Planification familiale en situations de crise et post-crise - AZ.ppt
Du 2013 poynard biomarkers
1. 7 févr. 2012
TAGS (Truth in the Absence of Gold Standard):
Un foie sans référence ?
Thierry Poynard
+
AP-HP Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière,
UPMC Liver Center, Université Paris 6,
INSERM U680, Biopredictive France
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13
2. 7 févr. 2012
Biopsy
=
Gold Standard
Biopsy
=
0% False Positive
0% False Negative
vendredi 18 janvier 13
6. Geno-FibroTest AixPlorer
GP FibroScan
Hepatologist
Epidemiologist
Choice
Serum biomarker Imaging biomarker
vendredi 18 janvier 13
7. 7 févr. 2012
Too many subjects at risk of chronic liver disease (1.5 billions)
Serious adverse events of biopsy
Non-invasive alternatives to biopsy for staging
vendredi 18 janvier 13
8. 7 févr. 2012
Fibrosis biomarkers: 21 years history
SJG 2008
n=100
n=900,000
vendredi 18 janvier 13
9. 7 févr. 2012
In Situ In Serum: FibroTest
Liver Injury Alpha2Macroglobulin
Total Bilirubin
Gamma GT
Apolipoprotein A1
Fibrotic Matrix
Activated Stellate Cells
Haptoglobin
Imbert-Bismut, Lancet 2001
vendredi 18 janvier 13
10. 7 févr. 2012
Rational of FibroTest:
• Alpha 2 macroglobulin: key protein for Collagenase metabolism
• Apolipoprotein A1 key protein for Collagen trapping
• Haptoglobin: key protein for binding Free Hemoglobin oxidant
• Total Bilirubin: specific marker of severe late Fibrosis
• Gamma Glutamyl Transpeptidase: sensitive marker of early Fibrosis
• No transaminases: to prevent inflammatory necrosis confusion (ActiTest)
• Proteomic has blindly proved the major diagnostic value of
• Apolipoprotein A1, A2M
• Haptoglobin
Paradis Cell Mol Biol 1996, Paradis Hepatology 1996, Mathurin Hepatology 1996, Imbert Bismut 2001, Langlois 2006, Watanabe 2009, Ho 2010
vendredi 18 janvier 13
12. 7 févr. 2012
But: savoir répondre à ce QCM:
Parmi les propositions suivantes concernant les performances de la biopsie (25 mm)
pour le diagnostic de fibrose, lesquelles sont vraies ?
La biopsie se trompe moins d’une fois sur 4, pour l’estimation du stade de fibrose
1.
METAVIR
2.La biopsie a une meilleure performance que le FibroTest pour le diagnostic de
fibrose intermédiaire (Stade F2 vs F1)
3.L’estimation des performances d’un test non-invasifs nécessite de calculer les
valeurs diagnostiques:
• pour le diagnostic de cirrhose: F4 vs F0/F1/F2/F3
• mais aussi pour le diagnostic de
• F3/F4 vs F2/F1/F0,
• F2/F3/F4 vs F0/F1,
• et F1/F2/F3/F4 vs F0.
12
4
vendredi 18 janvier 13
13. 7 févr. 2012
Period 1: 1991-2004 Optimistic
Looking for a fibrosis biomarker with accuracy > 90%
vendredi 18 janvier 13
14. 7 févr. 2012
Biopsy
=
Gold Standard
Biopsy
=
0% False Positive
0% False Negative
vendredi 18 janvier 13
16. Fibrotic Liver
Disease
FibroTest OK
AUROC >80% F0
F1
«Gray Zone»: Biopsy F2
FibroTest OK F3
FibroScan OK
AUROC >80% F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Imbert Bismut 2001, Castera 2005
vendredi 18 janvier 13
17. 7 févr. 2012
Period 2: 2005-2009: Sceptic
Standard statistical methods were inappropriate
vendredi 18 janvier 13
18. 7 févr. 2012
7 Key methodological issues:
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error Bedossa 2003
• Inter-observers variability Rousselet 2005
• Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006
• Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011
• Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008
• Exceeding limits of biopsy Metha 2009
• Biopsy has a gray zone Poynard 2012
18
22
vendredi 18 janvier 13
19. Sampling error:
AUROCs (F1 vs F2) of Biopsy vs Whole Liver according to length
AUROC 15 mm = 0.82
AUROC 25 mm = 0.89
«We showed that with 25-mm
long biopsy specimens, only 75%
were scored correctly»
Bedossa Hepatology 2003
vendredi 18 janvier 13
20. 7 févr. 2012
Inter-Observers variability:
Biopsy has lower inter-observers concordance for intermediate stages
F0 F1 F2 F3 F4
0,9000
0,87
0,6750
0,4500 0,52
0,39 0,38
0,35
0,2250
0
Kappa
Rousselet, Hepatology 2005
vendredi 18 janvier 13
