Ce document est un guide de la Ligue suisse contre le cancer sur le mélanome, visant à informer les patients et leurs proches sur cette maladie. Il décrit la nature du mélanome, ses causes, les options de diagnostic et de traitement, ainsi que les conseils pour la vie quotidienne après le traitement. Il souligne l'importance du soutien médical et personnel, tout en fournissant des informations et des ressources supplémentaires disponibles.

1. Un guide de la Ligue
contre le cancer
pour les personnes touchées
et leurs proches
Le mélanome

2. Impressum
_Editeur
Ligue suisse contre le cancer
Effingerstrasse 40, case postale, 3001 Berne
tél. 031 389 91 00, fax 031 389 91 60
info@liguecancer.ch, www.liguecancer.ch
_Direction du projet
Susanne Lanz, Ligue suisse contre le cancer, Berne
_Conseils scientifiques
(par ordre alphabétique)
Prof. Dr Reinhard Dummer, Directeur de clinique suppléant,
Clinique de dermatologie, Hôpital universitaire de Zurich
Dr Philippa Golling, Cheffe de clinique, Clinique de derma-
tologie, Hôpital universitaire de Zurich
Dr Clarissa Huber, médecin-assistante, Clinique de derma-
tologie, Hôpital universitaire de Zurich
Prof. Dr Renato Panizzon, Centre hospitalier universitaire
vaudois, Service de dermatologie, Lausanne
_Texte
Nicolas Broccard, journaliste scientifique, Berne
_Traduction
Cristina Martínez, Gabriella Pidoux, Ligue suisse contre le
cancer, Berne
_Révision
Jacques-Olivier Pidoux, Ligue suisse contre le cancer,
Berne
_Couverture
Adam et Eve, d’après Albrecht Dürer
_Illustrations
P. 7 : Frank Geisler, dessinateur scientifique, Berlin ;
P. 11 : Essex Pharma GmbH, München,
Willi R. Hess, dessinateur scientifique, Berne
_Photos
P. 4, 38, 42 : Shutterstock ; pp. 13, 16 : Clinique de
dermatologie, Hôpital universitaire de Zurich ;
p. 17 : Dr Jean-Philipp Görög, Berne ;
p. 20 : Michael Jordan by Fotolia ; p. 26 : Getty Images
_Conception graphique
Ligue suisse contre le cancer, Berne
_Impression
Ast & Fischer SA, Wabern
Cette brochure est également disponible en allemand et en
italien.
© 2016, 2009
Ligue suisse contre le cancer, Berne
3e
édition revue et augmentée
LSC / 3.2016 / 3500 F / 021085012111

3. 3Le mélanome
Sommaire
Avant-propos 5
Qu’est-ce que le cancer ? 6
La peau et le cancer de la peau 10
La structure de la peau 10
Les types de cancer de la peau 11
Le mélanome 12
Causes et facteurs de risque 14
Examens et diagnostic 17
Les stades de la maladie 19
Généralités sur le traitement 23
Choix du traitement 23
Principes thérapeutiques 27
Mélanome : options thérapeutiques 28
La chirurgie 28
La radiothérapie 29
Les thérapies médicamenteuses 30
Faire face aux effets indésirables 34
La thérapie dans le cadre d’une étude clinique 36
Le traitement du mélanome 36
Les traitements additionnels 39
Traitement de la douleur 39
Les médecines complémentaires 39
Suivi médical et réadaptation 40
Le retour à la vie quotidienne 42
Conseils et informations 44

4. 4 Le mélanome

5. 5Le mélanome
Cancer. Pour les malades comme
pour leurs proches, le diagnostic
est généralement un choc. Du jour
au lendemain, la vie bascule ; le pré-
sent, l’avenir, tout est chamboulé et
les questions se précipitent, char-
gées d’espoir un jour, lourdes d’an-
goisse et de colère le lendemain.
Cette brochure est destinée à vous
aider à mieux comprendre et af-
fronter la maladie.Vous y trouverez
une description détaillée du méla-
nome, des examens réalisés en vue
de poser le diagnostic et du traite-
ment, mais aussi des conseils utiles
pour la période qui suit les théra-
pies et des offres de soutien pour
vous faciliter le retour à la vie de
tous les jours.
Vous constaterez lors de la lecture
que le « cancer de la peau » est en
réalité un terme générique qui en-
globe plusieurs maladies cancé-
reuses dont chacune présente des
effets et des répercussions diffé-
rentes.
Le traitement du mélanome est de-
venu plus efficace et mieux toléré
ces dernières années. Lorsque le
mélanome est découvert à un stade
Chère lectrice, cher lecteur,
précoce, petit et limité à l’épiderme,
les perspectives de guérison sont
généralement bonnes. A un stade
plus avancé, il est souvent possible
d’en ralentir l’évolution. Même
lorsqu’on ne peut plus espérer de
rétablissement durable, des me-
sures d’accompagnement peuvent
contribuer à maintenir ou amélio-
rer la qualité de vie. Si vous avez
des questions, l’équipe médicale et
soignante est là pour y répondre.
N’hésitez pas non plus à faire ap-
pel au soutien de votre entourage,
qu’il s’agisse de votre famille, de
vos amis ou connaissances.
Vous trouverez des conseils et des
informations utiles dans de nom-
breuses autres brochures de la
Ligue contre le cancer. Les profes-
sionnels à l’œuvre au sein des li-
gues cantonales et régionales et à la
Ligne InfoCancer connaissent bien
les questions qui se posent dans le
cas d’un cancer et sont là pour vous
conseiller et vous accompagner.
Vous trouverez les coordonnées né-
cessaires à la fin de cette brochure.
Nos vœux les plus chaleureux vous
accompagnent.
Votre Ligue contre le cancer
Par souci de lisibi-
lité, nous renonçons
à mentionner expli-
citement les deux
genres. Le masculin
implique toujours la
forme féminine.
Remarque
Le mélanome de l’œil, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ne sont pas traités
dans cette brochure. Le carcinome basocellulaire, le carcinome spinocellulaire et les lésions précancé-
reuses (kératose actinique, Morbus Bowen) sont décrits en détail dans la brochure « Les cancers de la
peau non-mélanome : carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire, lésions précancéreuses ».
La brochure « Lymphomes hodgkiniens et non-hodgkiniens » donne quant à elle des informations sur
les lymphomes cutanés primaires.

6. 6 Le mélanome
Le terme de « cancer » recouvre un
large éventail de maladies diffé-
rentes qui présentent néanmoins
certaines caractéristiques com-
munes :
> Des cellules normales au dé-
part se multiplient de façon in-
contrôlée ; elles prolifèrent et se
transforment en cellules cancé-
reuses.
Les cellules cancéreuses en-
vahissent le tissu sain ; elles le
compriment et le détruisent.
Certaines de ces cellules
peuvent se détacher de l’endroit
où elles se sont constituées et
donner naissance à des foyers
secondaires dans d’autres par-
ties du corps : les métastases.
Le terme de « cancer » désigne
donc la prolifération de cellules
qui se multiplient de façon in-
contrôlée et qui envahissent le tis-
su sain. Dans le langage courant,
on parle aussi de tumeur. Il faut
toutefois distinguer les tumeurs
bénignes, qui ne mettent pas la vie
en danger, des tumeurs malignes,
qui peuvent menacer l’existence.
Les tumeurs malignes sont aussi
appelées néoplasmes, ce qui signi-
fie « nouvelle formation ».
Il existe plus de deux cents types
de cancers différents. On distingue
les tumeurs solides, qui se déve-
loppent à partir des cellules d’un
organe et qui forment une masse
ou un nodule (le cancer du sein,
Qu’est-ce que le cancer ?
par ex.), et les cancers qui prennent
naissance dans le système sanguin
ou lymphatique (les leucémies, par
ex.). Ceux-ci peuvent notamment
se traduire par un gonflement des
ganglions lymphatiques, mais aus-
si par des modifications de la for-
mule sanguine.
Les tumeurs malignes solides qui
se forment à partir de tissus su-
perficiels comme la peau, les mu-
queuses ou les glandes sont appe-
lées carcinomes. Les carcinomes
représentent la grande majorité
des tumeurs malignes.
Tumeurs bénignes et tumeurs
malignes
En grandissant, les tumeurs bé-
nignes compriment le tissu sain,
mais elles ne l’envahissent pas et
ne forment pas non plus de mé-
tastases. Suivant leur localisation,
elles peuvent cependant provo-
quer des troubles importants en
écrasant le tissu normal ou en en-
traînant le rétrécissement d’un ca-
nal comme un nerf ou un vaisseau
sanguin.
Certaines tumeurs bénignes
peuvent se transformer en tu-
meurs malignes, parfois après de
longues années. Les polypes de
l’intestin en sont un bon exemple.
Ces excroissances qui se déve-
loppent sur la muqueuse intesti-
nale peuvent constituer un stade
précurseur du cancer de l’intestin.

