Le générateur 82Sr/82Rb

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Intérêt du rubidium 82 dans l'imagerie TEP cardiovasculaire

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Le générateur 82Sr/82Rb

  1. 1. Le générateur 82 Sr/82 Rb Rana BEN AZZOUNA
  2. 2. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  3. 3. Plan Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 2 3 4 5 6 7 1 Introduction
  4. 4. 4 Introduction82 Rb et coeur ? 82 Rb Analogue du K+ Rayon ionique proche Perfusion myocardique 1 Introduction D’après Pierre Beaulieu et Chantale Lambert
  5. 5. 5 Introduction 82 Rb Produit de générateur (82 Sr/82 Rb) Décroissance en 82 Kr 95,5% positons  photons  TEP d’annihilation (511 keV) 4,5% CE  γ(Em = 776,5 keV) T1/2 = 75 s T1/2 = 25 jours Emax=3,4MeV, Emoy = 1,4MeV 1 Introduction 82 Sr
  6. 6. 6 IntroductionPas d’AMM en Europe Utilisation en clinique approuvée par la FDA depuis 1989 1 Introduction
  7. 7. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  8. 8. Plan Introduction Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 3 4 5 6 7 Composition2
  9. 9. 9 NaCl 0,9%82 RbCl 2 Composition 82 Sr
  10. 10. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  11. 11. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  12. 12. 12 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur
  13. 13. 13 Introduction 2 méthodes de production Réaction de spallation dans des accélérateurs linéaires de haute énergie (Los Alamos aux USA ou en Russie) Protons (800 MeV), 300 à 600 µA pendant 1 à 2 semaines Mo(p, spall) 82 Sr Production par cyclotron de forte énergie ( > 40 MeV) Cible : 0.15 g de RbCl naturel (72% 85 Rb, 28% 87 Rb) sest irradié avec des protons d’énergie > 40 MeV à 0,5 à 1 µA pendant 4 à 5 heures 85 Rb(p, 4n) 82 Sr Production d’un mélange de radioéléments : 82,83,85 Sr et 82,83,84,86 Rb 3 Production Strontium 82 Générateur 82 Sr
  14. 14. 14 IntroductionRadionucléides détectés dans une cible de 0,133g de RbCl naturel irradiée pendant 5,4 heures avec un faisceau de protons (0,55 µA) de 48MeV Radionucléide T1/2 (jours) Activité (MBq) Production 82 Sr 25,5 6,49 85 Rb(p,4n) 83 Sr 1,35 4,45 85 Rb(p,3n) 85 Sr 64,8 8,55 85 Rb(p,n) ou 87 Rb(p,3n) 83 Rb 86,2 18,6 83 Sr(EC,β+) 84 Rb 32,9 14,29 85 Rb(p,pn) 86 Rb 18,7 18,66 85 Rb(n,γ) 3 Production Strontium 82 Générateur
  15. 15. 15 IntroductionPurification [A. Bilewicz and al.]  refroidissement de la cible pendant 15 jours puis dissolution dans 20 mL de HNO3 0,5 M 83 Sr 85 Rb 87 Rb 83 Rb 84 Rb 86 Rb  1) Passage sur une colonne Cryptomelane-MnO2 2) Lavage de la colonne avec 10 mL de HNO3 0,5 M  adsorption quantitative sur la colonne Eluat renferme : 82 Sr et 85 Sr Alcalinisation de l’éluat par NaOH 1 M jusqu’à un pH 6-8 Chargement de la colonne du générateur 3 Production Strontium 82 Générateur
  16. 16. 16 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Fabrication de la colonne du générateur 1) Préparation de l’oxyde d’étain - tamisage de l’oxyde d’étain (tamis 150mm puis tamis 75mm) - activation des propriétés d’échange cationique en mettant à incuber les particules de taille comprise entre 75 et 150mm dans un mélange de tampons à pH 10 (NH4OH/NH4Cl) - chargement de l’oxyde d’étain dans la colonne du générateur
  17. 17. 17 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Fabrication de la colonne du générateur - colonne - filtres 25 µm - voie d’entrée - voie de sortie - tubulure en teflon à connecter à l’entrée du générateur et à la pompe-seringue du système de perfusion 1 1 2 2 3 4 4 5 5 6 7 8 8 2) Assemblage de la colonne du générateur.
