´activation/infection a` CMV et re´activation EBV/syndrome lymphoprolife´ratif a` EBV post-greffe. ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS. A B S T R A C T In the attempt to harmonize clinical practices between different French transplantation centers, the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy (SFGM-TC) set up the third annual series of workshops which brought together practitioners from all member centers and took place in October 2012 in Lille. Here the SFGM-TC addressed the issue of post-transplant CMV and EBV reactivation, and EBV-related Lymphoproliferative Disorders. ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : sfgm-tc-iya@live.fr (I. Yakoub-Agha). Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com 0369-8114/$ – see front matter ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.003
  2. 2. 2. E´tat actuel de la question 2.1. Cytomegalovirus (CMV) 2.1.1. De´finitions et moyens diagnostiques Infection : de´tection du CMV dans le sang total (Antige`ne ou ADN) quantitatif, ou plasma (ADN) ; Maladie : infection avec atteinte d’organe prouve´e : - Atteinte pulmonaire : lavage bronchoalve´olaire (absence de techniques de re´fe´rences identifie´es : culture, PCR quantitative ou immunofluorescence) ; - Atteinte neurologique : liquide ce´phalorachidien (PCR quantitative) ; - Atteinte oculaire : fond d’œil typique ; - Autres organes : mise en e´vidence par biopsies d’un effet cytopathoge`ne avec et/ou culture et/ou immunofluorescence positives a` CMV. E´chec du traitement pre´emptif (infection) : envisager l’e´chec de la premie`re ligne si stabilite´ ou augmentation de l’antige´ne´mie ou de la PCR 15 jours apre`s le de´but du traitement ; E´chec du traitement curatif (maladie) : absence de diminution significative (0,5 a` 1 log par semaine) ou persistance de symptoˆmes attribuables au CMV apre`s 3 semaines de traitement d’attaque. 2.1.2. Choix du donneur [1,2] Receveur se´rone´gatif : privile´gier un donneur se´rone´gatif et les transfusions en CMVne´g (en plus de la de´leucocytation syste´matique) si possible ; Receveur se´ropositif : privile´gier un donneur se´ropositif ; Traitement prophylactique non recommande´. 2.1.3. Monitorage Antige´ne´mie (en l’absence de neutrope´nie sur sang total) ou PCR quantitative (sang total ou plasma) avec un rythme hebdomadaire, de j + 7 a` j + 100 post-greffe. Toutefois, en cas de re´activations ante´rieures, maladie du greffon contre l’hoˆte (GVHD), ou greffes non compatibles (mismatch 9/10), greffe de sang de cordon ou greffe haplo-mismatch, la surveillance peut eˆtre augmente´e a` 2 fois par semaine au cas par cas. 2.1.4. Traitement pre´emptif Antige´ne´mie ! 3 noyaux ou PCR ! 3,5 log (3250 copies/mL) en fonction de la cine´tique et du type de donneur. 2.1.4.1. Premie`re ligne. Ganciclovir (GCV) 5 mg/kg  2/jour pendant 15 jours ou foscar- net (FOS) 60 mg/kg  3/jour ou 90 mg/kg  2/jour pendant 15 jours en fonction des cytope´nies et de la fonction re´nale. Le valganciclovir (VGCV) a` la dose de 900 mg per os (PO)  2/jour pendant 15 jours est aussi accepte´ ; Envisager la diminution des immunosuppresseurs en l’absence de GVHD. 2.1.4.2. Deuxie`me ligne. En premie`re intention, l’alternance the´r- apeutique (GCV si FOS ou FOS si GCV) est conseille´e. 2.1.4.3. Troisie`me ligne. Envisager e´chec de la deuxie`me ligne si stabilite´ ou augmenta- tion de l’antige´ne´mie ou de la PCR 15 jours apre`s la modification the´rapeutique ; Recherche de re´sistances meˆme si le rationnel reste discutable ; l’Association (GCV et FOS) reste le traitement de re´fe´rence dans cette situation. Un traitement par Artesunate ou Maribavir a` fortes doses (tous les 2 en ATU) peut eˆtre discute´ ainsi que l’injection de lymphocytes T spe´cifiques (CTL) anti-CMV (si protocole ouvert). 2.1.5. Traitement curatif Le sche´ma the´rapeutique est identique mais la dure´e totale de traitement est de 3 semaines minimum ; cas particuliers : pre´fe´rer GCV si atteinte pulmonaire et discuter l’association GCV et FOS pour les atteintes du syste`me nerveux central. 2.1.6. Traitement d’entretien Apre`s traitement pre´emptif si 2e re´activation et toujours apre`s traitement curatif ; Dure´e : 2 a` 4 semaines ; Dose : demi-dose ; Traitement PO possible par VGCV en l’absence d’e´chec clinique ante´rieur au GCV ou de documentation de re´sistance. 