7. 7Le mélanome
Comment se forme une tumeur ?
Exemple : carcinome de la muqueuse
tumeur maligne tissu sain
La tumeur commence à infiltrer le tissu sain.
cellules
cancéreuses
vaisseaux
sanguinscellules
cancéreuses
Elle envahit le tissu voisin. Les cellules cancéreuses pénètrent dans
les vaisseaux sanguins (en rouge/bleu) et lymphatiques (en vert)
et parviennent ainsi dans d’autres organes, où elles forment des
métastases.
vaisseaux
lymphatiques

8. 8 Le mélanome
Les tumeurs malignes, quant à
elles, envahissent le tissu envi-
ronnant et l’endommagent. Elles
forment également de nouveaux
vaisseaux sanguins pour s’appro-
visionner en éléments nutritifs.
Des cellules cancéreuses peuvent
se détacher de la tumeur et passer
dans les vaisseaux sanguins ou
lymphatiques. Elles parviennent
ainsi dans les ganglions lympha-
tiques et dans d’autres organes,
où elles forment des métastases.
En principe, les cellules cancé-
reuses conservent les caractéris-
tiques de leur tissu d’origine, de
sorte qu’il est possible d’identifier
l’organe dont les métastases sont
issues.
Tout commence dans la cellule
Les tissus et les organes sont
composés de plusieurs milliards
de cellules. Chaque cellule ren-
ferme dans son noyau le plan de
construction de l’individu : le ma-
tériel génétique (génome), avec
les chromosomes et les gènes. Ce-
lui-ci est constitué d’acide désoxy-
ribonucléique (ADN), le support
de l’information génétique.
Au cours du processus de division
cellulaire, de nouvelles cellules
apparaissent constamment tandis
que d’autres meurent. Le matériel
génétique peut être endommagé à
la suite d’une erreur lors de la divi-
sion cellulaire ou sous l’influence
de divers autres facteurs. En prin-
cipe, les cellules sont capables de
détecter et de réparer elles-mêmes
ces anomalies ou meurent si elles
ont subi une altération. Lorsque
ce n’est pas le cas, la cellule dé-
fectueuse – on parle de cellule mu-
tée – continue de se diviser de ma-
nière incontrôlée. Les cellules qui
prolifèrent ainsi finissent par for-
mer, avec le temps, un nodule, une
tumeur.
Des dimensions inimaginables
Une tumeur d’un centimètre de
diamètre contient déjà des mil-
lions de cellules et peut s’être for-
mée il y a plusieurs années. En
d’autres termes, une tumeur n’ap-
paraît pas du jour au lendemain ;
la vitesse à laquelle elle grandit va-
rie toutefois d’un type de cancer à
l’autre.
Des causes multiples
Les maladies cancéreuses sont
dues à des altérations qui affectent
le matériel génétique des cellules.
Certains facteurs sont connus
pour favoriser ces mutations et
jouent un rôle dans l’apparition
du cancer :
le vieillissement naturel ;
le mode de vie (alimentation
trop peu variée, sédentarité,
tabagisme, consommation d’al-
cool, etc.) ;
des influences extérieures (vi-
rus, polluants, fumée du tabac,
rayonnement ultraviolet, etc.) ;

9. 9Le mélanome
des facteurs héréditaires ou
génétiques.
Pourquoi moi ?
Vous vous posez peut-être cette
question et vous demandez si
vous auriez pu faire les choses au-
trement pour échapper à la ma-
ladie. Il est compréhensible que
vous vous interrogiez et que vous
soyez en proie au doute ou à la
colère. Vous devez toutefois sa-
voir que la genèse du cancer est
un processus extrêmement com-
plexe, difficile à cerner même pour
un spécialiste.
Personne ne peut se protéger à
coup sûr de la maladie. Le can-
cer frappe indifféremment les per-
sonnes ayant un comportement à
risque et celles vivant sainement,
les jeunes et les moins jeunes. La
probabilité d’être atteint relève en
partie du hasard ou de la fatalité.
Ce qui est sûr, c’est que le diagnos-
tic engendre un stress important.

10. 10 Le mélanome
La peau et le cancer de la peau
La peau est le plus grand organe
du corps humain. Chez l’adulte, sa
surface est d’environ 1,5 à 2 m2
.
La peau remplit les fonctions les
plus diverses :
Elle régule la température
interne du corps et une partie
de la teneur en eau de l’orga-
nisme. Cette régulation se fait
par la transpiration et par ce
qu’on appelle la perte insen-
sible en eau (PIE).
Elle est un organe senso-
riel qui permet d’entrer en
contact avec le monde exté-
rieur et de ressentir des sensa-
tions variées comme une brise
légère, une caresse ou une
douleur.
La peau constitue une bar-
rière qui protège l’organisme
des agressions extérieures
telles que le froid, la chaleur,
les rayons UV, les produits
chimiques, les virus et les bac-
téries.
Elle absorbe dans une cer-
taine mesure des substances
et certains médicaments
(par exemple sous forme de
crèmes).
Grâce à la lumière du soleil,
elle produit la vitamine D,
importante pour le dévelop-
pement et la conservation des
os. Cette vitamine ne se trouve
qu’en quantités limitées dans
l’alimentation.
La structure de la peau
La peau est constituée de diffé-
rentes couches :
L’épiderme avec la couche épi-
neuse ; la couche basale (avec
la membrane basale), située
dans la partie la plus profonde
de l’épiderme. On y trouve
également les mélanocytes
(cellules pigmentaires produi-
sant la mélanine).
Le derme comprend les folli-
cules pileux que l’on trouve
parfois même dans l’hypo-
derme.
L’hypoderme.
Les épaisseurs respectives des dif-
férentes couches de la peau ne sont
pas les mêmes sur tout le corps.
Pour l’épiderme, elle est comprise
entre0,04mm(paupières)et1,5mm
(plante des pieds). Le derme et l’hy-
poderme sont plus épais.
L’épiderme est constitué avant
tout de kératinocytes qui pro-
duisent une substance cornée ap-
pelée kératine.
De nouvelles cellules cutanées
sont produites en permanence
dans la couche basale de l’épi-
derme. Alors qu’elles sont pous-
sées vers la surface de la peau
par les nouvelles cellules, elles
passent par différents stades de
développement et, finalement, se
transforment en cellules cornées

11. 11Le mélanome
La structure de la peau
a Epiderme
b Derme
c Hypoderme (tissu sous-cutané)
d Couche ou membrane basale
e Couche épineuse (kératinocytes)
f Cellules pigmentaires (mélanocytes)
g Follicule pileux
h Poil
i Glande sébacée
k Glande sudoripare
qui sont éliminées sous forme de
squames. Ce processus perma-
nent de renouvellement de la peau
dure trois à quatre semaines.
Les mélanocytes forment un pig-
ment appelé mélanine qui, en
donnant sa coloration à la peau,
lui assure une certaine protection
contre les rayons UV (voir égale-
ment p. 14).
Le derme est un tissu conjonc-
tif élastique et fibreux contenant
notamment des cellules immuni-
taires, des fibres nerveuses, des
vaisseaux sanguins et lympha-
tiques, des glandes sudoripares et
sébacées ainsi que des follicules
capillaires.
L’hypoderme est constitué de tissu
adipeux et de tissu conjonctif élas-
tique, sillonnés de vaisseaux san-
guins et de nerfs. Il est relié aux
muscles sous-jacents.
Les types de cancer
de la peau
Le terme cancer de la peau dé-
signe en fait diverses tumeurs
de la peau qui ont des noms dif-
férents en fonction des couches
cutanées ou des cellules dans les-
quelles elles se développent.
En cas de modification cutanée,
un dermatologue sera la per-
sonne indiquée pour déterminer
s’il s’agit d’un changement bénin
ou d’un cancer de la peau et, le cas
échéant, de quel type.
Le mélanome malin
Le mélanome malin se déve-
loppe à partir des mélanocytes
(cellules pigmentaires).