  18. 18. 18 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Fabrication de la colonne du générateur 2) Assemblage de la colonne du générateur. Pompe Patient
  19. 19. 19 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Fabrication de la colonne du générateur 2) Assemblage de la colonne du générateur. - Contrôle de la résistance de la colonne à la pression (absence de fuites) - Contrôle des propriétés d’échange de cations de l’oxyde d’étain Mise de la colonne dans le blindage
  20. 20. 20 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Chargement du strontium 82 dans la colonne du générateur - Pompage de la solution contenant 82Sr (pH 6,5 à 7,5) par une pompe à seringue - Pompage d’une solution de NaCl 0,9% (pH 7,5 à 8,5) au même débit  82 Sr (5.10- 5 %) 1- Générateur 2- Vial contenant la solution de 82Rb 3- Pompe à seringue 4- Poubelle blindée
  21. 21. 21 Introduction 3 Production Strontium 82 Générateur Contrôle qualité du générateur Elution du générateur par une solution stérile et apyrogène de NaCl 0,9% et réalisation des CQ suivants: - Caractères organoleptiques - pH - Pureté radionucléidique (détermination du taux de 82 Sr et 85 Sr)  spectrométrie gamma quantitative (détecteur germanium lithium: (Ge(Li)) - Pureté chimique  Analyse des traces métalliques par couplage inductif plasma/spectrométrie d’émission atomique - Stérilité  Trypcase soja (aérobies, moisissures, levures) et Thioglycolate (anaérobies), 14 jours d’incubation - Apyrogénécité  LAL test
  22. 22. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  23. 23. Plan Introduction Composition Production Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7 Installation
  24. 24. 24 Introduction 4 Installation  AAA T1/2  administration automatique  Système de perfusion/injection Cardiogen 82 (BRACCO)
  25. 25. 25 Introduction 4 Installation Composantes
  26. 26. 26 Introduction 4 Installation
  27. 27. 27 Introduction 4 Installation Générateur Poubelle
  28. 28. 28 Introduction 4 Installation Installation du générateur Accessory package Pump syringe Inlet assembly package Outlet assembly package
  29. 29. 29 Introduction 4 Installation
  30. 30. 30 Introduction 4 Installation
  31. 31. 31 Introduction 4 Installation Etapes : 1)Installer les kits de perfusion 2) Mise sous tension en appuyant sur « POWER ON » 3) Remplissage de la pompe par la solution saline  appuyer sur Le remplissage s’arrête lorsque la limite de remplissage est atteinte Ou arrêt manuel par l’opérateur en appuyant de nouveau sur le bouton « REFILL » 4) Purge du système: - Purge de la voie vers poubelle + - Purge de la voie du patient 1 2
  32. 32. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  33. 33. Plan Introduction Composition Production CQ Examen 1 2 3 5 6 7 Installation4 Fonctionnement
  34. 34. 34 Introduction 5 Comment ç a marche ?
  35. 35. 35 Introduction 5 Comment ç a marche ? + Vers poubelle jusqu’à ce que la valeur seuil du débit d’activité fixé en mCi/sec est atteinte Perfusion vers le patient Arrêt automatique de perfusion quand dose atteinte OU = Perfusion au patient
  36. 36. 36 Introduction 5 Comment ç a marche ?
  37. 37. 37 Introduction 5 Comment ç a marche ?
  38. 38. 38 Introduction 5 Comment ç a marche ?
  39. 39. 39 Introduction 5 Comment ç a marche ?
