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Les différents visages de la médecine personnalisée
Réponse aux médicaments
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Métabolisme des médicaments    Pharmacogénétique
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Génomique et risque de maladies Acidose lactique, tyrosinémie
Récepteurs et réponse au traitement            Herceptin
Génomique et risque de maladies;      Cancer colorectal
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Variabilité interindividuelle dans la réponse au                      clopidogrel 25% of patients are nonresponders to cl...
Métabolisme des médicaments      Pharmacogénétique: clopidogrel Esterases        Clopidogrel       CYP2C19                ...
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Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel                                       Clopidogrel-treated       ...
Génotypes CYP2C19 associés avec l’incidence de             thrombose de stent                                             ...
In March 2010, the FDA added a boxed warning for                    clopidogrel
Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel
Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel
Interactions médicamenteuses          Institute of Medicine report• Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intit...
Leading causes of deaths in the USA for 2006                         Source: Centers for Disease Control
Pharmacogénétique; WarfarinePharmacocinétique           Pharmacodynamique        CYP2C9                               Prot...
Corrélation entre les génotypes CYP2C9 et la    dose de warfarine chez les patients.       Dose of Warfarin               ...
Mécanisme d’action de la warfarine        R-warfarin                     S-warfarin                            VKORC1     ...
Pharmacogénétique: Warfarine
STUDIES                                          COVARIABLES                                                              ...
Michaud et al. CPT 2008
Corrélation entre la dose prédite et observée       L’INR au jour 4 comme mesure du phénotype                             ...
Effet secondaire des médicaments  Pharmacogénétique: abacavir
Pharmacogénétique: abacavir  Prévalance HLA-B *5107
Soins de Santé Personnalisés• Gestion du risque :   – Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles   ...
Soins de Santé Personnalisés•   Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients•   Familial hypercholeste...
Soins de Santé Personnalisés• Sont déjà présents; font partie du quotidien.• Attentes sont grandes; moyens sont limités• V...
Soins de Santé Personnalisés
Mme véronique michaud_médecine_prédictive_20_avril_2012
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Mme véronique michaud_médecine_prédictive_20_avril_2012

  1. 1. 15e Congrès de l’Association médicale du Québec : Modernisez votre pratique médicale La médecine prédictive et personnalisée Véronique Michaud, B.Pharm., Ph.D. Centre de recherche, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) Faculté de pharmacie, Université de Montréal 20 Avril 2012
  2. 2. Les différents visages de la médecine personnalisée
  3. 3. Réponse aux médicaments
  4. 4. Réponse aux médicaments
  5. 5. Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique
  6. 6. 23andme
  7. 7. Médecine personnalisée : Définition• En pratique clinique, on entend par médecine personnalisée l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure prise en charge de la maladie dont souffre un patient, ou encore d’une prédisposition à cette maladie.• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir parmi les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleurs résultats selon les profils génétique et environnemental du patient1. 1. Personalized Medicine Coalition, November 2008
  8. 8. Médecine personnalisée : Définition• Leroy Hood – « Je la définie comme la médecine P4™ fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la participation ».• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine personnalisée se définit comme : « tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440
  9. 9. Médecine personnalisée : Définition• Wikipedia– La médecine personnalisée est un modèle médical proposant une approche de soins sur commande avec toutes les décisions et les pratiques étant adaptées au patient et individualisées par lutilisation d’informations comme la génétique et autres (ex; sexe, âge, poids, histoire familiale, facteurs environnementaux, comorbidités, polypharmacie, nourriture…)
  10. 10. Médecine personnalisée : Vision• Le traitement de plusieurs maladies, de même que des stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par l’utilisation de biomarqueurs efficaces.• Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes dans le sang, dans les liquides corporels et les tissus organiques (génétique et environnementale).
  11. 11. Soins de santé personnalisés
  12. 12. Impacts potentiels de la Médecine Personalisée• Le diagnostic• La sélection des patients• La mise au point de médicaments
  13. 13. Génomique et risque de maladies Acidose lactique, tyrosinémie
  14. 14. Récepteurs et réponse au traitement Herceptin
  15. 15. Génomique et risque de maladies; Cancer colorectal
  16. 16. KRAS mutations and resistance to cetuximab in metastatic colon carcinoma
  17. 17. Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: tamoxifen
  18. 18. Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6 Le génotype CYP2D6 PM réduit la survie chez des femmes avec un cancer du sein ER+10090 N=2128070 EMS60504030 PMS2010 0 0 1 2 3 4 5 Temps pour la réapparition de la maladie (années) 89-30-52: PHASE III TRIAL OF ADJUVANT THERAPY WITH TAM ALONE OR COMBINED WITH FLU
