1 Stella MORABITO – ECP – March 2008
<ul><li>Les antibiotiques: définition </li></ul><ul><li>Petite histoire des antibiotiques </li></ul><ul><li>Mécanismes d’a...
<ul><li>Le terme antibiotique dérive du grec  « anti »  et  « biotikos » , littéralement « contre la vie » et traduit le p...
<ul><li>Dans l’ antiquité  les moisissures étaient déjà utilisées pour traiter les infections. En Grèce, Inde, Serbie et R...
Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source:  http://www.123bio.net/cours/antibio/modedaction.html Pénicillines, Céphalospor...
Stella MORABITO – ECP – March 2008 Péname  Clavame  Carbapénème  Céphème  Oxacéphème Source: divers Classes Structures mol...
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<ul><li>Suivant la nature du groupe R nous distinguons plusieurs types de pénicilline, naturels ou hémi-synthétiques </li>...
<ul><li>PENICILLINES G et V (SENSIBLES AUX PENICILLINASES)  :         - pénicilline G acido-sensible.       - pénicilline ...
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<ul><li>La transpeptidase est un enzyme qui catalyse la  réaction de création des ponts peptidiques, indispensable lors de...
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Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline#Biosynth.C3.A8se
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<ul><li>Procédé de culture « en profondeur » </li></ul><ul><li>Cuves cylindriques de 20-40.000 L. en acier inoxydable </li...
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<ul><li>Servicevie.com, Dossiers,  Les classes d’antibiotiques , 10.03.2003 </li></ul><ul><li>http://www.servicevie.com/02...
<ul><li>Didier Pol,  La découverte des antibiotiques , dans Biologie amusante, Mai 2004 </li></ul><ul><li>http://www.didie...
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    1. 1. 1 Stella MORABITO – ECP – March 2008
    2. 2. <ul><li>Les antibiotiques: définition </li></ul><ul><li>Petite histoire des antibiotiques </li></ul><ul><li>Mécanismes d’action des antibiotiques </li></ul><ul><li>Classes d’antibiotiques </li></ul><ul><li>La pénicilline: formule chimique et classe d’appartenance </li></ul><ul><li>Typologies de pénicilline </li></ul><ul><li>Pénicilline: insaturations, carbones asymétriques, chiralité, stéréoisomères de configuration, hydrolyse </li></ul><ul><li>Pénicilline: exemple de fragilité en milieu basique </li></ul><ul><li>Mode opératoire des pénicillines: inhibition des transpeptidases </li></ul><ul><li>Mécanisme réactionnel simplifié de la pénicilline </li></ul><ul><li>Synthèse de la pénicilline G, du cycle  -lactame et hémi-synthèse </li></ul><ul><li>Mécanismes de résistance aux  -lactamines et inactivation enzymatique: pénicillinases et  -lactamases </li></ul><ul><li>Résistances aux antibiotiques </li></ul><ul><li>Pénicilline: le processus de production </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    3. 3. <ul><li>Le terme antibiotique dérive du grec « anti » et « biotikos » , littéralement « contre la vie » et traduit le phénomène d’antagonisme bactérien. </li></ul><ul><li>Les antibiotiques sont des substances d’origine microbienne (sucres, protéines, aminoglycosides, etc.) qui inhibent (bactériostatiques) ou détruisent (bactéricides) les bactéries, les empêchant de se multiplier dans l’organisme. </li></ul><ul><li>Contrairement aux antiseptiques, les antibiotiques exercent une action spécifique ( toxicité sélective ). </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    4. 4. <ul><li>Dans l’ antiquité les moisissures étaient déjà utilisées pour traiter les infections. En Grèce, Inde, Serbie et Russie du pain ou des plantes moisies ainsi que du terreau chauffé étaient appliqués sur les blessures. </li></ul><ul><li>1870- Sir John Scott Burdon Sanderson, du St. Mary’s Hospital, observe le premier que des bouillons de culture attaqués par les moisissures ne développent pas de bactéries. Des travaux sont ensuite produits autour de ce constat par des scientifiques anglais et français (Pasteur, Joubert, Duchesne), en étudiant le Penicillium Glaucum . Mais peu d’attention est finalement accordée à ces découvertes. </li></ul><ul><li>1928 - L'anglais Fleming découvre le Penicillium