2.1.7. Dosage des antiviraux/tests de re´sistances Aucune donne´e. 2.2. Epstein-Barr Virus (EBV) 2.2.1. De´finitions Primo-infection : individu ante´rieurement se´rone´gatif, avec ou sans manifestations cliniques ; Re´activation : individu ante´rieurement se´ropositif, charge virale de´tectable, avec ou sans symptoˆmes ; Maladie a` EBV symptomatique probable si charge virale e´leve´e ou ascendante et signes cliniques/biologiques compatibles ; Maladie a` EBV symptomatique prouve´e si charge virale e´leve´e ou ascendante et documentation de l’EBV en histologie (biopsie d’un organe atteint objectivant une lymphoprolife´ration associe´e a` l’EBV en cas de lymphoprolife´ration post-transplantation lie´e a` l’EBV ou dans le LCR en cas d’ence´phalite a` EBV). 2.2.2. Monitorage PCR quantitative sur sang total ou cellules mononucle´e´es avec un rythme hebdomadaire a` partir de j0 jusqu’a` j + 100 post-greffe. La surveillance est a` poursuivre en cas de re´activation ante´rieure ou GVHD ; Tenir compte du risque : il n’est pas ne´cessaire d’instaurer de surveillance syste´matique en cas de greffe ge´no-identique notamment lorsque il n’existe pas de T de´ple´tion qu’elle soit in vitro ou in vivo (Se´rum antilymphocytaire par exemple). 2.2.3. Prophylaxie Il n’y a pas de prophylaxie recommande´e. 2.2.4. Traitement pre´emptif Seuil de traitement : PCR quantitative 104 copies/mL (sang total) : re´e´valuation a` 7 jours et discussion du traitement si augmentation de la charge virale et/ou signes cliniques et/ou facteurs de risques ; Envisager si possible/pertinent la baisse de l’immunosuppression ; Traitement : Rituximab 375 mg/m2 une injection qui sera poursuivie par une 2e injection en l’absence de diminution d’au moins 1 log dans les sept premiers jours ; J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154 153
  3. 3. L’absence de re´ponse a` 2 injections doit conduire a` une exploration a` la recherche d’un syndrome tumoral par un scanner du corps entier et ce´re´bral afin d’e´liminer un syndrome lymphoprolife´ratif post-transplantation lie´ a` l’EBV (PTLD) et biopsie le cas e´che´ant ; Autres options a` discuter en l’absence de re´ponse et sans PTLD : poursuite du Rituximab et/ou injection des lymphocytes du donneur (DLI) a` faibles doses ou CTL spe´cifiques. 2.2.5. Traitement curatif Arreˆt rapide de l’immunosuppression ; Rituximab 375 mg/m2 hebdomadaire jusqu’a` re´ponse ; Si insuffisant, discuter chimiothe´rapie et/ou DLI a` faibles doses ou CTL spe´cifiques. 3. Questions re´siduelles a` explorer 3.1. CMV Valeur du lavage bronchoalve´olaire dans la suspicion de pneumopathie et type de technique envisage´e pour confirmer l’atteinte (immunofluorescence, culture, PCR quantitative) ; Seuil de l’antige´ne´mie et PCR quantitative justifiant un traitement ; E´valuer la place de la recherche de re´sistance dans le sche´ma the´rapeutique ; Place des associations ; Indication du traitement d’entretien de`s le premier e´pisode de re´activation ; Dure´e optimale du traitement curatif et du traitement d’entretien. 3.2. EBV [3,4] Inte´reˆt de la de´ple´tion B en prophylaxie dans les situations a` haut risque (par exemple la greffe de sang de cordon) ; Place des DLI et des CTL spe´cifiques. De´claration d’inte´reˆts La SFGM rec¸oit l’aide financie`re des laboratoires Amgen, Astellas, Biosase, Celgene, Chugai, Eusapharma, Gentium, Genzyme, Gilead, Macopharma, MSD, Mundipharma, Orphelpharm, Pfizer, Pierre Fabre, Sandoz, Spectrum, Takeda, Therakos, Vifor pharma. Re´fe´rences [1] Thiele T, et al. Transmission of cytomegalovirus (CMV) infection by leukor- educed blood products not tested for CMV antibodies: a single-center prospec- tive study in high-risk patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (CME). Transfusion 2011;51(12):2620–6. [2] Pietersma FL, et al. Influence of donor cytomegalovirus (CMV) status on severity of viral reactivation after allogeneic stem cell transplantation in CMV-seropos- itive recipients. Clin Infect Dis 2011;52(7):e144–8. [3] Heslop HE. How I treat EBV lymphoproliferation. Blood 2009;114(19):4002–8. [4] Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood 2009;113(23):5711–9. J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154154

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