  40. 40. 40 Introduction 5 Comment ç a marche ? Historique de l'activité injectée (50 mL/min) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 0 5 10 15 20 25 30 35 t (s) A(mCi)injectéeen1s Detector Patient
  41. 41. 41 Introduction 5 Comment ç a marche ? Activité injectée (50 mL/min) 0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000 0 5 10 15 20 25 30 35 t (s) A(MBq) Cumul Activité / s
  42. 42. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  43. 43. Plan Introduction Composition Production Examen 1 2 3 6 7 Installation4 CQ Fonctionnement5
  44. 44. 44 Introduction 6 CQ Contrôler la teneur de l’éluat en 82 Rb, 82 Sr et 85 Sr - Une fois par jour avant toute administration au patient et - Tests supplé mentaires à chaque dépassement d’une limite d’alerte Rq : Les tests supplémentaires sont effectués tous les 750 mL d’é luat. Paramètre Limite d’alerte Limite d’arrêt d’utilisation Taux de 82 Sr > 0,002 µCi / mCi de 82 Rb > 0,01 µCi/mCi de 82 Rb taux de 85 Sr > 0,02 µCi / mCi de 82 Rb > 0.1 µCi/mCi de 82 Rb volume cumulé de l’éluat du générateur > 14 L Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr Tracer tout volume d’élution Calibration Calibration du détecteur de l’injecteur
  45. 45. 45 Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr 82 Sr 82 Sr → 82 Rb + photons de basse énergie (13 à 17 keV) Période = 25 jours 82 Rb → 82 Kr + beta (Emax = 3,4 MeV, Emoyenne = 1,4 MeV) Période = 75 à 76 s 85 Sr → 85 Rb + photons de 514 keV Période = 64,8 jours 82 Rb85 Sr temps Elution EOI Mesure précoce 82 Rb Mesure tardive 82 Sr 85 Sr 13 et 17 keV 82 Rb 511keV 514 keV 82 Sr 85 Sr Calibration
  46. 46. 46 Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr 82 Sr 82 Rb85 Sr Purge: Eluer le générateur avec 50 mL de chlorure de Na 0,9%. Calibration
  47. 47. Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr 82 Sr 82 Rb85 Sr Calibration Saturation des détecteurs en début de vie du générateur  Problème de volume d’élution trop grands en fin de vie du générateur Klein et al. Journal of Nuclear Cardiology Volume 17, Number 4; 555–70
  48. 48. 48 Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr 82 Sr 82 Rb85 Sr Calibration - Mettre le flacon dans son pot plombé. - Brancher la tubulure « voie patient » au niveau d’un flacon d’élution + prise d’air - Remplir la pompe seringue -Appuyer sur le bouton « INJECT START/STOP ». Ce bouton s’allume - Sortir de la pièce (on a une dizaine de secondes avant que le Rb82 circule dans les tubulures). - L'injection est finie lorsque la lumière du bouton « INJECT START/STOP » s'éteint. Cet instant est noté « End of Infusion » (fin de l'injection) sur le rapport d'injection imprimé par le chariot. Démarrer alors le chronomètre.
  49. 49. 49 Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr 82 Sr 82 Rb85 Sr Détermination de l’Activité de l’éluat en 82 Rb Calibration At1 lue = A Rb At2 = Atot = ASr-82 { 1 + R * f85 / f82}. Les activités de Sr82 et de Sr85 se déduisent de la mesure Atot avec les formules Bracco : ASr-82 = Atot / { 1 + R * f85 / f82} ASr-85 = ASr-82 * R. avec le facteur F nommé « facteur de correction » : F = f85 / f82 = 0.478 qui corrige la lecture de l’activimètre de la contribution du Sr85 Correction de la décroissance par rapport à l’EOI
  50. 50. Introduction 6 CQ Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr Calibration du détecteur du perfuseur Calibration Comparée à l’activité lue sur l’activimètre de référence et corrigée au t = EOI - Pour une première utilisation du générateur : l’écart ne doit pas être au delà de ± 5% - Pour toutes les autres élutions, cet écart doit être compris dans l’intervalle de ± 10% Sinon  recalibrer : Fc2 = FC1 × (A0 ref / AEOI perfuseur)
  51. 51. 51 Introduction 6 CQ  Noter tout volume d’éluat. Tenir obligatoirement un registre du volume cumulatif de l’éluat (y compris le volume des déchets et celui utilisé pour les tests Volume 82 Rb 82 Sr 85 Sr Volume Calibration
  52. 52. Plan Introduction Composition Production Installation Fonctionnement CQ Examen 1 2 3 4 5 6 7
  53. 53. Plan Introduction Composition Production Examen 1 2 3 7 Installation4 Fonctionnement5 CQ6
  54. 54. 54 Introduction Examen7 3 essais cliniques : EVINCI : Evaluation de l’imagerie cardiaque intégrée pour la détection et la caractérisation de la cardiopathie ischémique PARCS : « L’évaluation de la TEP au 82Rubidium (cardiogen 82) dans le diagnostic de la sarcoïdose cardiaque ». RUBIS : « Evaluation des performances diagnostiques de la TEP au rubidium 82 et de celles de la scintigraphie monophotonique sur détecteurs semi-conducteurs pour la détection d’une ischémie myocardique chez les patients en surpoids et les femmes ».