Notatum et appelle pénicilline la substance inhibitrice de l’activité bactérienne, dont il comprend immédiatement le potentiel. Cependant, il n’arrive à purifier et isoler que de très faibles quantités, insuffisantes pour en tester l’efficacité en tant que médicament. </li></ul><ul><li>1940 - Deux chercheurs de l’université de Oxford, Howard Florey et Boris Chain, parviennent à cristalliser la pénicilline et à la stabiliser grâce à une technique de refroidissement (pénicilline G). </li></ul><ul><li>Fleming, Chain et Florey obtiendront en 1945 un prix Nobel conjoint pour leurs découvertes. </li></ul><ul><li>1941 - 42 - Des méthodes industrielles de production de la pénicilline par fermentation de sous-produits de l’amidon sont développées aux US et contribuent à la fabrication de pénicilline pour guérir les infections des soldats au front de la seconde guerre mondiale. Il s’agit de la première application industrielle des biotechnologies </li></ul><ul><li>1944 - L'américain Waksman découvre la streptomycine  efficace sur le bacille tuberculeux et il obtient le prix Nobel en 1952. </li></ul><ul><li>1952 - Le chloramphénicol et la tétracycline sont isolés, ainsi que l’érytromycine. </li></ul><ul><li>1954 - On commence &quot;à forcer&quot; le bétail avec des antibiotiques et à conserver les aliments dans des solutions antibiotiques. </li></ul><ul><li>1956 - Apparaissent les premiers désordres provoqués par l'emploi inconsidéré des antibiotiques. </li></ul><ul><li>Aujourd’hui – Une dizaine de familles principales d’antibiotiques sont connues et permettent de contrôler la quasi-totalité des bactéries. Le problème des résistances devient de plus en plus préoccupant. </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    5. 5. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.123bio.net/cours/antibio/modedaction.html Pénicillines, Céphalosporines, Bacitracine, Vancomycine Chloramphénicol, Erythromycine, Tétracyclines, Streptomycine Polymixine B Quinolones, Rifampine ADN : blocage de la réplication et De la transcription ACTIVITE ENZYMATIQUE Inhibition de la synthèse des métabolites essentiels
    6. 6. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Péname Clavame Carbapénème Céphème Oxacéphème Source: divers Classes Structures moléculaires Action - Indications Aminoglycosides (66%) (ex. streptomycine) Perturbent la synthèse des protéines Infections par le genre Haemophilus , brucellose, tularémie, peste, choléra Beta-lactamines (entre autres: pénicillines, céphalosporines) Perturbent la synthèse de la paroi Infections streptococciques, syphilis, gonorrhée et maladie de Lyme Chloramphénicols Inhibent la synthèse des protéines Méningite, fièvre typhoïde, typhus Lincosamides (Lyncomycine, Clindamycine) Antagonistes des chloramphénicols et macrolides Infections streptococciques et respiratoires Macrolides (entre autres érythromycine) Empêchent la synthèse des protéines Infections streptococciques, syphilis, infections respiratoires et mycoplasmiques Oxalidonones (Linézolid) Bloquent la production des protéines Classe découverte en 1987 Polypeptides (entre autres bacitracine et glycopéptides) Inhibent la synthèse de la paroi (Gram+) Infection des oreilles, des yeux ou de la vessie Quinolones Perturbent l’ADN et la reproduction ARN Infection des voies urinaires, prostatite bactérienne, diarrhée bactérienne, gonorrhée Sulfamides Interfèrent avec le métabolisme principal Infections des voies urinaires Tétracyclines Inhibent la synthèse protéique Syphilis, clamydioses, maladie de Lyme, infections mycoplasmiques et rickettsioses
    7. 7. <ul><li>Les pénicillines ont pour formule chimique brute: </li></ul><ul><li>R-C 9 H 11 N 2 O 4 S, où le radical R est une chaîne variable </li></ul><ul><li>Le noyau principal est un cycle  -lactame, c’est-à-dire un lactame à structure cyclique hétéroatomique consistant de 3 atomes de carbone et un atome d’azote. </li></ul><ul><li>Les cycles  -lactames prennent différentes dénomination en fonction de la nature du cycle adjacent. Dans le cas de la pénicilline le cycle adjacent est un cycle péname c.a.d. un cycle à 5 atomes soufré </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 noyau  -lactame noyau thiazolidine Pénicilline
