1. 18 janv. 2013
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2013
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13
3. 18 janv. 2013
Tableau noir du cancer
Toutes et tous Tous
vendredi 18 janvier 13
4. Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Men
5656 in France 10/100,000
vendredi 18 janvier 13
5. Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Women
1985 in France 2.3/100,000
vendredi 18 janvier 13
6. 18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
6
vendredi 18 janvier 13
7. 18 janv. 2013
Différentes natures de l’ Hépatite C
• Historique
• Emotionnelle
• Rationnelle
• Economique
7
vendredi 18 janvier 13
9. 18 janv. 2013
Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
9
vendredi 18 janvier 13
10. 18 janv. 2013
Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière
né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
10
vendredi 18 janvier 13
11. 18 janv. 2013
Prevalence of extra-hepatic manifestations
60
Fatigue
Arthralgia
45
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
30 Hypertension
Diabetes
Raynaud
15 Thyroiditis
Psoriasis
0
HCV n=1614 Control n=412
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
vendredi 18 janvier 13
12. 18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence: Monde, France
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
12
vendredi 18 janvier 13
13. Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997
vendredi 18 janvier 13
14. 18 janv. 2013
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemochromatosis
0 150 300 450 600
14
vendredi 18 janvier 13
24. 18 janv. 2013
US HCV sequelae and total prevalence (millions) 1950-2030
Razavi et al Hepatology 2013
vendredi 18 janvier 13
25. 18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
25
vendredi 18 janvier 13
26. 18 janv. 2013
Dépistage: Discussion
• IVDU: 70%
• Non transfusés Non IVDU: 28%
• Elargir dépistage
26
vendredi 18 janvier 13
27. 18 janv. 2013
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
27
vendredi 18 janvier 13
28. 18 janv. 2013
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
28
vendredi 18 janvier 13
30. 18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
30
vendredi 18 janvier 13
31. 18 janv. 2013
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
vendredi 18 janvier 13
32. 18 janv. 2013
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
vendredi 18 janvier 13
33. 18 janv. 2013
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2010: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
33
vendredi 18 janvier 13
34. HBV vaccination
No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2 FibroTest
F3 Screening
Virus Treatment
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
vendredi 18 janvier 13
35. 18 janv. 2013
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Observed »: 2 biopsies,
• « Estimated »: 1 biopsy,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
35
vendredi 18 janvier 13
37. 18 janv. 2013
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Stage Fibrosis
METAVIR Rapid fibroser
4
Intermediate fibroser
3
2
1
Slow fibroser
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
vendredi 18 janvier 13
38. 18 janv. 2013
Stage Fibrosis
METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol
4
3
2
1 Female, < 40y, < 50 g
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
vendredi 18 janvier 13
39. 2313 patients
31-40
n=348
>50 n=149
41-50 n=211
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
vendredi 18 janvier 13
40. 18 janv. 2013
Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with
Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
• Thein Hepatology 2008
vendredi 18 janvier 13
41. Age at infection, Gender, Duration Infection
Gary L. Davis, Miriam J. Alter,
Hashem El-Serag, Thierry Poynard,
Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010
vendredi 18 janvier 13
44. Fibrosis progression (F4) according to residency
n=285,986
n=8,450
n=27344
n=2,673
n=8,589
n=1,603
n=7,687
vendredi 18 janvier 13
45. 18 janv. 2013
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
Probst JVH 2011
vendredi 18 janvier 13
46. 18 janv. 2013
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
Before After
80
60
40
20
0
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Poynard et al Hepatology, 2003
vendredi 18 janvier 13
47. 18 janv. 2013
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before After
100
Viral Steatosis
75
50
25
0
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Poynard et al Hepatology, 2003
vendredi 18 janvier 13
48. 18 janv. 2013
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure Not sure Not associated
• Fibrosis stage • Inflammation • Last viral load
• Age (Duration)
• Hemochromatosis hH • Genotype non-3
• Alcohol >50g/d
• Cigarette, Cannabis • Mode of infection
• HIV
• Alcohol >50g/d
• CD4 <200/ml
• Coffee ≤ 3/d
• Male
• HBV
• Necrosis
• Transplantation
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis
• Genotype 3
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
vendredi 18 janvier 13
49. 18 janv. 2013
Où sont les gènes ??
49
vendredi 18 janvier 13
50. 18 janv. 2013
Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
50
vendredi 18 janvier 13
51. 7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with key point 1»
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens,
only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
514
vendredi 18 janvier 13
52. 18 janv. 2013
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
Poynard circa 1990
52
vendredi 18 janvier 13
53. 18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
54. 18 janv. 2013
Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in
subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.
Cirrhosis
Advanced fibrosis
Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis
>16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis.
Poynard J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
55. 18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
56. 7 févr. 2012
Review of fibrosis tests by Nguyen, Hepatology 2011
56
41
vendredi 18 janvier 13
58. Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy
Biopsy
Decrease FibroTest F2vsF1
58% lower compared with F1vsF0
41% lower compared with 4vsF3.
Fibrotest
Poynard Clin Gastro Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
59. 18 janv. 2013
Conclusion
• Biopsy has a low level of diagnostic performance for fibrosis
stages F2 and F1.
• Therefore The recommendation for biopsy analysis, instead
of a validated biomarker panel such as FibroTest, for the
diagnosis of intermediate stages of fibrosis is misleading.
