Antipaludiques d'aujourd'hui, antipaludiques de demain. De l'usage empirique ou de la découverte forfuite à la recherche ciblée - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - AMBROISE THOMAS Pierre - Université Joseph Fourier, Grenoble, France - PAmbroise-Thomas@chu-grenoble.fr

1. Antipaludiques d’aujourd’hui,
antipaludiques de demain.
De l’usage empirique ou de la
découverte fortuite à la recherche ciblée
Pierre AMBROISE-THOMAS
Faculté de Médecine
Université Joseph Fourier
GRENOBLE

2. Trois périodes principales
- Découvertes empiriques ou fortuites
- Relations structure-activité (RSA) des
médicaments connus et modifications
chimiques structurales
- Recherche pharmacologique ciblée

3. La découverte,
fille du hasard ou
de la nécessité

4. Un médicament
traditionnel au Pérou
La quinine

5. Première guerre mondiale
Découvertes allemandes
Premiers antipaludiques de
synthèse
plasmoquine, atébrine (Mépacrine® ou
Quinacrine® ), chloroquine

6. Deuxième guerre
mondiale
Importance cruciale des
antipaludiques de synthèse sur le
front du Pacifique

7. La Chloroquine
- a été utilisée depuis les années 50 sur des
bases empiriques par plusieurs centaines de
millions de patients
mais
-son mécanisme d’activité n’est connu que
depuis quelques années.

8. Résistances

9. Un médicament de la médecine
traditionnelle chinoise
L’artémisinine

10. Les associations
thérapeutiques

11. Associations fixes disponibles
sufadoxyne-pyriméthamine (Fansidar®)
atovaquone-proguanil (Malarone®)
artéméther-luméfantrine (Coartem®)
chlorproguanil-sulfadoxine+pyriméthamine
(Fansimef ®)

12. Associations fixes ou
co-formulations
en développement
artésunate + amodiaquine ou + sulfadoxine-
pyriméthamine ou + pyronaridine.

13. Autres médicaments issus de
médecines traditionnelles
Chine: Yingzhaosu
(Atrobotrys uncinatus)
Laos, Vietnam: plus de 100 produits
naturels

14. Ethno-pharmacologie

15. Le temps des
chimistes

16. 1. Jusqu’au début du XX siècle:
extraction et caractérisation de
composés actifs connus
2. Dans les années 30 :
première génération
d’antipaludiques de synthèse

17. 3. Depuis les années 70 et
l’extension des résistances :
RSA des produits actifs, conception
assistée par ordinateur (« molecular
redesigning ») et deuxième génération
d’antipaludiques de synthèse.

18. Nouveaux schizonticides
quinoléines-méthanols++:
méfloquine(Lariam®),halofantrine (Halfan®)
4-amino quinoléines:
tébuquine, bi-quinoléines
Nouveaux gamétocytocides
8-amino quinoléines: tafénoquine
(WRAIR)

19. Médicaments « réverseurs »
anti-Pfmdr1
vérapamil, désipramine..

20. Conception
assistée
par ordinateur

21. De l’artémisinine aux trioxanes et
à leurs dérivés
tétroxanes
bi, tri et tétra-cycliques
fénozan trioxanes,
phosphate ester ou benzyl ester
trioxanes.

22. Une voie très originale:
ajouter un noyau ferrocénique à une
molécule d’antipaludique
(artémisinine, chloroquine, quinine,
méfloquine).

23. Chloroquine
diamine
ferroquine

24. Une autre voie prometteuse
les trioxaquines
Un « squelette » trioxane et une
quinoléine attachés par une liaison
covalente dans la même molécule.

26. Recherche
pharmacologique
ciblée

27. Métabolisme
phospholipidique

28. Inhibiteurs
de la
Phosphatidylcholine
Tête de série:
G 25

29. Inhibiteurs des
protéases

30. Hémoglobine
Plasmepsine I et II
Falcipaïne
Falcilysine
Petits peptides
Acides aminés

31. Apicoplaste
un vestige de structures
végétales incorporées par les
Apicocomplexa (Plasmodium,
Toxoplasma)

32. Métabolisme de l’apicoplaste
1. Système procaryotique de transcription
tétracycline, doxycycline, clindamycine ..
2.Biosynthèse des acides gras de Type II
thiolactomycine, triclosan...
3.Un cycle non mélavonate
fosmidomycine...

33. Transport d’électrons
mitochondriaux
inhibition de la cytochrome c
réductase
(atovaquone, β-méthoxyacrylates)

34. Génomique et protéomique
- Outils bio-informatiques
- « Virtually docking compounds »
- Robots pour criblage à haute performance

35. Génomique et protéomique
De nouvelles cibles identifiées grâce à la
biologie moléculaire de P.falciparum:
Famille des protéines triphosphatases
métal-dépendantes RNA,
Famille des métacapsases cystéine
protéases

36. Même si la génomique et
la protéomique sont très
prometteuses,
la difficulté principale est de passer
de la molécule aux essais in vitro,
puis aux modèles animaux et enfin
aux essais cliniques

37. Une bien longue
histoire…
…avec des espoirs
actuels de nouvelles
découvertes

38. …et peut être trop de nouveaux
principes actifs « dans la
seringue » pour les capacités de
développements précliniques et
cliniques des laboratoires
spécialisés

41. Misaotra tompoko