    8. 8. <ul><li>Suivant la nature du groupe R nous distinguons plusieurs types de pénicilline, naturels ou hémi-synthétiques </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
    9. 9. <ul><li>PENICILLINES G et V (SENSIBLES AUX PENICILLINASES) :        - pénicilline G acido-sensible.      - pénicilline V acido-résistante </li></ul><ul><li>PENICILLINES RESISTANTES AUX PENICILLINASES:        - méthicilline acidosensible.      - isooxazolylpénicillines acidorésistantes        (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline). </li></ul><ul><li>AMINOPENICILLINES A ACIDORESISTANTES ET A SPECTRE ELARGI :        - ampicilline, amoxycilline.      - ciclacilline </li></ul><ul><li>PENICILLINES ACIDOSENSIBLES A TRES LARGE SPECTRE :        - carboxypénicillines (ticarcilline, carbénicilline, témocilline)     - acyluréidopénicillines (pipéracilline, azlocilline, mézlocilline) </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.123bio.net/cours/antibio/lactames11.html
    10. 10. <ul><li>La molécule de pénicilline G présente 9 insaturations : </li></ul><ul><li>Le cycle benzène (phényle) : 4 insaturations, 1 pour le cycle et 3 doubles liaisons </li></ul><ul><li>Les trois doubles liaisons C=O </li></ul><ul><li>Le cycle  -lactame </li></ul><ul><li>Le cycle thiazolidine </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Structure de la pénicilline V Cycle Phényle C 6 H 5 Structure de la pénicilline G Cycle Phényle C 6 H 5
    11. 11. <ul><li>Carbone asymétrique du LACTAME portant l’azote: </li></ul><ul><li>-NH > -C-S > -C=O > -H R </li></ul><ul><li>Carbone asymétrique du LACTAME portant le soufre: </li></ul><ul><li>-S > -N > -C-N > -H R </li></ul><ul><li>Carbone asymétrique portant l’acide carboxylique: </li></ul><ul><li>-N > -C-S > -C=O > -H S </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 R R S Règle de Kahn, Ingold et Prelog Cycle Phényle C 6 H 5 * * *
    12. 12. <ul><li>Rappel: une molécule chirale ne possède ni plan ni centre de symétrie . </li></ul><ul><li>Si nous prenons deux enantiomères (stéréoisomères de configuration image l’un de l’autre dans un miroir), la molécule sera chirale si elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. </li></ul><ul><li>Dans l’exemple de la pénicilline V, ci-dessous, la molécule est CHIRALE car elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. </li></ul><ul><li>La molécule de pénicilline V ne possède aucun élément de symétrie, ce qui permettrait l’existence d’un composé méso et réduirait ainsi le nombre de stéréoisomères possibles. </li></ul><ul><li>Dans la pénicilline V il y a donc 2 3 = 8 stéréoisomères de configuration . </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Pénicilline V
    13. 13. Stella MORABITO – ECP – March 2008 <ul><li>L’acide 6-aminopénicillanique (6-APA) représente la structure de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par pharmacocinétique, stabilité, spectre antibiotique et résistance aux  -lactamases. Il est également la brique de base de toutes les pénicillines d’hémi-synthèse. </li></ul><ul><li>Les pénicillines naturelles, comme la benzylpénicilline (pénicilline G) et la phénoxyméthylpénicilline ( pénicilline V) ont une activité chez les dérivés dont la configuration est (5R) et (6R) . Les pénicillines hémi-synthétiques préparées à partir de l'acide 6-aminopénicillanique ont des centres de chiralité ayant la même configuration que les dérivés naturels. </li></ul>* * * Acide 6-aminopénicillanique (5R, 6R) R R <ul><li>2 diastéréoisomères </li></ul><ul><li>Actifs: </li></ul><ul><li>2R, 5R, 6R </li></ul><ul><li>2S, 5R, 6R </li></ul>
    14. 14. <ul><li>Le chimiste Woodward a démontré (1940) que la pénicilline V est assez facilement hydrolysable à la fois en milieu acide et basique, ce qui illustre la fragilité de cette molécule. </li></ul><ul><li>En général: il y a deux fonctions amides une fonction amide tertiaire et une secondaire. La plus instable étant la secondaire, c’est elle qui subira l’hydrolyse en premier: </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Amine Amide tertiaire Amide secondaire Hydrolyse de l’amide secondaire Donne de l’acide 6-aminopénicillanique