59
vendredi 18 janvier 13
60. 18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
61. Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
62. 18 janv. 2013
Annual cost of Hepatitis C: US $
• No complications 1 610
• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930
• HCC 43 510
• Transplantation 143 290
Liu PlosOne 2011
62
vendredi 18 janvier 13
64. FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!
Poynard BMC Gastro 2010
vendredi 18 janvier 13
65. 18 janv. 2013
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
Odds Ratio R2=0.35
20
18
15
10
5 4,3
1,12 1,03 1,15 1,8
0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV
Poynard BMC Gastro 2010
65
vendredi 18 janvier 13
66. 18 janv. 2013
La mémoire de l’hôte
Survie de la fibrose après guérison de l’hépatite C
LiverCenter
vendredi 18 janvier 13
67. no Sex HCV Infection
No HCV vaccine
no Alcohol
no Sugar
no Fat F0
no Drug F1
no Aging
Virus treatment F2 Screening FibroTest
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
vendredi 18 janvier 13
68. Hemorrhage Liver failure Cancer
F4
Virus treatment
F3
F2
F1
F0
Fibrosis Cure ?
Poynard Lancet 1997
vendredi 18 janvier 13
69. 18 janv. 2013
Rationnel:
L’ hépatite C est une maladie virale et fibrosante
• La guérison virologique (SVR) est considérée comme la première étape pour
diminuer la mortalité
• La mortalité est due aux complications de la fibrose
• La diminution de la mortalité des SVR déjà documentée à court terme,
doit passer par une diminution de la progression de la fibrose
• La survenue de carcinome hépato-cellulaire (CHC) chez les SVR (1996),
suggère la persistance d’un risque de complications
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012,
MMWR Recomm Rep 2012, Hirashima JGH 1996, Cardosa JH 2010
69
vendredi 18 janvier 13
70. Texte
Van Der Meer JAMA 2012
vendredi 18 janvier 13
71. 18 janv. 2013
La persistance de la fibrose est elle prédictive de la
survenue de complications ?
vendredi 18 janvier 13
72. 18 janv. 2013
Estimer la survie de la fibrose après guérison
virologique de l’hépatite chronique C
et
Identifier les facteurs associés
vendredi 18 janvier 13
74. 18 janv. 2013
Résultats: Suivi des 933 patients
Entre estimateurs de fibrose (n) Moyenne (Années) Extrêmes
FibroTest ou FibroScan ou Biopsie (933) 11.4 0.5-28.6
FibroTests (933) 5.3 0.5-14.4
FibroScans (933) 3.1 0.5-6.9
Biopsies (130) 1.6 0.5-18.2
Toujours à risque: 5 ans n=493, 10 ans n=66
vendredi 18 janvier 13
75. 18 janv. 2013
Evolution du FibroTest
Non traités NR SVR
n=338 n=424 n=171
vendredi 18 janvier 13
76. 18 janv. 2013
Evolution du FibroTest
Non traités NR SVR
n=338 n=424 n=171
p<0.001 p=0.02 p=0.32
vendredi 18 janvier 13
77. 18 janv. 2013
Evolution du Fibroscan
Non traités NR SVR
n=338 n=424 n=171
p=0.49 p=0.90 p=0.74
vendredi 18 janvier 13
78. 18 janv. 2013
Critère principal: Survie de la fibrose
% de patients à 10 ans sans amélioration (>0.20) du FibroTest
n = 719
P< 0.001
vendredi 18 janvier 13
79. 18 janv. 2013
Parmi SVR:
Facteurs pronostiques de survie de la fibrose (Cox)
Hazard Rate
0.96 (0.92-0.99)
P=0.04
1
0.32 (0.12-0.80)
P=0.01
0,75
0.22 (0.05-0.98)
P=0.04
0,5
0,25
0
2+ F Metab Male Age
vendredi 18 janvier 13
80. 18 janv. 2013
Vitesse de progression vers la cirrhose
Hazard Rate NS
0.348
(0.171-0.525)
0,4
P<0.001 0.244
0.185 (0.095-0.394) 0,3
0.100 (0.106-0.264)
(0.053-0.147) 0,2
0,1
0
Birth to inclusion (50 years rates) 10y Followup
NT NR SVR
vendredi 18 janvier 13
81. 18 janv. 2013
Vitesse de régression de la fibrose chez les cirrhotiques
Pendant 10 ans de suivi: -0.20 FibroTest
Hazard Rate
P=0.005 SVR vs NR
0
-0.650 -0.429
(-0.000-1.477) (-0.155-0.703)
-0,5
-1.222 -1
(-0.348-2.094)
-1,5
NT n=28 NR n=99 SVR n=43
vendredi 18 janvier 13
82. 18 janv. 2013
Survie sans complications du VHC
n = 933
NS
SVR n=4
3 HCC
1 Cholangiocarcinome
Tous F4 avant
2 F2 après
vendredi 18 janvier 13
83. 18 janv. 2013
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
• Absence d ’association
• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale
83
vendredi 18 janvier 13
84. 18 janv. 2013
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
84
vendredi 18 janvier 13
85. 18 janv. 2013
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % traités
• Le traitement guérit virologiquement plus de 70% des sujets et freine la
progression de la maladie chez les autres
85
vendredi 18 janvier 13
86. 18 janv. 2013
Conclusion:
Dépister plus
vendredi 18 janvier 13