12. 12 Le mélanome
Le nombre de cas de mélanomes
(incidence) a fortement augmen-
té ces dernières décennies. Les
raisons ne sont pas réellement
connues, mais on peut suppo-
ser que certains facteurs y contri-
buent, comme l’exposition plus
intensive aux rayons UV (bains
de soleil plus fréquents, solarium,
et autres activités de plein air) et
une détection précoce avec réper-
toriage grâce à un système sani-
taire efficace en Suisse.
Les cancers de la peau
non-mélanome
Le carcinome basocellulaire se
forme à partir de la couche des
cellules basales ainsi qu’à par-
tir des kératinocytes, le long
des follicules pileux. Le carci-
nome spinocellulaire se déve-
loppe quant à lui à partir des
kératinocytes de la couche épi-
neuse (épiderme).
Lésions précancéreuses pou-
vant dégénérer en carcinomes
spinocellulaires :
La kératose actinique et la
maladie de Bowen se déve-
loppent tous deux dans l’épi-
derme.
Les cancers de la peau non-mé-
lanomes sont beaucoup plus fré-
quents que les mélanomes.
L’évolution et le traitement du mé-
lanome et des cancers de la peau
non-mélanome diffèrent beau-
coup. C’est pourquoi une brochure
spécifique est consacrée à ces der-
niers : « Les cancers de la peau
non-mélanome : carcinome ba-
socellulaire, carcinome spinocel-
lulaire, lésions précancéreuses »
(voir p. 46).
Le mélanome
Le mélanome se présente sous
différentes formes. La plupart du
temps, une tache sombre ou noire
se forme. Elle peut être plate,
bombée ou présenter des nodosi-
tés (petites grosseurs).
Un mélanome peut faire son ap-
parition à n’importe quel endroit,
également dans la zone génitale
ou – occasionnellement – sous les
ongles des pieds ou des mains.
Plus rarement, des mélanomes
se forment dans les muqueuses,
Le cancer de la peau en chiffres
Chaque année en Suisse, près de 2100 personnes reçoivent un dia-
gnostic de mélanome. Le mélanome vient en cinquième position
des maladies cancéreuses et représente 6 % de toutes les maladies
cancéreuses.

13. 13Le mélanome
dans les méninges ou dans des
organes internes.
Les hommes sont souvent tou-
chés au torse, les femmes plutôt
aux bras et aux jambes. Les mé-
lanomes apparaissent surtout
chez des personnes de plus de 50
ans. Au moment du diagnostic,
un tiers des personnes atteintes
sont âgées de 70 ans ou plus, un
tiers cependant a moins de 50 ans.
Chez les jeunes adultes, le méla-
nome est l’un des types de cancer
le plus souvent diagnostiqué.
Les quatre types de mélanomes
les plus fréquents :
Le mélanome superficiel exten-
sif (50 %) ;
Le mélanome nodulaire (30 %) ;
Le mélanome de Dubreuilh ou
lentigo malin (10 %) : il apparaît
surtout sur le visage de per-
sonnes âgées ;
Mélanome superficiel extensif Mélanome nodulaire Mélanome de Dubreuilh ou
lentigo malin
Le mélanome acro-lentigineux
(5 %) ; apparaît sous la paume
des mains, des plantes des
pieds ou sous les ongles.
Environ 5 % sont d’autres types de
mélanome.
Selon son aspect, un mélanome
se développe sur plusieurs mois
ou plusieurs années.
Aujourd’hui, les mélanomes sont
souvent détectés à un stade pré-
coce. Ainsi, s’ils sont petits et limi-
tés à l’épiderme, les chances de
guérison sont plus élevées.
En revanche, si un mélanome se
développe dans le derme, des
cellules cancéreuses peuvent de
propager via les vaisseaux lym-
phatiques aux ganglions lympha-
tiques voisins ou via les vaisseaux
sanguins à d’autres organes (en
Quelques types de mélanomes

14. 14 Le mélanome
Causes et facteurs
de risque
Le rayonnement UV
Les rayons infrarouges du soleil
provoquent une sensation de cha-
leur, les rayons visibles (la lu-
mière) donnent couleurs et lumi-
nosité à notre environnement, par
contre les rayons ultraviolets sont
invisibles et on ne peut les ressen-
tir. Le rayonnement UV n’atteint
que partiellement la surface de la
Terre, car la majeure partie est ab-
sorbée par la couche d’ozone.
Il existe trois types de rayons UV :
Les rayons UVA provoquent
un teint hâlé en superficie. Ils
pénétrent jusqu’au derme et
entrainent un vieillissement
prématuré de la peau. Les
rayons UVA peuvent endom-
mager le patrimoine génétique
(ADN) et augmenter le risque
de cancer de la peau.
particulier les poumons, les os, le
foie, le cerveau) et y former des
métastases.
Dans le cas du mélanome, on parle
également de métastases locales
(régionales) :
les métastases en transit se
forment dans la peau, entre la
tumeur et les ganglions lym-
phatiques les plus proches.
les métastases satellites appa-
raissent dans un périmètre
de 2 centimètres autour de la
tumeur.
les micrométastases sont des
métastases des ganglions lym-
phatiques mesurant entre 0,2
et 2 millimètres.
les macrométastases sont des
métastases des ganglions lym-
phatiques de plus de 2 milli-
mètres.
Modifications cutanées : si vous avez un doute, consultez !
Un autoexamen régulier de la peau permet de reconnaître à temps
des modifications cutanées suspectes. Surtout les personnes à
risque devraient examiner et contrôler leur peau régulièrement –
visuellement et au toucher – pour constater ou non des change-
ments.Toute modification suspecte doit vous amener à consulter
un médecin.

15. 15Le mélanome
Les rayons UVB sont plus
agressifs que les UVA. Ils
pénètrent jusqu’à l’épiderme,
ils y provoquent de dange-
reux coups de soleil. Sous leur
action, l’épiderme s’épais-
sit (hyperkératose), ce qui lui
confère une protection limitée.
Les rayons UVB peuvent
endommager le patrimoine
génétique (ADN) et augmenter
le risque de cancer.
Les rayons UVC sont stoppés
par la couche d’ozone et ne
parviennent pas jusqu’à la sur-
face de la Terre.
Les solariums
Les rayons UV artificiels des sola-
riums représentent une agres-
sion supplémentaire de la peau.
Ils augmentent le risque de cancer
de la peau et accélèrent le vieillis-
sement cutané.
Facteurs de risque
Différents facteurs peuvent aug-
menter le risque d’être atteint
d’un mélanome :
nombre élevé de taches pig-
mentées (plus de 100) ;
antécédents familiaux de méla-
nome ;
antécédents personnels de
cancer de la peau ;
brunissement inexistant ou
lent des peaux claires (faible
pigmentation de la peau) ;
expositions intensives aux
rayons solaires avec coups de
soleil ;
immunosuppression : le sys-
tème de défense naturel (sys-
tème immunitaire) est trop
affaibli en raison d’une mala-
die, ou alors réprimé par des
médicaments, pour empêcher
par exemple le rejet lors d’une
greffe ou d’une transplanta-
tion.
Pour en savoir plus
Sur les risques de cancer de la
peau, les mesures de protection,
l’autoexamen et le dépistage,
vous pouvez consulter la brochure
« Protection solaire » de la Ligue
contre le cancer (voir p. 46).
Modifications suspectes
de la peau
Environ un cinquième de tous les
mélanomes se développent à par-
tir d’une tache pigmentée (névus
mélanocytaire, ou grain de beau-
té).
Lorsqu’une tache pigmentée se
différencie clairement par sa forme
et sa couleur des autres, il faut en
connaître la raison. Si elle est exis-
tante ou nouvellement apparue,
et si elle grossit rapidement et se
durcit, alors elle doit être montrée
à un dermatologue.
La règle A-B-C-D facilite l’autoexa-
men de la peau.

16. 16 Le mélanome
Tache pigmentée bénigne Tache pigmentée suspecte
A = Asymétrie
B = Bords
C = Coloration
D = Dynamique
Forme
irrégulière,
non symétrique
Bords
irréguliers, non
correctement
délimités
Couleurs
diverses,
taches
Modifications
(taille, couleur,
forme ou
épaisseur)
Forme
régulière et
symétrique
Bords
réguliers et
contours
délimités
Couleur
uniforme
Sans évolution
La règle A-B-C-D

17. 17Le mélanome
En cas d’altérations de la peau
suspectes ou lors d’un contrôle
annuel, le dermatologue procède
généralement à différents exa-
mens médicaux :
Examen approfondi de la peau,
en portant une attention parti-
culière aux taches pigmentées
et autres altérations de la cou-
leur.
Les altérations de la peau sus-
pectes font l’objet d’un exa-
men supplémentaire à l’aide
d’un dermatoscope.
En règle générale, si une tache
pigmentée, un névus (grain de
beauté) ou un nouveau nodule
cumulent plusieurs caracté-
ristiques suspectes (voir règle
A-B-C-D), le dermatologue
les enlèvera sous anesthésie
locale, avec une petite marge
de sécurité (biopsie d’exci-
sion). De plus, le médecin pal-
pera les voies lymphatiques
voisines ainsi que les gan-
glions lymphatiques.
L’examen microscopique en
laboratoire du tissu excisé per-
mettra de poser un diagnostic
précis.
S’il s’agit d’un mélanome, il
faudra déterminer les autres
caractéristiques de la tumeur,
Examens et diagnostic
Le Dr Jean-Philippe Görög, Berne, lors d’un examen au dermatoscope