  55. 55. 55 Introduction Examen7 CT TEP Uptake phaseUptake phase 0 2 10 Uptake phaseUptake phase CTTEP 82 Rb (perfusion 30 s) 82 Rb (perfusion 30 s) Dipyridamole -8 -3 0 2 4 10 Temps (min) Aminophylline Rest scan Stress Scan
  56. 56. Image segmentée en plusieurs phases temporelles Utilisation du logiciel FlowQuant (University of Ottawa Heart Institute) pour quantification du flux 56 Examen7 Phase 1 9 frames de 10s Phase 2 3 frames de 30s Phase 3 1 frame de 1min Phase 4 2 frames de 2min tps 8min0 Activité mesurée
  57. 57. 57 Introduction Examen7 Lecture semiquantitative de la perfusion myocardique normale (A) et anormale (B, flèche) au cours d’un examen TEP-TDM cardiaque au 82Rb. S : stress ; R : repos. V. Dunet, J.-O. Prior / Médecine Nucléaire 35 (2011) 336–343
  58. 58. 58 Introduction Examen7 D-SPECT 82 Rb PET
  59. 59. Conclusion Taux d’extraction des principaux traceurs de perfusion émetteurs de bêta+ comparé au 99mTc-sestamibi. (V. Dunet et al.)
  60. 60. Bibliographie 1- Generator-produced rubidium-82 positron emission tomography myocardial perfusion imaging–From basic aspects to clinical applications. Keiichiro Yoshinaga, Ran Klein , Nagara Tamaki . Journal of Cardiology (2010) 55, 163-173 2- Separation of 82Sr from rubidium target for preparation of 82Sr/82Rb generator A. Bilewicz, B. Barto, R. Misiak, B. Petelenz. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 268, No.3 (2006) 485–487 3- RCP du cardiogen 82 (revue en 02/2012) 4- Manufacture of strontium-82/rubidium-82 generators and quality control of rubidium-82 chloride for myocardial perfusion imaging in patients using positron emission Tomography Teresa M. Alvarez-Diez, Robert deKempb, Robert Beanlands, John Vincent . Applied Radiation and Isotopes 50 (1999) 1015±1023 5- THE PREPARATION OF A RUBIDIUM-82 RADIONUCLIDE GENERATOR P.L. HORLOCK, J.C. CLARK, I.W. GOODIER, J. W. BARNES, G.E. BENTLEY, P.M. GRANT, H.A. O'BRIEN. Journal of Radioanalytical Chemistry, Vol. 64, No. 1-2 (1981) 257-265 6- Radiochemical separation of 82Sr and the preparation of a sterile 82Sr/82Rb generator column K. Aardaneh, T. N. van der Walt, C. Davids. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 270, No.2 (2006) 385–390 0236–5731. 7- New ion exchange materials for use in a 82Sr/82Rb generator P. Sylvester*,1, T. M. oller, T.W. Adams, A. Cisar. Applied Radiation and Isotopes 61 (2004) 1139–1145 8 - Cardiogen-82 generator and infusion system (diaporama AAA) 9 - Cardiogen-82 Infusion system user’s guide (Bracco). July 3, 2007. Rev 2011 10 - Quantification of myocardial blood flow and flow reserve : technical aspects. Ran Klein, Rob S. B. Beanlands, MD, and Robert A. dekemp. Journal of nuclear cardiology. July/August 2010. 11- Précis de pharmacologie. Du fondamental à la clinique. Sous la direction de Pierre Beaulieu et Chantal Lambert- Les presses de l’université de Montréal- Mars 2010. 12 -Évaluation de la perfusion myocardique par TEP-TDM. V. Dunet, J.-O. Prior /Médecine Nucléaire 35 (2011) 336–343

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