    15. 15. <ul><li>En milieu basique, le carbone électrophile de l’amide est attaqué par l’ion hydroxyde OH- </li></ul><ul><li>S’en suit un départ de l’amine résultante </li></ul><ul><li>Un mécanisme de typé addition – élimination a lieu </li></ul><ul><li>Les produits obtenus sont un carboxylate (base conjuguée de l’acide carboxylique) et une amine (en l’occurrence l’acide 6-amino pénicillanique) </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf R L = cycle pénicillanique carboxylate Amine = acide 6-aminopénicillanique
    16. 16. <ul><li>Les pénicillines, et plus généralement les  -lactamines, agissent en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane) et sont donc actives sur les bactéries qui ont un taux élevé de reproduction (action bactéricide: les bactéries meurent car elles n’arrivent pas à se dédoubler donc à se reproduire). </li></ul><ul><li>Elles sont particulièrement efficaces contre les bactéries Gram+ </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Gram + Gram -
    17. 17. <ul><li>La paroi des bactéries est constituée par le peptidoglycane (ou muréïne) qui donne forme et rigidité à la bactérie (en particulier G+) et l’empêche d’exploser suite à des phénomènes osmotiques </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans G- membrane externe peptidoglycane Membrane cytoplasmique G+ Au contact direct de la membrane cytoplasmique
    18. 18. <ul><li>Le peptidoglycane (ou muréine) est un polymère constitué de sucres et aminoacides. Les sucres sont liés entre eux par des liaisons osidiques et les aminoacides contribuent à relier chaque chaîne via des ponts peptidiques </li></ul>Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans Liaison osidique N-acetylmuramic acid (NAM) Pont peptidique N-acetylglucosamine (NAG) Liaison osidique  (1  4)
    19. 19. Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans L-alanine D-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP L-alanine D-glutamic acid L- lysine or DAP D-alanine M G G G G M DAP = diaminopimelate D-alanine La TRANSPEPTIDASE (enzyme bactérienne) intervient pour lier DAP à D-Ala. La penicilline inhibe la formation des ponts peptidiques en se liant à la transpeptidase (PBP). Chaîne peptidique Pont peptidique
    20. 20. <ul><li>La transpeptidase est un enzyme qui catalyse la réaction de création des ponts peptidiques, indispensable lors de la biosynthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. </li></ul><ul><li>La pénicilline peut réagir avec cet enzyme ( En-OH ) et ainsi l’inactiver. En bloquant la synthèse de la paroi, la cellule n’est plus capable de se diviser et de former de nouvelles bactéries. </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fixation de la pénicilline dans le site actif de la PBP par acylation Inactivation de l’enzyme EnOH Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
    21. 21. <ul><li>Hydrolyse du cycle lactame par la fonction hydroxyle libre de l’enzyme (En) </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Fonction hydroxyle Amide tertiaire du cycle  -lactame Source: http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf
    22. 22. Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline#Biosynth.C3.A8se
    23. 23. <ul><li>Des méthodes permettant la synthèse totale des  -lactames ont été mises au point. Une des difficultés liée à la préparation du cycle  -lactame, est sa grande fragilité et son extrême sensibilité à l'hydrolyse. </li></ul><ul><li>Parmi les différentes voies d'accès aux b-lactames, la réaction de Staudinger utilise la cycloaddition [2+2] entre une imine et un cétène. </li></ul><ul><li>Il existe une version diastéréosélective de cette réaction qui utilise comme auxiliaire chiral une oxazolidonone d’Evans. </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/anhychld.htm#staudinger
    24. 24. <ul><li>Beaucoup d'antibiotiques sont fabriqués industriellement par hémi-synthèse à partir d'un substrat commun, l'acide 6-aminopénicillanique, obtenu à partir du champignon penicillium chrysogenum . </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/amidesd.htm#21