18. 18 Le mélanome
à savoir le type (voir p. 13),
la vitesse de la division cellu-
laire, l’épaisseur en millimètres
selon Breslow, la profondeur
de pénétration dans les tissus
selon Clark et les mutations
génétiques de la tumeur.
Au cours d’un entretien approfondi
avec le médecin, le patient reçoit des
informations supplémentaires sur sa
maladie et peut poser des questions.
Après évaluation de la situation per-
sonnelle, des examens complémen-
taires peuvent être proposés :
prise de sang et examen san-
guin ;
échographie, éventuellement
photographie des ganglions
lymphatiques avoisinants ;
radiographie des poumons
(radiographie du thorax).
Le ganglion sentinelle fait l’objet
d’une attention toute particulière,
car il s’agit du premier ganglion
qui reçoit le flux lymphatique de
la tumeur.
Si des cellules du mélanome
migrent dans les ganglions
lymphatiques, le ganglion lym-
phatique sentinelle sera le pre-
mier atteint.
Si l’épaisseur du mélanome
est supérieure à 1 mm ou si le
ganglion lymphatique senti-
nelle paraît anormal à l’écho-
graphie, il sera prélevé puis
analysé.
Si des cellules cancéreuses se
trouvent dans les ganglions
lymphatiques sentinelles, tous
les ganglions lymphatiques
de la zone concernée seront
en principe excisés (lympha-
dénectomie).
L’examen des ganglions lympha-
tiques sentinelles sert au diagnos-
tic, mais n’est pas une mesure
thérapeutique.
Techniques complémentaires
d’imagerie médicale
Si l’épaisseur du mélanome est
supérieure à 1 mm, il est recom-
mandé de procéder à d’autres exa-
mens spécialisés. Grâce à la tomo-
graphie axiale (scanner ou CT), à
la tomographie par résonance ma-
gnétique (IRM), à la tomographie
Outil de diagnosticTEP/CT
Le TEP/CT est un nouvel appareil qui combine la tomographie
par émission de positons (TEP) avec la tomographie axiale (CT)
(scanner). Le couplage de ces deux techniques donne des informa-
tions sur le volume et la position de la tumeur (CT) ainsi que sur la
consommation d’énergie et le métabolisme de la tumeur (PET).

19. 19Le mélanome
par émission de positons (TEP)
ou à la scintigraphie osseuse, il
est possible de vérifier si des mé-
tastases se sont formées dans
d’autres organes.
Les méthodes décrites ci-dessus
ne sont pas toutes utilisées pour
le même patient. Le choix des mé-
thodes dépend de la situation indi-
viduelle du patient.
La thérapie optimale à recomman-
der au patient dépendra du type
de tumeur, de sa taille ainsi que
des résultats des analyses.
Les stades de la maladie
Les différents examens per-
mettent au dermatologue de dé-
terminer le stade de la maladie,
et d’évaluer son extension. La sta-
dification joue un rôle important
dans le choix de la thérapie la plus
appropriée. Dans ce but, on a re-
cours au système international de
classificationTNM.
T La lettre T suivie d’un chiffre compris entre 0 et 4 exprime
l’extension (taille) de la tumeur ; plus le chiffre est élevé, plus
sa taille est importante.
Tis Tumor in situ, limitée à l’épiderme ; la tumeur n’a pas encore
percé la membrane basale.
T1 L’épaisseur de la tumeur ne dépasse pas 1 mm.
T2 L’épaisseur de la tumeur est comprise entre 1 et 2 mm.
T3 L’épaisseur de la tumeur est comprise entre 2 et 4 mm.
T4 L’épaisseur de la tumeur est supérieure à 4 mm.
ClassificationTNM
L’ajout d’un b minuscule, par exempleT2b, signifie que la surface de la
tumeur n’est plus intacte, mais qu’elle présente des ulcérations (comme
dans le cas d’un ulcère suintant).
Si c’est un a minuscule que l’on ajoute, par exempleT2a, alors la tumeur
ne présente pas d’ulcération.

20. 20 Le mélanome

21. 21Le mélanome
N La lettre N exprime le degré d’atteinte des ganglions lympha-
tiques (lymph node en anglais).
N0 Les ganglions lymphatiques voisins ne sont pas atteints.
N1 Présence de micro- ou macrométastases dans un ganglion
lymphatique voisin (ganglion lymphatique sentinelle).
N2 Présence de métastases dans deux ou trois ganglions lympha-
tiques voisins et/ou présence de micro- ou macrométastases,
de métastases satellites ou de métastases en transit (voir p. 22).
N3 Présence de métastases dans quatre ganglions lymphatiques
voisins ou plus, auxquelles s’ajoutent des métastases satel-
lites ou des métastases en transit.
M La lettre M indique la présence ou l’absence de métastases
dans d’autres organes. On les appelle aussi métastases à dis-
tance.
M0 Aucun signe de métastases.
M1 Présence de métastases :
M1a sur ou dans la peau.
M1b dans les poumons.
M1c dans d’autres organes (par ex. les os, le foie, le cerveau)
ou des métastases à distance.
L’ajout de lettres minuscules précise le diagnostic :
a micrométastases (non-palpables) dans les ganglions lymphatiques
b macrométastases (palpables) dans les ganglions lymphatiques
c métastases satellites ou en transit (voir p. 22)
Votre dermatologue répondra volontiers aux questions que vous vous
posez à ce sujet.

22. 22 Le mélanome
Les stades de la maladie
Pour le mélanome, la classifica-
tion TNM est résumée en quatre
stades (I–IV). Plus la maladie s’est
propagée dans l’organisme, plus
son stade d’évolution est avancé
et correspond à un chiffre élevé.
Stade I
L’épaisseur de la tumeur est au
maximum de 1 mm (avec ulcéra-
tion, soit T1b) ou au maximum de
2 mm (sans ulcération, soit T2a).
Dans les deux cas pas de signes
de métastases.
Stade II
L’épaisseur de la tumeur dépasse
1 mm avec ulcération, dépasse
2 mm sans ulcération. Pas de
signes de métastases.
Stade III
Ici ni l’épaisseur ni l’ulcération de
la tumeur ne jouent un rôle. En re-
vanche, des métastases sont pré-
sentes dans les ganglions lym-
phatiques voisins ou la peau
avoisinante est touchée.
Stade IV
Pour la classification dans ce
stade, la taille ou le degré d’enva-
hissement/d’infection des gan-
glions lymphatiques ne joue au-
cun rôle. C’est la présence de mé-
tastases dans d’autres organes
(poumons, foie, cerveau, sque-
lette, etc.) qui est déterminante.

23. 23Le mélanome
Généralités sur le traitement
Le traitement dépend avant tout
du type de tumeur, de sa localisa-
tion et de son extension :
Quelles sont la taille et l’éten-
due de la tumeur ?
Le stade de la maladie (voir p.
22) : quelle épaisseur a la tu-
meur ? Est-elle ulcérée ? Le gan-
glion sentinelle ou d’autres
ganglions lymphatiques sont-
ils touchés ? Des métastases
se sont-elles formées dans
d’autres organes ?
Peut-on enlever la tumeur par
une opération chirurgicale ?
Par ailleurs, on tiendra compte de
facteurs tels que l’état général,
l’âge ainsi que de l’avis et des pré-
férences du patient.
Choix du traitement
La thérapie est planifiée et mise
en œuvre de manière pluridisci-
plinaire. En d’autres termes, diffé-
rents experts évaluent ensemble
la situation lors de réunions de
concertation médicale interdis-
ciplinaire appelées aussi tumor
boards. Cette démarche permet de
vous proposer la meilleure théra-
pie possible.
Dans le cas du mélanome, les spé-
cialistes dans les domaines sui-
vants seront sollicités :
Dermatologie : maladies de la
peau et tumeurs cutanées.
Anatomo-pathologie : ana-
lyse au microscope de cellules
ou de tissus prélevés sur un
organe.
Chirurgie : chirurgie recons-
tructrive ou plastique.
Radio-oncologie : thérapie par
radiation des cellules cancé-
reuses.
Oncologie/dermato-oncolo-
gie : thérapie médicamenteuse,
soins de soutien, coordination
des processus de traitement.
Psycho-oncologie : accompa-
gnement psycho-social de la
personne touchée par un can-
cer.
ORL (oto-rhino-laryngologie) :
diagnostic et traitement des
troubles du nez, de la gorge,
de l’oreille et de la région tête
et cou.
Thérapies à disposition
Les principales méthodes de thé-
rapie sont
La chirurgie (opération)
Les thérapies médicamen-
teuses (chimiothérapie, immu-
nothérapie)
La radiothérapie
La thérapie palliative
Ces thérapies s’emploient seules
ou combinées. Le but visé est la
suppression totale ou quasi-totale
de la tumeur.

