Pharmacogénétique et antipaludiques : que sait-on sur les ACTs actuellement ? - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Kamal Aoufi et Martin Catherine

1. PLAN
 Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
 Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
 Pharmacocinétique des antipaludiques
 Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des
antipaludiques?
 Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs
 Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?
EVALUATION
par les FACILITATEURS

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3. PLAN
 Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?
 Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme
 Pharmacocinétique des antipaludiques
 Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des
antipaludiques?
 Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs
 Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?
EVALUATION
par les FACILITATEURS

4. Les ACTs: quels dérivés et quelles
combinaisons?
Actuellement, la quasi-totalité des pays touchés par le paludisme ont opté
pour les ACTs (Antimalarial Combined Therapy) comme traitement de
choix contre P. falciparum (World Malaria Report, 2008)
Le concept de “thérapie combinée” est basé sur le potentiel synergique ou
additif de 2 médicaments (ou plus) ayant des modes d’action
indépendants afin:
- d’améliorer l’efficacité thérapeutique
- de prévenir ou retarder le développement de résistance.

5. Les ACTs: quels dérivés et quelles
combinaisons?
Les ACTs sont des combinaisons de molécules antipaludiques comprenant
de l’artémisinine ou l’un de ses dérivés.
Dérivé
artémisinine:
Artésunate Artésunate Artésunate Artésunate Artémisinine
Associé avec: amodiaquine luméfantrine Sulfadoxine-
pyriméthamine
Méfloquine Pipéraquine

6. Pharmacocinétique: devenir des médicaments
dans l’organisme
Le devenir des médicaments (ou pharmacocinétique) peut se découper en 4
étapes.
2-métabolisé (dans le foie)
1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin
(si voie orale)
ou passage direct dans le sang (si IV)
4-éliminé
(voies biliaires ou urinaires)
3-distribué dans l’organisme
pour atteindre sa cible

7. Pharmacocinétique: devenir des médicaments
dans l’organisme
1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin
(si voie orale)
ou passage direct dans le sang (si IV)
2-métabolisé (dans le foie)
3-distribué dans l’organisme
pour atteindre sa cible
4-éliminé
(voies biliaires ou urinaires)
La phase hépatique est cruciale car les transformations métaboliques
conduisent à former des métabolites plus solubles dans l’eau donc plus
facilement diffusables et éliminables.
cytochromes P450

8. Pharmacocinétique des antipaludiques
N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C8
Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)
(d’après Li et al., 2002)(d’après Projean et al., 2003)

9. Quels sont les facteurs génétiques influençant
le métabolisme des antipaludiques?
Polymorphisme génétique des cytochromes p450:
Les cytochromes P450 présentent une grande diversité allélique qui peut
expliquer en partie la variabilité de la réponse aux traitements.
En effet, par rapport à l’expression d’un cytochrome donné, une population
étudiée va comprendre:
des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « lent »
et des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « rapide »
(pour revue: Jaillon 2001)

10. Pharmacocinétique des antipaludiques
N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C8
Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)
Métaboliseur « lent »: accumulation de substrats
Métaboliseur « rapide »: synthèse de produits i.e. élimination de métabolites

11. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –
métabolisme de l’AQ
Etude du polymorphisme génétique
de CYP2C8
Détermination de la fréquence et de
la répartition des formes wt et
mutées de CYP2C8 sur des
populations exposées à l’AQ
PCR sur des échantillons de sang
périphérique avec des primers
restreints aux fragments
polymorphiques caractéristiques
des allèles de CYP2C8
Déséthylamodiaquine (DEAQ)
CYP2C8
Amodiaquine (AQ)
PRO-DROGUE
 métabolisme rapide = meilleure efficacité

12. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –
métabolisme de l’AQ
Etude Population Résultats
Cavaco et al.,
2005
Patients exposés à AQ
Zanzibar
17% de variants CYP2C8*2 (2C*3, 2C*4)
4% de variants homozygotes
Weise et al.
2004
Allemagne - ouest
Prévalence des allèles CYP2C*3 et 2C*4
Garcia-Martin et al.,
2004
Espagne - centre
Bahadur et al.,
2002
Angleterre - nord est
Nakajima et al.,
2003
Japon Pas de polymorphisme
 Polymorphisme de CYP2C8 lié au groupe ethnique

13. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –
métabolisme de l’AQ
4% d’individus homozygotes allèles « métaboliseur lent » représentent une population
non-négligeable pour laquelle un traitement à base d’AQ ne sera pas adapté car il
présentera un risque d’effets indésirables
Toxicité de l’AQ par formation de quinonéimine très réactive (cytotoxique) et induisant
une réponse immunitaire (Jewell et al., 1995)
 PHARMACOVIGILANCE consécutif au lancement de la combinaison AQ-artésunate
comme 1ère ligne de thérapie antipaludique

14. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –
métabolisme de l’artésunate
Etude du gène CYP2A6 (codant pour la principale enzyme impliquée dans le
métabolisme de l’artésunate)
Haute fréquence des allèles CYP2A*4 et CYP2A*9
Corrélation avec un phénotype de métabolisation lente
impact sur la nature du traitement à administrer dans cette population

15. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –
métabolismes de AQ et AS combinés?
Etude de la clairance plasmatique de DEAQ chez des patients exprimant différents
allèles de CYP2C8 et recevant un traitement AQ seul ou AQ+AS
Variations de la cinétique de DEAQ en fonction du poids et du régime administré au
patient
Pas de différences évidentes quant à l’efficacité de l’AQ entre les génotypes de
CYP2C8…  complexité des voies métaboliques

16. Pharmacogénétique et ACTs: perspectives?
Développement de tests pharmacogénétiques pour prévoir l’efficacité d’une
thérapie ACT sur une population donnée i.e. avec un phénotype
métaboliseur donné
intérêt dans le cadre de programmes de pharmacovigilance accompagnant la
mise en place de nouveaux protocoles ACT dans une région
Limites:
parfois difficile à estimer car il peut y avoir plusieurs voies
métaboliques possibles n’aboutissant finalement à aucunes différences
cliniques pertinentes en terme de cinétique du médicament…
l’activité métabolique des CYP peut varier en fonction de l’âge, de
facteurs environnementaux, de la présence concomitante d’autres
médicaments ou d’aliments…
un test pharmacogénétique ne peut qu’orienter un choix thérapeutique
quelle est réellement l’efficacité en terme de santé publique et
d’applications?

17. Bibliographie
Adjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, Kurtzhals JA. Effect of
concomitant artesunate administration and cytochrome P4502C8 polymorphisms on the
pharmacokinetics of amodiaquine in Ghanaian children with uncomplicated malaria.
Antimicrob Agents Chemother. 2008 Dec;52(12):4400-6. Epub 2008 Sep 8.
Cavaco I, Strömberg-Nörklit J, Kaneko A, Msellem MI, Dahoma M, Ribeiro VL, Bjorkman A, Gil JP.
CYP2C8 polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar. Eur J Clin Pharmacol.
2005 Mar;61(1):15-8. Epub 2005 Jan 27.
Jaillon P. [Pharmacogenetics of cytochromes P450: practical implications]. Arch Pediatr. 2001
May;8 Suppl 2:350s-352s
Jewell H, Maggs JL, Harrison AC, O'Neill PM, Ruscoe JE, Park BK. Role of hepatic metabolism in
the bioactivation and detoxication of amodiaquine. Xenobiotica. 1995 Feb;25(2):199-217
Li XQ, Björkman A, Andersson TB, Ridderström M, Masimirembwa CM. Amodiaquine clearance
and its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity and
turnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Feb;300(2):399-407.
Projean D, Baune B, Farinotti R, Flinois JP, Beaune P, Taburet AM, Ducharme J. In vitro metabolism
of chloroquine: identification of CYP2C8, CYP3A4, and CYP2D6 as the main isoforms
catalyzing N-desethylchloroquine formation. Drug Metab Dispos. 2003 Jun;31(6):748-54.
Yusof W, Gan SH. High prevalence of CYP2A64 and CYP2A69 alleles detected among a Malaysian
population. Clinica Chimica Acta, In Press, 2009.
Mots-clés:
ACT, antipaludique, pharmacogénétique, polymorphisme génétique, cytochrome P450, métabolisme