  19. 19. Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6 Paroxétine et phénotype CYP2D6 Concentrations plasmatiques de l’endoxifen 4-OH Tamoxifen Endoxifen4-OH Tamoxifen (nM) P=0.004 Avant Après Endoxifen (nM) Avant Après Flockhart et al. JNCI December 2003
  20. 20. Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: codéine OH O CH3O NCH3 codéine CYP2D6 CYP3A4 OH OH O OHO CH3O NCH3 NH morphine norcodéine codéine 6-glucuronée
  21. 21. Guidelines regarding the use of pharmacogenomic tests in dosing for codeine have beenpublished in Clinical Pharmacology and Therapeutics by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ClinPharmacolTher2012. PharmGKB
  22. 22. Effet secondaire des médicaments Pharmacogénétique: codéineCanFamPhysicians 2007
  23. 23. Effet secondaire des médicaments Pharmacogénétique: efavirenz
  24. 24. S-méthylation par la TPMT; voie d’inactivation majeure dans les cellules hématopoïétiques
  25. 25. TPMT genotyping; to prevent azathioprine and 6- mercaptopurine hematotoxicity
  26. 26. Variabilité interindividuelle dans la réponse au clopidogrel 25% of patients are nonresponders to clopidogrel. Comberscure et al. estimate that the nonresponsiveness was associated with 3-fold increase in the risk of recurrent adverse cardiovascular events. (JThrombHaemost 2010)
  27. 27. Métabolisme des médicaments Pharmacogénétique: clopidogrel Esterases Clopidogrel CYP2C19 CYP1A2 CYP2B6Carboxylic acid 2-oxo-clopidogrel (inactive) CYP3A5 CYP3A4 CYP2C19 CYP2B6 Active metabolite
  28. 28. Association entre les gènes CYP450 et la réponse antiplaquettaire du clopidogrel Mega et al. NEngJMed 2009
  29. 29. Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel Clopidogrel-treated carriers of CYP2C19*2 allele had; 1) lower levels of the active metabolite of clopidogrel 2) diminished platelet inhibition 3) higher rate of MACE compared to noncarriers. Mega et al. NEngJMed 2009
  30. 30. Génotypes CYP2C19 associés avec l’incidence de thrombose de stent HR 3,81; CYP2C19*2 allele carriers vs CYP2C19*1*1 Sibbing et al. Eur Heart J 2009
  31. 31. In March 2010, the FDA added a boxed warning for clopidogrel
  32. 32. Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel
  33. 33. Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel
  34. 34. Interactions médicamenteuses Institute of Medicine report• Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intitulé Preventing Medication Errors; Quality Chasm Series, environ 1,5 millions d’effets secondaires pourraient être prévenus chaque année aux États-Unis.• Un groupe de chercheurs de l’Arizona a démontré que seulement 28% de 64 pharmacies ont été capables d’identifier correctement des interactions médicamenteuses sévères.1• Les systèmes informatiques actuels sont inefficaces. 1. Saverno et al., J Am Med Inform Assoc 2010.
  35. 35. Leading causes of deaths in the USA for 2006 Source: Centers for Disease Control
  36. 36. Pharmacogénétique; WarfarinePharmacocinétique Pharmacodynamique CYP2C9 Protéine cible VKORC1Polymorphismes génétiques dans ces gènes ont un effet significatif sur les doses de warfarine.
  37. 37. Corrélation entre les génotypes CYP2C9 et la dose de warfarine chez les patients. Dose of Warfarin CYP2C9 Genotypes *Adapted from Scordo
  38. 38. Mécanisme d’action de la warfarine R-warfarin S-warfarin VKORC1 OH O R R O CH3 CH2 O OH Vitamin K (H2) Vitamin K epoxide GGCX Glutamic acid γ-Glutamylcarboxylase acid Inactive factors Activated blood of coagulation factor proteins
  39. 39. Pharmacogénétique: Warfarine
  40. 40. STUDIES COVARIABLES R2 % AGE GENDER/WEIGHT/H CYP2C9 VKORC1 Rx EIGHT/BSASconce et al.  Height   No 54Blood 2005 (3673)Wadelius et al.  Weight   Limited 56Pharmacogenom J 2005D’Andrea et al.  Sex   Rx 35Blood 2005 (1173,9041)Voora et al.  BSA, Sex  - Limited 42Thromb Haemost 2005Herman et al.a  Weight  - Limited 37Pharmacogenom J 2005Herman et al.b  BSA   No 60Thromb Heamost 2006 (9041,6484)Takahashi et al.  Weight   Limited 57PharmacogGenom 2006Schalekamp et al.  -   No 39CPT 2006 (6484)Aquilante et al.*  -   Limited 51CPT 2006 (3673)Carlquist et al.  Sex, Weight   ? 45JthrombThrombolysis 2006 (1173)Miao et al.  Weight   No 63EurJClinPharmacol 2007 (3673)Kimura et al.  Sex, Weight   ? 33Thrombosis Res 2007 (1173,9041)
  41. 41. Michaud et al. CPT 2008
  42. 42. Corrélation entre la dose prédite et observée L’INR au jour 4 comme mesure du phénotype Age BSA CYP2C9*1*M CYP2C9*M*M VKORC1 9041 (GA) VKORC1 9041 (AA) VKORC1 3673 (G) INR Michaud et al. CPT 2008
  43. 43. Effet secondaire des médicaments Pharmacogénétique: abacavir
  44. 44. Pharmacogénétique: abacavir Prévalance HLA-B *5107
  45. 45. Soins de Santé Personnalisés• Gestion du risque : – Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles mesures? – Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces nouvelles mesures? – Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place? – Quels sont les risques associés à les mettre en place?• Retour sur l’investissement : – Quel est le coût ? – Quelle est la valeur d’une vie sauvée? – Est-ce que la fréquence est importante? – Si oui, quelle est la fréquence cible? – Besoin d’un ROI positif?
  46. 46. Soins de Santé Personnalisés• Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients• Familial hypercholesterolemia (LDL receptor) : 1 in 250 patients• ACE inhibitors-induced angioedema : 1 in 1 000 patients• Cerivastatin-induced rhabdomyolisis : 1 in 20 000 patients• Pioglitazone/rosiglitazone-induced hepatotoxicity :1 in 50 000 pts• Cisapride-induced torsades de pointes : 1 in 120 000 patients
  47. 47. Soins de Santé Personnalisés• Sont déjà présents; font partie du quotidien.• Attentes sont grandes; moyens sont limités• Valeur individuelle indubitable• Valeur sur l’efficience du système est indubitable• Économie de coûts de système globaux?• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?
  48. 48. Soins de Santé Personnalisés

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