22. 7 févr. 2012
Meta-analysis of prognostic studies: 6 publications and 21 assessments
FibroTest (4 studies, 2396 patients), APRI (5 studies, 2422 patients), FIB4 (3 studies,1184 patients)
First author, year Disease Biomarker assessed with area under the ROC curve
Ngo, 2006 HCV FibroTest, APRI, Biopsy
Ngo, 2008 HBV FibroTest, APRI, Biopsy
Naveau, 2009 ALD FibroTest, APRI, FIB4, HepaScore, FibroMeter, Biopsy
Nunes, 2010 HCV APRI, FIB4
Parkes, 2010 Mixed ELF, Biopsy
Vergniol, 2011 HCV FibroTest, APRI, FibroScan, FIB4, Biopsy
Poynard Gastroenterol Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
23. Meta-analysis of the prognostic value of biomarkers vs biopsy
Survival without liver deaths
Only FibroTest has same
prognostic value than biopsy
Poynard Gastroenterol Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
24. 5 years prognostic value in chronic hepatitis C
Liver stiffness FibroTest
Vergniol Gastroenterology 2011
vendredi 18 janvier 13
25. 7 févr. 2012
3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error Bedossa 2003
• Inter-observers variability Rousselet 2005
• Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006
• Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011
• Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008
• Exceeding limits of biopsy Metha 2009
• Biopsy has a gray zone Poynard 2012
25
29
vendredi 18 janvier 13
26. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages
Black and White Spectrum Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
DANA=4
F2
FibroTest AUROC=0.98 F3
F4
Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages
vendredi 18 janvier 13
27. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages
Fibrotic Liver
Disease
F0
Gray Spectrum F1
DANA=1 F2
FibroTest AUROC=0.67 F3
F4
Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages
vendredi 18 janvier 13
28. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages
Fibrotic Liver
Disease
F0
Standard Spectrum
F1
DANA=2.5 F2
F3
FibroTest AUROC=0.85
F4
Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages
vendredi 18 janvier 13
29. 7 févr. 2012
Hazardous Tables due to Spectrum Effect (1)
Interpretation of AUROC
AUROC Score* Biopsy length FibroTest and Spectrum
0.90-1 Excellent F0 vs F4
0.80-0.90 Good 25 mm F1 vs F2 F01 vs F234
0.70-0.80 Fair 5 mm F1 vs F2 F0 vs F2
0.60-0.70 Poor 5 mm F0 vs F1 F1 vs F2
0.50-0.60 Fail
*Sebastiani CCLM 2011, Bedossa Hepatology 2003, Poynard Clin Chem 2007
vendredi 18 janvier 13
30. 7 févr. 2012
Hazardous Tables due to Spectrum Effect (October 2012)
Real-time tissue elastography cut-off values by stage in the training set were 2.47 for F1, 2.67 for F2, 3.02 for F3, and 3.36 for F4. Using
these cut-off values, the diagnostic accuracy of hepatic fibrosis in the validation set was 82.6%-96.0% in all stages.
The area under the receiver operating characteristic curve of elastic ratio better correlated than
serum fibrosis markers in both early and advanced fibrosis stages.
Conclusion: Real-time tissue elastography is useful in evaluating hepatic fibrosis and PH in patients with NAFLD. (HEPATOLOGY 2012;1271-1278)
Ochi Hepatology 2012
vendredi 18 janvier 13
31. 7 févr. 2012
3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error Bedossa 2003
• Inter-observers variability Rousselet 2005
• Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006
• Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011
• Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008
• Exceeding limits of biopsy Metha 2009
• Biopsy has a gray zone Poynard 2012
31
29
vendredi 18 janvier 13
32. Using 25 mm liver biopsy a perfect market cannot be validated
Metha J Hepatol 2009
Black shading represents the set of conditions under which the AUROC values exceed what has already been observed
vendredi 18 janvier 13
33. 7 févr. 2012
Exceeding limits of biopsy:
>90% accuracy is impossible for advanced fibrosis
«Comparison of 8 diagnostic algorithms for liver
fibrosis in hepatitis C: New algorithms are more
precise and entirely non-invasive».
