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Les ACTs: quels dérivés et quellescombinaisons?Actuellement, la quasi-totalité des pays touchés par le paludisme ont optép...
Les ACTs: quels dérivés et quellescombinaisons?Les ACTs sont des combinaisons de molécules antipaludiques comprenantde l’a...
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Quels sont les facteurs génétiques influençantle métabolisme des antipaludiques?Polymorphisme génétique des cytochromes p4...
Pharmacocinétique des antipaludiquesN-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)CYP2C8CYP3A4CYP2D6CYP2C8Chloroqu...
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQEtude du polymorphisme génétiquede CYP2C8Détermination de la fr...
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQEtude Population RésultatsCavaco et al.,2005Patients exposés à ...
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ4% d’individus homozygotes allèles « métaboliseur lent » représ...
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’artésunateEtude du gène CYP2A6 (codant pour la principale enzyme ...
Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolismes de AQ et AS combinés?Etude de la clairance plasmatique de DEAQ chez d...
Pharmacogénétique et ACTs: perspectives?Développement de tests pharmacogénétiques pour prévoir l’efficacité d’unethérapie ...
BibliographieAdjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, Kurtzhals JA. Effect ofconcomitant ...
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Pharmacogénétique et antipaludiques : que sait-on sur les ACTs actuellement ?

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Pharmacogénétique et antipaludiques : que sait-on sur les ACTs actuellement ? - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Kamal Aoufi et Martin Catherine

Publié dans : Santé & Médecine
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Pharmacogénétique et antipaludiques : que sait-on sur les ACTs actuellement ?