24. 24 Le mélanome
Le choix de la thérapie se fait en
accord avec vous.
Vous décidez
Nous vous recommandons de dis-
cuter des options thérapeutiques
avec les médecins des différentes
disciplines. Dans certains hôpi-
taux et centres de soins, les étapes
d’un traitement sont coordonnées
par un spécialiste, il est alors votre
interlocuteur.
A tout moment, vous pouvez poser
des questions, remettre en ques-
tion une décision antérieure, ou
demander un temps de réflexion.
Il est important que vous compre-
niez les enjeux (buts recherchés,
conséquences, effets secondaires)
d’une mesure thérapeutique pro-
posée avant de l’accepter ou de la
refuser.
Vous avez le droit de refuser un
traitement. Dans ce cas il est im-
portant d’avoir compris quelles
conséquences ce refus peut avoir
sur le cours possible de la mala-
die.
Vous pouvez aussi laisser la dé-
cision du choix thérapeutique
aux médecins. Nonobstant, qu’il
s’agisse d’une opération ou d’une
thérapie, votre accord est toujours
indispensable.
Faites-vous accompagner
et conseiller
Prenez le temps nécessaire pour
bien comprendre le traitement et
poser toutes vos questions. Il est
recommandé de se faire accompa-
gner chez le médecin par un proche
ou une personne de confiance.
Chez vous, dans le calme, couchez
par écrit les questions que vous
souhaitez poser, afin de penser à
tout lors du rendez-vous. Vous re-
cevez beaucoup d’informations et
il peut s’avérer utile que quelqu’un
soit à vos côtés.
Vous pouvez impliquer votre mé-
decin de famille ou demander un
deuxième avis. Le médecin qui
vous auscultera ou votre médecin
traitant ne le prendra pas comme
une marque de défiance, mais
comme un droit qui vous revient.
Peut-être éprouvez-vous le besoin
de parler du poids psychique ou
social que la maladie engendre
chez vous. La psycho-oncologie
constitue dans ce cas une aide
précieuse. En effet, lors d’un en-
tretien avec un psycho-oncologue,
vous pouvez parler des aspects de
la maladie qui vont au-delà des
questions médicales, par exemple
les peurs ou les problèmes so-
ciaux (voir p. 40).

25. 25Le mélanome
Osez poser des questions
Que puis-je attendre du traitement : permet-il d’obtenir la guérison ? Prolonge-t-il
la vie ? Améliore-t-il la qualité de vie ?
Quels sont les avantages et inconvénients du traitement ?
Quelle est l’expérience de l’hôpital dans le traitement du mélanome ? A quelle
fréquence les médecins opèrent-ils ? Ce sont des questions essentielles, car
l’expérience de l’équipe soignante et médicale a une grande influence sur l’évo-
lution de la maladie et la qualité de vie du patient.
Quel aspect physique aurai-je après l’opération ?
A quels effets indésirables dois-je m’attendre ? Sont-ils transitoires ou définitifs ?
Que peut-on faire ?
Quelles sont les complications possibles de l’opération ?
Quelles fonctions physiques ou physiologiques seront affectées par le traite-
ment ou l’opération ?
Quelles répercussions la maladie et le traitement auront-ils sur mon quotidien,
mon entourage et mon bien-être ?
Si je renonce à certains traitements, quelles seront les conséquences sur mon
espérance de vie et ma qualité de vie ?
Y a-t-il une option autre que le traitement proposé ?
Les coûts du traitement sont-ils pris en charge par la caisse maladie ?

26. 26 Le mélanome

27. 27Le mélanome
Principes
thérapeutiques
Les principes thérapeutiques dif-
fèrent selon la tumeur et le stade
de la maladie.
Curatif
Le traitement curatif vise la gué-
rison. Une thérapie curative est
envisagée lors de l’ablation chirur-
gicale complète de la tumeur et en
l’absence de métastases.
Dans le cas du mélanome, la résec-
tion de tous les tissus atteints ne
garantit toutefois pas forcément
la guérison définitive ou l’absence
d’une récidive à plus ou moins
long terme. C’est la raison pour
laquelle une thérapie médicamen-
teuse ou une radiothérapie pré- ou
postopératoires sont envisagées.
Palliatif
Le traitement palliatif a lieu
lorsque les chances de rémis-
sion sont faibles. Il s’agit dès lors
de ralentir la progression de la
maladie et de maintenir une qua-
lité de vie aussi bonne que pos-
sible. Une mesure palliative peut
être administrée sous forme médi-
cale, de soins, d’un accompagne-
ment psychologique ou spirituel.
On cherche dans ce cas à atténuer
les symptômes tels que les dou-
leurs, les angoisses, la fatigue, ou
la difficulté à s’alimenter. Parfois,
on peut prolonger la vie pendant
une longue période, voire plu-
sieurs années.
Dans une telle situation, peut-
être en collaboration avec un psy-
cho-oncologue, définissez ce que
signifie pour vous la notion de
qualité de vie. Parlez-en aussi à
votre équipe soignante. Le traite-
ment pourra ainsi être mieux ciblé.
Néoadjuvant ou préopératoire
Par principe néoadjuvant, il faut
comprendre les thérapies (chimio-
thérapie, radiothérapie) qui sont
administrées avant l’opération.
Ces thérapies permettent de
réduire la taille de la tumeur afin
de ménager au maximum les tis-
sus environnants lors de l’inter-
vention chirurgicale.
Adjuvant ou postopératoire
Par principe adjuvant, il faut com-
prendre les thérapies (chimio-
thérapie, radiothérapie) qui sont
administrées après l’opération.
Elles consistent à éliminer d’éven-
tuelles cellules cancéreuses rési-
duelles et à détruire les métastases
microscopiques. Elles peuvent
aussi être administrées pour dimi-
nuer le risque de récidive (nou-
velle apparition de tumeur) et de
formation de métastases. Selon
les circonstances, elles permettent
de différer l’évolution de la mala-
die.

28. 28 Le mélanome
Mélanome :
options thérapeutiques
Les principales méthodes de
traitement du mélanome sont
la chirurgie, la radiothérapie et
les thérapies médicamenteuses
(chimiothérapie et immunothé-
rapie). Ces trois approches thé-
rapeutiques sont souvent asso-
ciées. Le médecin se sert du stade
et du grade du cancer, ainsi que
d’autres facteurs pour planifier le
traitement.
La chirurgie
Le traitement des mélanomes re-
pose sur une exérèse chirurgicale
large de la lésion. L’intervention
chirurgicale a pour but d’exciser
la tumeur entièrement avec une
marge de sécurité de tissu sain.
En cas d’intervention mineure,
la plaie est immédiatement
recousue.
Si l’intervention est plus
lourde, la plaie est refermée
par le glissement de peau
(chirurgie par lambeau). Il est
parfois nécessaire de refer-
mer la plaie avec un fragment
de peau provenant d’une autre
partie du corps (greffe cuta-
née).
Si l’intervention est plus
lourde, la plaie est refermée
en déplaçant un fragment de
peau avoisinant (technique des
lambeaux). Il est parfois néces-
saire de recourir à la transplan-
tation d’un fragment de peau
provenant d’une autre partie
du corps (greffe cutanée).
Tout est mis en œuvre pour
que la cicatrice n’entraîne pas
de troubles fonctionnels et soit
optimale d’un point de vue
esthétique.
Les interventions chirurgicales
mineures sont effectuées par le
dermatologue, les plus lourdes,
en fonction de la partie du corps
concernée, requièrent l’interven-
tion de chirurgiens spécialisés : par
exemple des spécialistes en ORL
(nez, gorge, oreilles), en chirur-
gie de la main ou bien encore en
chirurgie plastique, reconstructive
et esthétique.
Chirurgie micrographique
La chirurgie micrographique asso-
cie une analyse microscopique et
topographique de la pièce d’exci-
sion. Ainsi les marges d’exérèse
sont réduites au maximum tout en
assurant une excision complète de
la lésion.
Si le mélanome se trouve à un en-
droit du corps où il ne convient
pas de retirer beaucoup de tissu
pour des raisons esthétiques ou
autres, sur le visage par exemple,
il est parfois nécessaire de procé-
der à deux interventions ou plus.
Dans un premier temps, la
tumeur est excisée chirurgica-