Boursier et al, Hepatology 2012
33
35
vendredi 18 janvier 13
34. 7 févr. 2012
Misleading presentation using biopsy as Gold-Standard
Mathematically impossible with biopsy as «Gold Standard
Boursier Hepatology 2012
vendredi 18 janvier 13
35. 7 févr. 2012
3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error Bedossa 2003
• Inter-observers variability Rousselet 2005
• Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006
• Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011
• Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008
• Exceeding limits of biopsy Metha 2009
• Biopsy has a gray zone Poynard 2012
35
29
vendredi 18 janvier 13
36. 7 févr. 2012
Review of tests by Gebo, Hepatology 2002
« These panels of tests may have the greatest
value in predicting fibrosis or cirrhosis »
« Biochemical tests were best at predicting no
or minimal fibrosis, or at predicting advanced
fibrosis/cirrhosis, and were poor at predicting
intermediate levels of fibrosis »
36
37
vendredi 18 janvier 13
40. 7 févr. 2012
Review of fibrosis tests by Nguyen, Hepatology 2011
40
41
vendredi 18 janvier 13
41. 7 févr. 2012
Liver Biopsy Analysis Has a Low Level of
Performance for Diagnosis of Intermediate
Stages of Fibrosis
The gray anatomy of 27,869 virtual biopsies and
6,500 patients
Poynard Clin Gastro Hepatol 2012
Poynard, BMC 2005, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
42. 7 févr. 2012
The gray zone of liver biopsy: 27,864 virtual biopsies
Poynard Clin Gastro Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
43. Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy
Biopsy
n=27,864
Decrease FibroTest F2vsF1
58% lower compared with F1vsF0
41% lower compared with 4vsF3.
Fibrotest
n=6500
Poynard Clin Gastro Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
44. 7 févr. 2012
Biopsy is no more a perfect gold standard
FibroTest and Elastography have similar performance
2006: Approval Markers French Health Authorities HCV
2011: Guidelines EASL 2011
vendredi 18 janvier 13
45. Benefit/Risk must be evaluated for each change in the formula:
It takes time for one stable formula: the example of 360,000 FibroTest
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
vendredi 18 janvier 13
46. FibroTest Global Quality Estimates
High Risk High Risk
False Positive Negative False Positive Negative
5/954 (0.52%) 38/7494 (0.51%)
FibroScan (Roulot et al 2008)
>7.1 kPa= 12.6%: False Positives ?
High Risk High Risk
False Positive Negative False Positive Negative
Poynard BMC Gastro 2011, Roulot J Hepatol 2008 3349/345,695 (0.97%) 491/24,872 (1.97%)
vendredi 18 janvier 13
47. One Test, One formula
360,000 FibroTest for Quality Control
Risk of False positive/negative of FibroTest
• Tertiary center: 1.97%
• HIV co-infection: 1.77%
• Sub-Saharan origin: 2.61%
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
vendredi 18 janvier 13
48. 7 févr. 2012
Which Fibrometer for patients with Hepatitis C ?
Too many variants = Risk of false positive
FibroMeter Variant Year Components
FM-1G 2005 PLT, PI, AST, A2M, HA, Urea, Age
FM-2G V* 2008 + Gender
FM-3G 2008 Switch GGT/HA
FM-3G+ (CirrhoMeter) 2009 New formula for cirrhosis
FM-HICV 2010 AST, A2M, PI
CSF-Index 2011 Combined with LSM
SF-Index 2011 Combined with LSM
C-Index 2011 Combined with LSM
*ONLY one ( FM-2G V) is approved by Haute Autorité de Santé
PLT: platelet counts, PI prothrombin index, AST aspartate amino transferase, A2M alpha2 macroglobulin, HA hyaluronic acid
vendredi 18 janvier 13
50. 7 févr. 2012
Biopsy vs Serum marker
Main advantages/disadvantages
Serum Marker FibroTest
Less accurate for No grey zone relatively to
intermediate stages biopsy
Fibrosis only ActiTest/SteatoTest
Delays result proprietary
1-48h
tests
False positive/hemolysis/ Yes but 0.97%
inflammation/Gilbert (3349/345695; 0.94-1.00)
Nguyen Hepatology, 2011 Poynard BMC Gastro 2011
vendredi 18 janvier 13
51. 7 févr. 2012
Period 3: 2010-----
Welcome in a world without perfect Gold Standard
vendredi 18 janvier 13
52. 7 févr. 2012
Gold Standard
25 mm Biopsy 0%
False Positive
False Negative
vendredi 18 janvier 13
53. 7 févr. 2012
Truth in the
Absence of
Gold Standard
25 mm Biopsy 25%
False Positive
False Negative
vendredi 18 janvier 13
54. 7 févr. 2012
Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects
scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.