  1. 1. PLAN Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons? Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme Pharmacocinétique des antipaludiques Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme desantipaludiques? Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. Code de classementExcellente présentation : 5 étoiles colorées sur 5(voir diapositive de titre)Adressez vos questions ou commentaires à :atelier.paludisme@pasteur.mgBonne lecture !
  3. 3. PLAN Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons? Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme Pharmacocinétique des antipaludiques Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme desantipaludiques? Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  4. 4. Les ACTs: quels dérivés et quellescombinaisons?Actuellement, la quasi-totalité des pays touchés par le paludisme ont optépour les ACTs (Antimalarial Combined Therapy) comme traitement dechoix contre P. falciparum (World Malaria Report, 2008)Le concept de “thérapie combinée” est basé sur le potentiel synergique ouadditif de 2 médicaments (ou plus) ayant des modes d’actionindépendants afin:- d’améliorer l’efficacité thérapeutique- de prévenir ou retarder le développement de résistance.
  5. 5. Les ACTs: quels dérivés et quellescombinaisons?Les ACTs sont des combinaisons de molécules antipaludiques comprenantde l’artémisinine ou l’un de ses dérivés.Dérivéartémisinine:Artésunate Artésunate Artésunate Artésunate ArtémisinineAssocié avec: amodiaquine luméfantrine Sulfadoxine-pyriméthamineMéfloquine Pipéraquine
  6. 6. Pharmacocinétique: devenir des médicamentsdans l’organismeLe devenir des médicaments (ou pharmacocinétique) peut se découper en 4étapes.2-métabolisé (dans le foie)1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin(si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)3-distribué dans l’organismepour atteindre sa cible
  7. 7. Pharmacocinétique: devenir des médicamentsdans l’organisme1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin(si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)2-métabolisé (dans le foie)3-distribué dans l’organismepour atteindre sa cible4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)La phase hépatique est cruciale car les transformations métaboliquesconduisent à former des métabolites plus solubles dans l’eau donc plusfacilement diffusables et éliminables.cytochromes P450
  8. 8. Pharmacocinétique des antipaludiquesN-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)CYP2C8CYP3A4CYP2D6CYP2C8Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)(d’après Li et al., 2002)(d’après Projean et al., 2003)
  9. 9. Quels sont les facteurs génétiques influençantle métabolisme des antipaludiques?Polymorphisme génétique des cytochromes p450:Les cytochromes P450 présentent une grande diversité allélique qui peutexpliquer en partie la variabilité de la réponse aux traitements.En effet, par rapport à l’expression d’un cytochrome donné, une populationétudiée va comprendre:des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « lent »et des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « rapide »(pour revue: Jaillon 2001)
  10. 10. Pharmacocinétique des antipaludiquesN-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)CYP2C8CYP3A4CYP2D6CYP2C8Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)Métaboliseur « lent »: accumulation de substratsMétaboliseur « rapide »: synthèse de produits i.e. élimination de métabolites
  11. 11. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQEtude du polymorphisme génétiquede CYP2C8Détermination de la fréquence et dela répartition des formes wt etmutées de CYP2C8 sur despopulations exposées à l’AQPCR sur des échantillons de sangpériphérique avec des primersrestreints aux fragmentspolymorphiques caractéristiquesdes allèles de CYP2C8Déséthylamodiaquine (DEAQ)CYP2C8Amodiaquine (AQ)PRO-DROGUE métabolisme rapide = meilleure efficacité
  12. 12. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQEtude Population RésultatsCavaco et al.,2005Patients exposés à AQZanzibar17% de variants CYP2C8*2 (2C*3, 2C*4)4% de variants homozygotesWeise et al.2004Allemagne - ouestPrévalence des allèles CYP2C*3 et 2C*4Garcia-Martin et al.,2004Espagne - centreBahadur et al.,2002Angleterre - nord estNakajima et al.,2003Japon Pas de polymorphisme Polymorphisme de CYP2C8 lié au groupe ethnique
  13. 13. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ4% d’individus homozygotes allèles « métaboliseur lent » représentent une populationnon-négligeable pour laquelle un traitement à base d’AQ ne sera pas adapté car ilprésentera un risque d’effets indésirablesToxicité de l’AQ par formation de quinonéimine très réactive (cytotoxique) et induisantune réponse immunitaire (Jewell et al., 1995) PHARMACOVIGILANCE consécutif au lancement de la combinaison AQ-artésunatecomme 1ère ligne de thérapie antipaludique
  14. 14. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’artésunateEtude du gène CYP2A6 (codant pour la principale enzyme impliquée dans lemétabolisme de l’artésunate)Haute fréquence des allèles CYP2A*4 et CYP2A*9Corrélation avec un phénotype de métabolisation lenteimpact sur la nature du traitement à administrer dans cette population
  15. 15. Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolismes de AQ et AS combinés?Etude de la clairance plasmatique de DEAQ chez des patients exprimant différentsallèles de CYP2C8 et recevant un traitement AQ seul ou AQ+ASVariations de la cinétique de DEAQ en fonction du poids et du régime administré aupatientPas de différences évidentes quant à l’efficacité de l’AQ entre les génotypes deCYP2C8…  complexité des voies métaboliques
  16. 16. Pharmacogénétique et ACTs: perspectives?Développement de tests pharmacogénétiques pour prévoir l’efficacité d’unethérapie ACT sur une population donnée i.e. avec un phénotypemétaboliseur donnéintérêt dans le cadre de programmes de pharmacovigilance accompagnant lamise en place de nouveaux protocoles ACT dans une régionLimites:parfois difficile à estimer car il peut y avoir plusieurs voiesmétaboliques possibles n’aboutissant finalement à aucunes différencescliniques pertinentes en terme de cinétique du médicament…l’activité métabolique des CYP peut varier en fonction de l’âge, defacteurs environnementaux, de la présence concomitante d’autresmédicaments ou d’aliments…un test pharmacogénétique ne peut qu’orienter un choix thérapeutiquequelle est réellement l’efficacité en terme de santé publique etd’applications?
  17. 17. BibliographieAdjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, Kurtzhals JA. Effect ofconcomitant artesunate administration and cytochrome P4502C8 polymorphisms on thepharmacokinetics of amodiaquine in Ghanaian children with uncomplicated malaria.Antimicrob Agents Chemother. 2008 Dec;52(12):4400-6. Epub 2008 Sep 8.Cavaco I, Strömberg-Nörklit J, Kaneko A, Msellem MI, Dahoma M, Ribeiro VL, Bjorkman A, Gil JP.CYP2C8 polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar. Eur J Clin Pharmacol.2005 Mar;61(1):15-8. Epub 2005 Jan 27.Jaillon P. [Pharmacogenetics of cytochromes P450: practical implications]. Arch Pediatr. 2001May;8 Suppl 2:350s-352sJewell H, Maggs JL, Harrison AC, ONeill PM, Ruscoe JE, Park BK. Role of hepatic metabolism inthe bioactivation and detoxication of amodiaquine. Xenobiotica. 1995 Feb;25(2):199-217Li XQ, Björkman A, Andersson TB, Ridderström M, Masimirembwa CM. Amodiaquine clearanceand its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity andturnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Feb;300(2):399-407.Projean D, Baune B, Farinotti R, Flinois JP, Beaune P, Taburet AM, Ducharme J. In vitro metabolismof chloroquine: identification of CYP2C8, CYP3A4, and CYP2D6 as the main isoformscatalyzing N-desethylchloroquine formation. Drug Metab Dispos. 2003 Jun;31(6):748-54.Yusof W, Gan SH. High prevalence of CYP2A64 and CYP2A69 alleles detected among a Malaysianpopulation. Clinica Chimica Acta, In Press, 2009.Mots-clés:ACT, antipaludique, pharmacogénétique, polymorphisme génétique, cytochrome P450, métabolisme

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