29. 29Le mélanome
lement. Elle est colorée puis
analysée en laboratoire au
microscope.
Aux endroits où de petites
extensions tumorales sont
décelables jusqu’au bord de la
partie excisée, les restes de tis-
su tumoral sont excisés à nou-
veau, au cours d’une seconde
ou plus rarement d’une troi-
sième opération.
Lorsque l’examen de l’entier
du tissu extrait permet de s’as-
surer que tous les restes tumo-
raux ont été excisés, la plaie
est refermée définitivement.
Il n’est normalement pas pos-
sible d’effectuer toutes ces
étapes en une seule et même
journée. La plaie est alors
refermée provisoirement avec
une peau artificielle, en atten-
dant de la refermer définitive-
ment.
Cette technique a pour avan-
tage d’enlever autant que pos-
sible toutes les cellules cancé-
reuses tout en préservant au
maximum les tissus sains et
d’éviter une récidive ainsi que
la formation de métastases.
Suites opératoires possibles
En fonction de l’emplacement,
de la taille et de la profondeur de
pénétration de la tumeur, l’opé-
ration peut être ressentie comme
gênante sur le plan esthétique.
Des tendons, des muscles ou des
nerfs peuvent être blessés et pro-
duire une sensation d’engourdis-
sement passagère ou d’autres
troubles.
Si des vaisseaux lymphatiques
sont endommagés ou comprimés,
le liquide lymphatique accumulé
peut provoquer un œdème (gon-
flement) qui peut être traité (drai-
nage lymphatique, bandages, voir
à cet effet les brochures p. 46).
La radiothérapie
Une radiothérapie s’attaque sur-
tout aux cellules cancéreuses. Ne
pouvant plus se diviser ni prolifé-
rer, elles finissent par mourir. Mais
les rayons peuvent aussi agir sur
les cellules saines et entraîner des
troubles transitoires. Heureuse-
ment, les cellules saines, contrai-
rement aux cellules cancéreuses,
sont presque toutes en mesure de
se remettre des dégâts subis.
En règle générale, les rayons sont
dirigés à travers la peau (de façon
percutanée) sur la tumeur et sur
les ganglions lymphatiques envi-
ronnants. Le champ cutané à ir-
radier est précisément défini au
moyen d’un scanner (tomogra-
phie assistée par ordinateur) afin
de protéger le mieux possible les
organes voisins.
Chez les patients touchés par un
mélanome, la radiothérapie est

30. 30 Le mélanome
peu utilisée lors du premier trai-
tement. Elle joue cependant un
rôle important dans les thérapies
post-opératoires (traitement adju-
vant), par exemple pour traiter des
ganglions lymphatiques touchés
ou des métastases à distance, et
pour atténuer les douleurs lors de
métastases osseuses ou de com-
pressions nerveuses dues à des
métastases. Selon la situation, la
radiothérapie peut être combinée
avec un traitement médicamen-
teux.
Si l’opération s’avère trop déli-
cate en raison de l’emplacement
du mélanome (sur le visage par
ex.), un autre type de radiothéra-
pie, utilisant des rayons X à faible
énergie, peut être mis en place. La
radiothérapie s’accompagne fré-
quemment de sécheresse ou de
rougeurs sur la partie irradiée de
la peau.
Faites part immédiatement
à votre médecin de tout pro-
blème qui pourrait surgir et
demandez des conseils sur la
manière d’y faire face. Lisez
également les conseils à la
page 44.
Vous en apprendrez davantage
sur les radiothérapies dans la
brochure de la Ligue contre le
cancer « La radiothérapie »
(voir p. 46).
Les thérapies
médicamenteuses
La chimiothérapie par
les cytostatiques
C’est une thérapie qui utilise les
cytostatiques (du grec zyto = cel-
lule, et statikòs = arrêter), des
substances qui inhibent la crois-
sance et la division des cellules.
Contrairement à la radiothérapie
qui agit localement, les cytosta-
tiques sont distribués dans tout
l’organisme par le bias de la cir-
culation sanguine. On parle à ce
propos d’effet systémique du trai-
tement.
Traitement par rayons X à faible énergie
Cette thérapie constitue une alternative à l’opération chirurgicale
dont les désagréments esthétiques peuvent être importants. Par ail-
leurs, elle est idéale pour les tumeurs superficielles, car les rayons
ne pénètrent pas profondément dans les tissus. La tumeur est ainsi
détruite de manière ciblée et les tissus environnants et sous-jacents
sont largement épargnés.

31. 31Le mélanome
L’action des cytostatiques
Grâce aux cytostatiques, les cel-
lules cancéreuses à croissance
rapide ne se divisent plus et ne
prolifèrent pas, voire meurent.
Contrairement à la radiothérapie
qui est ciblée sur la tumeur et agit
localement, les cytostatiques sont
diffusés dans tout l’organisme par
le biais de la circulation sanguine,
c’est pourquoi la chimiothérapie
détruit aussi des cellules saines à
croissance rapide, comme les cel-
lules responsables de la formation
du sang (moelle osseuse), les cel-
lules des follicules pileux (struc-
tures qui entourent la racine du
cheveu et assurent l’ancrage du
cheveu dans la peau), les cellules
des muqueuses (de la bouche,
de l’estomac et de l’intestin), et
les cellules sexuelles (spermato-
zoïdes et ovules).
La lésion non volontaire des cel-
lules saines est la cause princi-
pale de différents effets indési-
rables d’une chimiothérapie. Mais
alors que les cellules cancéreuses
meurent, les tissus sains ont la
capacité de se régénérer dans la
majorité des cas. Pour cette raison,
les effets indésirables s’estompent
après la fin du traitement.
Le choix des cytostatiques utilisés
– on en compte actuellement plus
de 100 – dépend du type de cancer.
La chimiothérapie peut être admi-
nistrée avant ou après l’opération,
en combinaison avec une radiothé-
rapie ou en tant que monothérapie.
Comment les cytostatiques
sont-ils administrés ?
Les cytostatiques sont administrés
la plupart du temps en quatre à six
cycles. Un cycle dure entre trois
et quatre semaines. Entre chaque
cycle, une pause permet aux tissus
sains de récupérer. Pour ce traite-
ment, le patient peut être hospita-
lisé (une nuit à l’hôpital) ou rece-
voir le traitement en intervention
ambulatoire.
Dans la majorité des cas, les cytos-
tatiques sont administrés par per-
fusion. Dans certains cas, la voie
orale (comprimés) est possible.
Effets indésirables fréquents
modification de la formule san-
guine, augmentation du risque
d’infection ou d’hémorragie ;
fatigue ;
symptômes grippaux ;
nausées, vomissements, diar-
rhée ou constipation ;
sécheresse ou inflammation
des muqueuses (bouche, intes-
tin, organes génitaux) ;
chute de cheveux ;
éruptions cutanées ;
syndrome main-pied (appa-
rition de rougeurs ou gonfle-
ments des paumes des mains
ou des plantes des pieds, d’en-
gourdissement, de fourmille-
ments) ;

32. 32 Le mélanome
paresthésie (picotements dans
les bouts des doigts et des or-
teils) ;
oedèmes (gonflements) des
pieds et des jambes ;
réactions allergiques ;
diminution de la fertilité et de
la reproduction.
Le moment d’apparition et l’in-
tensité des effets secondaires dé-
pendent du type de médicament
ou de la combination médicamen-
teuse administrée. Entrent égale-
ment en ligne de compte le do-
sage et la sensibilité individuelle.
De nombreux effets indésirables
sont transitoires. Votre médecin et
votre équipe soignante vous infor-
meront et conseilleront à ce sujet.
Nous vous invitons également
à lire les remarques au chapitre
« Faire face aux effets indési-
rables » à la page 34.
Dans le cas d’un mélanome, la
chimiothérapie est proposée uni-
quement s’il y a des métastases.
Le but est de diminuer les dou-
leurs à un stade avancé de la ma-
ladie.
Souvent, un seul médicament est
prescrit (monothérapie), mais il
peut aussi arriver que plusieurs
cytostatiques soient combinés
(polychimiothérapie, chimiothéra-
pie multiple). Le traitement se fait
le plus souvent en ambulatoire.
Chimiothérapie régionale
(perfusion hyperthermique)
Lachimiothérapierégionale,admi-
nistrée directement dans les vais-
seaux sanguins d’un bras ou d’une
jambe, permet de donner des cy-
tostatiques à plus forte concentra-
tion (15 à 20 fois plus que la dose
systémique). On peut administrer
une chimiothérapie régionale aux
personnes ayant des métastases
dans des ganglions lymphatiques
locaux, des métastases en transit
ou de multiples récidives au bras
ou à la jambe.
Pour ce faire, on dévie temporai-
rement la circulation sanguine du
bras ou de la jambe touchée vers
un appareil cardio-pulmonaire.
Puis on augmente la température
du membre en question à 41 °C
dans lequel on envoie une dose
élevée de cytostatiques. Cette mé-
thode est appelée hyperthermie
ou perfusion hyperthermique d’un
membre isolé, car la chaleur aug-
mente l’efficacité de la chimiothé-
rapie.
Immunothérapie avec l’interféron
ou l’interleukine
Toutes les immunothérapies pré-
sentées ci-dessous font partie des
thérapies ciblées aussi nommées
« TargetedTherapies ».
Par immunothérapie, on entend
des médicaments qui stimulent
le système de défense de l’orga-