Cirrhosis
Advanced fibrosis
Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis
>16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis.
Poynard J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
55. 7 févr. 2012
5-30 mm Biopsy
FibroTest FibroScan
Truth
ALT
Poynard J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
56. 7 févr. 2012
Distribution of 1893 subjects according to the 16 possible combinations of
the 4 tests' results: presumed advanced fibrosis (present=1) or not (=0)
16 combinations of 4 tests results Number of subjects
Expected
FibroTest LSM ALT Biopsy Observed
by model
0 0 0 0 621 615.5
0 0 0 1 186 191.1
...
1 1 1 1 276 277.0
Poynard, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
57. 7 févr. 2012
Performance for Advanced Fibrosis: Sensitivity
FibroTest Se LSM Se Biopsie Se
100
100
75 68
66
63
50 48
45
25
0
Reference Biopsy Reference Latent Class
The standard cutoffs: 0.48 FibroTest, 8.8 kPa Stiffness
Poynard, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
58. 7 févr. 2012
Performance for Advanced Fibrosis: Specificity
FibroTest Sp LSM Sp Biopsy Sp
100
100 96
93
89
85
75
67
50
25
0
Reference Biopsy Reference Latent Class
The standard cutoffs: 0.48 FibroTest, 8.8 kPa Stiffness
Poynard, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
59. 7 févr. 2012
Performance for Cirrhosis: Sensitivity
FibroTest Se LSM Se Biopsie Se
100
100
75 68
65
51
50
41 39
25
0
Reference Biopsy Reference Latent Class
The standard cutoffs: 0.74 FibroTest, 14.5 kPa Stiffness
Poynard, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
60. 7 févr. 2012
Performance for Cirrhosis: Specificity
FibroTest Sp LSM Sp Biopsy Sp
100
95 93 95
100
89 87
75
50
25
0
Reference Biopsy Reference Latent Class
The standard cutoffs: for cirrhosis 0.74 for FibroTest, and 14.5 kilo-Pascal for stiffness (LSM)
Poynard, J Hepatol 2011
vendredi 18 janvier 13
70. 7 févr. 2012
Pitfalls of Fibroscan
3.1% Failures and Unreliable results 15.8%
vendredi 18 janvier 13
71. 7 févr. 2012
F4 0.73 Choice of FibroScan Cutoffs
Castera 2005, Ketanneh 2007
Roulot 2008
F2 0.48
For F2: 7.1 or 8.8 kPa ?
Patients: false negatives ?
Low negative predictive value
Healthy volunteers: 7.1 kPa 12.6%
false positives ?
For screening 7.1 kPa ?
For patients 8.8 kPa ?
F2 8.8 kPa F4 14.5 kPa
No rationale for changing cutoff
according to liver disease
Poynard PlosOne 2008
vendredi 18 janvier 13
72. FibroTest ActiTest Prevalence
A la Parisienne
Fibrotest
First Line 98%
If not interpretable
Fibroscan 2%
If not interpretable
Biopsy
<1%
vendredi 18 janvier 13
74. 7 févr. 2012
Elasto-FibroTest®
• 1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers
• Appropriate methods
• Obuchowski measures
• Methods without Gold Standard
Poynard, CRHG 2012
74
66
vendredi 18 janvier 13
75. 7 févr. 2012
Elasto-FibroTest®
1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers
• For the diagnosis of cirrhosis Elasto-FibroTest
has significantly higher performances than
FibroTest or Fibroscan alone.
• For the diagnosis of advanced fibrosis (F234)
no improvement in performance has been
observed vs FibroTest alone, when a method
without gold standard was used.