    25. 25. <ul><li>Imperméabilité de la paroi bactérienne </li></ul><ul><ul><li>La paroi de la bactérie ne laisse plus passer les  -lactamines </li></ul></ul><ul><li>Inactivation enzymatique </li></ul><ul><ul><li>Des enzymes sont produits par les bactéries, les pénicillinases ou les  -lactamases, et inhibent l’action de la pénicilline </li></ul></ul><ul><li>Modification de la cible </li></ul><ul><ul><li>Les PBP (Penicillin Binding Proteins) sont altérées afin de réduire leur affinités aux pénicillines </li></ul></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    26. 26. <ul><li>Les β-lactamases , dont la pénicillinase fait partie, sont en grande partie responsables de la résistance des bactéries aux β-lactamines car elles hydrolysent le cycle β-lactame de l'antibiotique, le rendant ainsi inactif, avant que celui-ci ne se fixe sur les protéines liant les pénicillines (PBPs) </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: Thierry Prazuck – Pénicillines - CHR Orléans
    27. 27. <ul><li>La résistance naturelle est un caractère spécifique partagé par toutes les souches de la même espèce. Les spectres d’action des différents antibiotiques sur les différentes espèces de bactéries sont connus. </li></ul><ul><li>En revanche la résistance acquise différencie les souches d’une même espèce. </li></ul><ul><li>La résistance a un caractère héréditaire liée à: </li></ul><ul><ul><li>une mutation dans un gène de la bactérie ou </li></ul></ul><ul><ul><li>L’acquisition d’un nouveau gène par l’intermédiaire d’un PLASMIDE, c.a.d. un petit fragment d’ADN transmis par une autre bactérie. Des espèces différentes peuvent même échanger des gênes de résistance. </li></ul></ul><ul><ul><li>Il existe également des transposons, ou « gènes sauteurs » qui se dédoublent et sautent sur le gène d’une autre bactérie pour donner naissance à des mutants. </li></ul></ul><ul><li>L’utilisation massive d’antibiotiques, chez les animaux comme chez l’homme, exerce une pression de sélection qui favorise l’apparition de souches résistantes. </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    28. 28. Stella MORABITO – ECP – March 2008 France Europe Source: http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants Source: http://www.cpam-dordogne.fr/2professionnels/thema/TDR/tableau.htm The Lancet, vol. 357, 9 Juin 2001 Doses d’antibiotiques par jour pour 1000 habitants
    29. 29. <ul><li>Procédé de culture « en profondeur » </li></ul><ul><li>Cuves cylindriques de 20-40.000 L. en acier inoxydable </li></ul><ul><li>Avant l’utilisation les cuves sont stérilisées avec de la vapeur à haute température </li></ul><ul><li>Souche utilisée = Penicillium crysogenum </li></ul><ul><li>Nutriments = sources de carbone (glucose); source d’azote (NH 4 + / NO 3 - ; acides aminés et sels minéraux) </li></ul><ul><li>Le penicillium est exigeant en oxygène. L’air introduit est stérilisé afin qu’aucun bactérie ou microorganisme ne contamine la culture </li></ul><ul><li>Le liquide de culture est agité pour mélanger le contenu et distribuer équitablement nutriments et oxygène </li></ul><ul><li>La température doit être monitorée pour éviter la surchauffe qui tue le Penicillium. La diminution de la température s’effectue en pompant de l’eau froide dans la gaine externe du réacteur </li></ul><ul><li>L’acidité doit être constamment monitorée pour éviter des excès létaux pour le penicillium. Le pH est corrigé par rajout d’acides ou de bases. </li></ul><ul><li>Après un certain temps de croissance, suivi par la production d’antibiotique, le contenu est sorti de la cuve, filtré et élaboré pour en extraire le principe actif. La cuve est ensuite nettoyée et stérilisée, et le processus recommence (tous les 6-8 jours). </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008 Source: http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.html
    30. 30. Stella MORABITO – ECP – March 2008