33. 33Le mélanome
nisme pour exercer une activité
antitumorale. Ces médicaments
activent certaines cellules du
système immunitaire, qui proli-
fèrent et intensifient la destruc-
tion des cellules cancéreuses. Il
s’agit principalement des interfé-
rons et de l’interleukine qui sont
des cytokines. Elles sont pro-
duites par génie génétique en la-
boratoire.
L’immunothérapie n’est employée
que pour quelques cancers,
comme le mélanome, et unique-
ment dans certaines situations (en
traitement adjuvant lors de méla-
nome, voir p. 27).
En général, l’interféron ou l’in-
terleukine sont prescrits en mo-
nothérapie (une seule substance
active). Votre dermatologue ou
votre oncologue vous renseignera
quant à la possibilité d’envisager
ce traitement dans votre cas.
Effets secondaires possibles de
l’interféron
Il s’agit, le plus souvent, d’un syn-
drome pseudo-grippal avec fièvre,
courbatures, fatigue, analogue à la
grippe. Ceci reflète l’activité aug-
mentée et induite du système im-
munitaire.
Lors de thérapie de longue durée,
des problèmes tels que fatigue,
épuisement, perte d’élan, irritabi-
lité, dépression ou des problèmes
de concentration, etc. peuvent
également apparaître.
Ces problèmes nécessitent une
prise en charge adéquate afin de
prévenir le stress et améliorer la
qualité de vie. Les effets indési-
rables des interférons sont passa-
gers et disparaissent au terme du
traitement.
Effets secondaires possibles de
l’interleukine
Suivant la dose administrée, l’in-
terleukine présente aussi des ef-
fets indésirables plus ou moins
prononcés. Lorsque la maladie
est très avancée et que de fortes
doses d’interleukine sont néces-
saires, une hospitalisation est obli-
gatoire.
Les effets secondaires possibles
sont de la fièvre, des frissons, une
accélération du rythme cardiaque,
un état d’épuisement, des érup-
tions cutanées et une rétention de
liquide dans le corps. Ces effets in-
désirables sont aussi transitoires
et disparaissent après l’arrêt du
traitement.
Immunothérapie par substances
inhibitrices et anticorps
En Suisse, deux nouveaux prin-
cipes actifs sont autorisés pour le
traitement des mélanomes inopé-
rables métastasés. Il s’agit de la
substance inhibitrice Vémurafénib
et de l’anticorps Ipilimumab.

34. 34 Le mélanome
Vémurafénib inhibe la proliféra-
tion incontrôlée des cellules tu-
morales. Ipilimumab active la ré-
ponse immunitaire en bloquant
les molécules inhibitrices du sys-
tème immunitaire.
Effets secondaires possibles
Vu la complexité des effets indési-
rables de ces médicaments, votre
médecin est le mieux à même de
vous informer.
D’autres nouveaux médicaments
sont actuellement testés dans des
études cliniques, et à certaines
conditions déjà administrés en
traitement.
Immunothérapie par vaccins
Les immunothérapies qui utilisent
des « vaccins tumoraux » peuvent
stimuler le système immunitaire à
réagir contre les tissus tumoraux.
La recherche se concentre sur des
vaccins contre des mutations gé-
nétiques particulières.
Faire face aux effets
indésirables
L’opération, la radiothérapie et
la thérapie médicamenteuse ont
toutes trois des conséquences et
des effets indésirables différents.
L’apparition ou non d’effets indé-
sirables et leur intensité varient
beaucoup d’un individu à l’autre.
Certains effets surviennent en
cours de traitement et régressent
spontanément. D’autres se ma-
nifestent dès la fin du traitement.
La grande majorité des effets in-
désirables peuvent être traités
par des soins ou des traitements
médicaux et diminuent au fil des
jours, des semaines et des mois.
Tenez l’équipe soignante au cou-
rant de vos symptômes.
Plus particulièrement à un stade
avancé de la maladie, il est conseil-
lé de peser avec prudence le pour
et le contre des effets indésirables
et du succès du traitement.
Important
La douleur ou des nausées sont
des effets indésirables prévi-
sibles qui sont atténués par des
médicaments adjuvants admi-
nistrés parfois même avant le
début du traitement, indépen-
damment de la thérapie choisie.
Il est important de bien suivre
la prescription.
Parlez à votre équipe soignante
avant de prendre des médica-
ments choisis par vos soins. Ce
conseil est aussi valable pour
des pommades ou des médi-
caments de médecine com-
plémentaire : tout aussi natu-
rels ou anodins qu’ils puissent
paraître, ils peuvent avoir une
influence sur la thérapie.
L’équipe soignante vous com-
prend et soutient si vous

35. 35Le mélanome
Médicaments ou traitements de soutien
Pour lutter contre des symptômes liés à une maladie ou à une
thérapie comme la fièvre, les infections, l’anémie, un manque
d’oxygène, ou les douleurs, le médecin peut prescrire des médica-
ments ou des thérapies complémentaires, même à titre préventif :
médicaments contre les nausées et les vomissements (antiémé-
tiques) ;
bains de bouche ou vaporisateurs en cas de lésion buccale ;
antibiotiques contre les infections bactériennes ;
antimycosiques contre les infections fongiques ;
analgésiques (voir aussi la brochure « Les douleurs liées au can-
cer et leurs traitements ») ;
traitement par inhalation ou oxygène ;
transfusions sanguines ou médicaments comme l’érythropoïétine
en cas d’anémie ; transfusions de plaquettes sanguines lors de
risque d’hémorragie ;
si le taux de globules blancs est trop bas, prescription de médica-
ments qui favorisent leur formation ;
préparations à base de cortisone contre différents autres troubles.

36. 36 Le mélanome
souhaitez avoir recours aux
méthodes complémentaires.
De nombreuses brochures de la
Ligue contre le cancer traitent de
différentes thérapies liées au can-
cer et donnent des conseils sur la
manière de gérer les effets indési-
rables de la maladie et de la thé-
rapie.
La thérapie dans
le cadre d’une étude
clinique
La recherche médicale est en
constante évolution. Elle déve-
loppe de nouvelles approches et
méthodes en vue d’améliorer l’ef-
ficacité des soins. Dernière étape
de ce processus, les études cli-
niques au cours desquelles les
traitements sont testés et optimi-
sés grâce à la participation des pa-
tients.
Il est tout à fait possible qu’on
vous propose une telle étude dans
le cadre de votre traitement. Tou-
tefois, seul un entretien avec votre
médecin permettra de cerner les
avantages ou inconvénients pour
vous. Certains patients acceptent
de participer à une étude clinique
parce qu’ils pensent que les ré-
sultats en seront bénéfiques pour
d’autres patients.
Sur le site www.kofam.ch, vous
trouverez de nombreuses infor-
mations sur les études en cours
(se rapportant à votre tableau cli-
nique). La décision vous appar-
tient entièrement, vous êtes libre
d’accepter ou refuser, et si vous
acceptez, vous pouvez vous reti-
rer à tout instant.
Le refus de participer à une étude
clinique n’influe aucunement sur
votre traitement. Dans tous les
cas, vous serez soigné selon les
connaissances scientifiques les
plus récentes et profiterez de la
meilleure prise en charge pos-
sible.
La brochure « Thérapie anticancé-
reuse dans le cadre d’une étude
clinique » vous en dit davantage.
Le traitement du
mélanome
Mélanome primaire
Dans le cas d’un mélanome pri-
maire, l’intervention chirurgicale
est la première et souvent la seule
thérapie possible. Si l’excision
complète de la tumeur n’est pas
possible, ou si l’opération conduit
à des modifications esthétiques
inacceptables, une radiothérapie
peut être envisagée.

37. 37Le mélanome
Une chimiothérapie systémique
n’est pas le traitement de premier
choix lors d’un mélanome pri-
maire.
Lorsque l’épaisseur de la tumeur
primaire est supérieure à 1 mm,
une biopsie du ganglion lympha-
tique sentinelle précisera l’éten-
due de la propagation des cel-
lules cancéreuses. Les résultats
de cette démarche détermineront
la suite de la thérapie.
Dans des cas spéciaux, afin de pré-
venir une récidive ou des métas-
tases, une thérapie adjuvante à
l’interféron peut être prescrite.
Le stade des métastases
à distance
A ce stade avancé, une chimiothé-
rapie systémique (qui agit dans
l’ensemble du corps) est planifiée.
Le choix des substances de la
chimiothérapienedébutequ’après
un bilan préthérapeutique. C’est-
à-dire que des examens biolo-
giques sont effectués sur le tissu
métastatique afin d’identifier des
mutations génétiques des cel-
lules tumorales. Comme chaque
tumeur a sa propre empreinte
génétique, cette étape est primor-
diale pour choisir les substances
de chimiothérapie adéquates.
Selon la mutation génétique, des
substances inhibitrices ou immu-
nomodulatrices, ou encore des
anticorps seront employés seuls
ou combinés.
Certains sous-types de méla-
nomes présentent des mutations
bien définies. Ils seront traités par
des vaccins (effets et effets indési-
rables de ces substances, voir p.
34). Les thérapies personnalisées
sont proposées, souvent dans le
cadre d’études cliniques, dans des
centres spécialisés (voir p. 36).