Poynard, CRHG 2012
75
67
vendredi 18 janvier 13
77. 7 févr. 2012
Epilogue Universitaire
Résultat du QCM
vendredi 18 janvier 13
78. 7 févr. 2012
1. La biopsie de 25 mm se trompe moins d’une fois sur 4,
pour l’estimation du stade de fibrose : Faux c’est bien 25%
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens,
only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
78
4
vendredi 18 janvier 13
79. 7 févr. 2012
2. La biopsie a une meilleure performance que le FibroTest pour le
diagnostic de fibrose intermédiaire (Stade F2 vs F1) : Faux
« Liver Biopsy Analysis Has a Low Level of Performance
for Diagnosis of Intermediate Stages of Fibrosis»
Poynard, CGH 2012
79
4
vendredi 18 janvier 13
80. 7 févr. 2012
3. L’estimation des performances d’un test non-invasif nécessite de calculer
les valeurs diagnostiques des combinaisons de stades: Faux
« AUROC analysis led to discordant results depending on
how the fibrosis stages were grouped together.
We recommend the Obuchowski measure...»
Poynard, Clin Chem 2007,
Lambert, Clin Chem 2008
80
4
vendredi 18 janvier 13
81. 7 févr. 2012
Epilogue de Recherche Clinique
vendredi 18 janvier 13
82. 18 janv. 2013
Estimer la survie de la fibrose après guérison
virologique de l’hépatite chronique C
vendredi 18 janvier 13
83. 18 janv. 2013
Rationnel: L’ hépatite C est une maladie virale et fibrosante
• La mortalité est essentiellement due aux complications de la fibrose
• La guérison virologique (SVR) est considérée comme la première étape pour
diminuer la mortalité
• Cette diminution de la mortalité doit passer par une diminution de la
progression de la fibrose, déjà documentée à court terme
• La survenue de carcinome hépato-cellulaire (CHC) chez des guéris
virologiques a été observée dès 1996, suggérant la persistance d’un risque de
complications
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012,
MMWR Recomm Rep 2012, Hirashima JGH 1996
83
vendredi 18 janvier 13
84. 18 janv. 2013
Rationnel:
Les marqueurs non-invasifs de fibrose sont plus appropriés que la biopsie
• Aucune large étude prospective n’a estimé l’impact de la guérison virologique sur
la dynamique de la fibrose a moyen terme
• 1094 patients SVR avec 2 biopsies à 2 ans
• 60 patients SVR avec 2 biopsies à 4 ans
• Biomarqueurs non-invasifs comme le FibroTest permettent ces études, car
largement validé versus biopsie pour:
• Le diagnostic de tous les stades de fibrose
• La dynamique de progression de la fibrose
• Le pronostic: prédiction de la morbidité et de la mortalité
Poynard Gastroenterology 2002, Poynard AVT 2010, Ellis J Hepatol 2012
84
vendredi 18 janvier 13
85. Fibrosis progression: FibroTest similar to Biopsy
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
Poynard et al, J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
86. 18 janv. 2013
Transition to cirrhosis (n=57,275) using 342,346 tests
0.500
Men
1
0
Women
0.375
Hazard Rate
0.250
0.125
0.000
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Years Poynard et al, J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
87. 1997: FIBRO-FRANCE-HCV Cohort F
2012: Analysis of Fibrosis Survival
1269 patients
337 Not included:
298 tests non reliable or missing
14 no test performed before transplantation
13 spontaneous clearance
5 less than 6 months interval
5 HBV PCR positive
2 Miscellaneous
932 patients with reliable FibroTest and Fibroscan
Included in the survival analysis
4245 Fibrotest 2710 Fibroscan 613 Biopsy
136 x2 369 x2 479 x0
161 x3 398 x3 323 x1
173 x4 47 x4 100 x2
156 x5 118 x5 30 x3
119 x6
187 >6
vendredi 18 janvier 13
88. 18 janv. 2013
Survie sans complications du VHC
n = 933
NS
SVR n=4
3 HCC
1 Cholangiocarcinome
Tous F4 avant
2 F2 après
vendredi 18 janvier 13
89. 18 janv. 2013
Nouvelle maladie:
PhD
Post hepatitis Disease
Poynard AFEF/ AASLD 2012
vendredi 18 janvier 13
90. 18 janv. 2013
Implications
• Continuer à surveiller les fibroses avancées chez les
«Guéris virologiques»
• Traiter plus tôt, avant F2 ?
• Changer les modèles pharmaco-économiques
• Trouver des anti-fibrosants
90
vendredi 18 janvier 13
91. Geno-FibroTest Supersonic
GP
Hepatologist
Epidemiologist
Genetician
Serum biomarker Imaging biomarker
vendredi 18 janvier 13
92. 7 févr. 2012
«Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation
restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not
regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)»
vendredi 18 janvier 13