    31. 31. <ul><li>Servicevie.com, Dossiers, Les classes d’antibiotiques , 10.03.2003 </li></ul><ul><li>http://www.servicevie.com/02SANTE/Dossier/Dossier10032003/dossier10032003.html </li></ul><ul><li>  La croisée des chemins Paris (cdcp), Les antibiotiques en question </li></ul><ul><li>http://cdcp.free.fr/dossiers/antibio/antibio.htm </li></ul><ul><li>  John C. (Jack) Brown, What the Heck is Penicillin?, July, 2001 </li></ul><ul><li>http://people.ku.edu/~jbrown/penicillin.html </li></ul><ul><li>  L’encyclopédie de l’Agora, Antibiotique , Dossier, 2006 </li></ul><ul><li>http://agora.qc.ca/mot.nsf/Dossiers/Antibiotique </li></ul><ul><li>  123bio.net, Biologie et Recherche, Cours : les différentes classes d’antibiotiques </li></ul><ul><li>http://www.123bio.net/cours/antibio/index.html </li></ul><ul><li>  Ernst B. Chain, The chemical structure of the penicillins , Nobel Lecture, March 20, 1946 </li></ul><ul><li>http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/chain-lecture.pdf </li></ul><ul><li>  Dorothy Crowfoot Hodgkin, The X-ray analysis of complicated molecules , Nobel Lecture, December 11, 1964 </li></ul><ul><li>http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1964/hodgkin-lecture.pdf </li></ul><ul><li>  Wikipedia, Beta-lactam antibiotic </li></ul><ul><li>http://en.wikipedia.org/wiki/Beta-lactam_antibiotic </li></ul><ul><li>  Wikipedia, Penicillin </li></ul><ul><li>http://en.wikipedia.org/wiki/Penicillin </li></ul><ul><li>  Wikipedia, Pénicilline </li></ul><ul><li>http://fr.wikipedia.org/wiki/Penicilline </li></ul><ul><li>  Wikipedia, Découverte de la pénicilline </li></ul><ul><li>http://fr.wikipedia.org/wiki/D%C3%A9couverte_de_la_p%C3%A9nicilline </li></ul><ul><li>  Brian G. SPRATT, Properties of the Penicillin-Binding Proteins of Escherichia coli K 12 , European Journal of Biochemistry, 72, 341-352 (1977) </li></ul><ul><li>  Wikipedia, Peptidoglycane </li></ul><ul><li>http://fr.wikipedia.org/wiki/Peptidoglycane </li></ul><ul><li>  Hagop Demirdjian, Gilles Camus, La Pénicilline. Découverte d’un antibiotique </li></ul><ul><li>http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/penicilline.htm </li></ul><ul><li>  Hagop Demirdjian, La pénicilline II. Détermination de la structure et synthèse d’un antibiotique , Oct. 2006 </li></ul><ul><li>http://culturesciences.chimie.ens.fr/dossiers-dossierstransversaux-Sante-Penicilline_Synthese_Antibiotique_Demirdjian.html </li></ul><ul><li>  </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008
    32. 32. <ul><li>Didier Pol, La découverte des antibiotiques , dans Biologie amusante, Mai 2004 </li></ul><ul><li>http://www.didier-pol.net/1antibio.htm </li></ul><ul><li>Les biofondations, Antibiotiques </li></ul><ul><li>http://www.biofondations.gc.ca/francais/View.asp?x=777 </li></ul><ul><li>  Jean-Paul Gaudillière, Entre biologistes, militaires et industriels : l’introduction de la pénicilline en France à la Libération , dans La Revue pour l’histoire du CNRS, n° 7, Novembre 2002 </li></ul><ul><li>http://histoire-cnrs.revues.org/document536.html </li></ul><ul><li>P. Marchal, Utilisation d’oligosaccharides d’alginates comme éliciteurs de la production de pénicilline, dans Ceva, Algues, 07/97 </li></ul><ul><li>http://www.cbb-developpement.com/00/.%5C1%5C125.htm </li></ul><ul><li>CNRS, Les pénicillines </li></ul><ul><li>http://www.cnrs.fr/chimie/communication/images/images-chimietous/minidossiers/Les_Penicillines.pdf </li></ul><ul><li>Thierry Prazuck, Pénicillines , CHR Orléans, Maladies Infectieuses et Tropicales </li></ul><ul><li>Pr. P. Tulkens, A. Spinewine, Pharmacologie spéciale : les pénicillines , dans UCL, Pharmacologie et pharmacothérapie des anti infectieux </li></ul><ul><li>http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLS/Beta-lactames/PLS-penicillines.html </li></ul><ul><li>Dr. Richard G. Steane, Production of Penicillin in Industrial Fermenters (Bioreactors) , dans Biotopics </li></ul><ul><li>http://www.biotopics.co.uk/microbes/penici.html </li></ul><ul><li>J. Rajendhran, V. Krishnakumar, P. Gunasekaran, Optimization of a fermentation medium for the production of Penicillin G acylase from Bacillus sp. , dans Letters in Applied Microbiology 2002, 35, 523-527, The Society for Applied Microbiology </li></ul><ul><li>http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1046/j.1472-765X.2002.01234.x </li></ul><ul><li>Concours Centrale – Supélec 2006, Etude de la pénicilline , filière PC </li></ul><ul><li>http://centrale-supelec.scei-concours.org/CentraleSupelec/2006/PC/sujets/chimie.pdf </li></ul><ul><li>  </li></ul>Stella MORABITO – ECP – March 2008

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