38. 38 Le mélanome

39. 39Le mélanome
Les traitements additionnels
Traitement
de la douleur
Il est toujours possible de soulager
les douleurs d’origine cancéreuse,
voire de les supprimer complète-
ment, que ce soit par des médica-
ments ou par d’autres méthodes
comme une radiothérapie ou une
opération.
Le mélanome à un stade avancé
peut provoquer des douleurs, no-
tamment en cas de métastases.
Ne les subissez pas en silence,
parlez-en à l’équipe médicale, car
les douleurs vous affaiblissent
inutilement et vous minent le mo-
ral. Il est important de faire appel
à toutes les possibilités offertes
par les traitements modernes de
la douleur.
Si vous-même ou vos proches
éprouvez de la méfiance vis-à-
vis de la morphine ou d’autres
médicaments opioïdes, abordez
ce point avec le médecin. La plu-
part du temps, les craintes liées à
la morphine résultent de concep-
tions erronées alors qu’en fonc-
tion du type de cancer, le recours
à un opioïde peut représenter la
seule option possible pour atté-
nuer les douleurs. La démarche
est donc importante.
Vous trouverez de précieux
conseils sur le sujet dans la bro-
chure « Les douleurs liées au can-
cer et leurs traitements » (voir
p. 46).
Les médecines
complémentaires
Un grand nombre de personnes
touchées par le cancer ont recours
à des méthodes complémentaires
à leur traitement médical.
Certaines de ces méthodes contri-
buent à améliorer le bien-être gé-
néral et la qualité de vie pendant et
après un traitement. Elles peuvent
renforcer le système immunitaire
et rendre les effets secondaires
plus tolérables. En général, elles
n’ont pas d’effet sur la tumeur
elle-même. Lors de mélanome,
une thérapie à base de gui est par
exemple contre-indiquée, car elle
peut favoriser la progression de la
maladie.
En revanche, la Ligue contre le
cancer ne conseille pas les mé-
thodes dites parallèles ou alter-
natives qui prétendent se substi-
tuer à la médecine classique. Vous
trouverez davantage d’informa-
tions à ce propos dans la brochure
« Parallèles ? Complémentaires ? »
(voir p. 46).

40. 40 Le mélanome
Adressez-vous à votre médecin ou
votre équipe soignante si une mé-
thode complémentaire vous inté-
resse, ou si vous suivez déjà un
traitement complémentaire. En-
semble, vous définirez la méthode
qui convient le mieux à votre si-
tuation personnelle sans qu’elle
influence la thérapie médicale
mise en place.
N’optez pas pour des méthodes
complémentaires de votre propre
chef sans en parler au préalable
avec votre médecin. En effet,
même tout en paraissant inof-
fensives, certaines préparations
peuvent s’avérer incompatibles
avec votre traitement.
Suivi médical
et réadaptation
Après le traitement, et dans un
premier temps, on vous conseil-
lera de faire des contrôles régu-
liers. Ces contrôles servent entre
autres à déceler et à atténuer les
effets indésirables de la maladie
ou du traitement. Ce suivi n’est
pas mis en place uniquement pour
les troubles physiques comme les
douleurs, la fatigue, les nausées,
la perte d’appétit, etc. Le suivi mé-
dical offre aussi l’occasion d’abor-
der d’autres lourdes difficultés
liées à la maladie, notamment les
peurs, ou les difficultés d’ordre
professionnel, psychologique ou
social.
En cas de besoin, vous pouvez
bénéficier de conseils psycho-on-
cologiques et psychosociaux qui
faciliteront autant que possible
votre réadaptation à la vie de tous
les jours.Votre médecin de famille
y est également associé.
Il est essentiel de parler des diffi-
cultés que vous affrontez en rap-
port avec la maladie et que vous
demandiez à être accompagné
dans votre recherche de solutions.
Cette démarche facilite la réadap-
tation, c’est-à-dire votre retour à la
vie de tous les jours.
Au début, le médecin vous propo-
sera des contrôles médicaux ré-
guliers, puis espacés. L’intervalle
entre deux rendez-vous dépend
notamment de la nature de la tu-
meur, du stade de la maladie, des
thérapies et de votre état de santé.
Lors de tumeurs opérées à
haut risque de métastases, des
contrôles réguliers intensifs sont
nécessaires durant cinq ans. Pour
les tumeurs à faible risque, des
contrôles à six mois d’intervalle
durant cinq ans peuvent suffire.
En cas de mélanome avancé, les
intervalles de contrôle sont fixés
individuellement.

41. 41Le mélanome
Certains troubles peuvent survenir
en raison d’une récidive ou d’une
présence de métastases. Les
contrôles permettent ainsi de les
détecter et de les traiter. N’hésitez
pas à consulter si des symptômes
ou des troubles apparaissent,
même entre deux rendez-vous.
Différentes mesures de réa-
daptation peuvent vous aider
à reprendre des forces après la
maladie et les traitements : phy-
siothérapie, gymnastique aqua-
tique, sport, exercices de relaxa-
tion. Dans la brochure « Découvrir
de nouveaux horizons : stages de
réadaptation », vous trouverez des
stages d’une durée de 2 à 7 jours,
organisés par la Ligue contre le
cancer (voir p. 47).Votre ligue can-
tonale vous renseigne aussi sur
les cours proposés dans votre ré-
gion.

42. 42 Le mélanome
Le retour à la vie quotidienne
Les progrès réalisés ces dernières
décennies ont permis d’améliorer
sensiblement la qualité et l’espé-
rance de vie des personnes tou-
chées par le cancer. Les traite-
ments restent toutefois longs et
éprouvants. Certaines personnes
sont capables de poursuivre leurs
activités quotidiennes durant cette
période, d’autres pas.
Une fois le traitement terminé,
il n’est pas toujours facile de re-
trouver ses marques. Les rendez-
vous chez le médecin et les traite-
ments ont rythmé votre quotidien
pendant de longues semaines.
L’équipe médicale vous a soute-
nue et vos proches vous ont en-
tourée en cherchant à vous simpli-
fier l’existence au cours de cette
période difficile.
Votre entourage s’est employé à
vous remonter le moral et vous
avez peut-être pu partager vos
craintes et vos espoirs. Et voilà
que vous devez à nouveau vous
débrouiller seule alors que vous
étiez jusque-là au centre de l’atten-
tion. Il est donc possible que vous
vous sentiez déboussolée ou que
vous traversiez un passage à vide.
Les traitements sont certes der-
rière vous, mais rien n’est plus
comme avant. Vous ne vous sen-
tez peut-être pas encore de taille
à reprendre vos activités habi-
tuelles. Vous souffrez peut-être
encore physiquement et psychi-
quement des suites de la mala-
die et des effets indésirables des
traitements ; vous êtes fatiguée,
vous n’avez pas d’énergie et vous
éprouvez une profonde tristesse.
Cela n’est sans doute pas facile
à comprendre pour vos proches,
car ils s’attendent à ce que vous
soyez comme avant. Il est d’autant
plus important que vous soyez à
l’écoute de vos besoins et ne vous
mettiez pas sous pression.
Prenez le temps qu’il faudra pour
vous adapter à votre nouvelle si-
tuation. Essayez de déterminer ce
qui vous fait du bien et peut contri-
buer à améliorer votre qualité de
vie.
L’horizon s’éclaire parfois si on
se pose des questions toutes
simples :
• Qu’est-ce qui compte pour
moi à présent ?
• De quoi ai-je besoin ?
• Comment pourrais-je arriver
à cela ?
• Qui serait en mesure de
m’aider ?
En parler avec d’autres
Face à la maladie comme face à
la vie en général, chacun réagit à
sa façon. Il n’y pas de recette uni-
verselle et chacun doit trouver sa
propre voie.

43. 43Le mélanome
Le cancer fait peur, même lorsque
les chances de guérison sont éle-
vées. En parler peut être un sou-
lagement. Mais tout le monde
n’a pas envie d’aborder la ques-
tion ou n’ose pas le faire. Cer-
tains attendent parfois que leur
entourage fasse le premier pas.
Il faut souvent du temps jusqu’à
ce que, petit à petit, les choses se
remettent en place.
Faire appel à un soutien
professionnel
Si vous avez du mal à reprendre le
dessus, n’hésitez pas à faire appel
à un professionnel. Parlez de vos
difficultés à l’équipe médicale, à
la Ligue contre le cancer ou à un
autre spécialiste. Ils pourront vous
conseiller, vous expliquer quelles
mesures sont remboursées par
l’assurance-maladie et trouver
avec vous ce qui vous aidera le
mieux.

44. 44 Le mélanome
Conseils et informations
Votre équipe soignante
Les membres de l’équipe sont là pour
vous informer et vous aider à surmonter
les problèmes liés à la maladie et au trai-
tement. A quelles ressources avez-vous
fait appel par le passé dans une situation
difficile.
La psycho-oncologie
Les conséquences d’un cancer vont bien
au-delà des aspects purement médicaux :
la maladie affecte aussi la vie psychique.
Les personnes touchées souffrent notam-
ment de dépression, d’angoisse et de
tristesse. Si vous en ressentez le besoin,
faites appel à une personne formée en
psycho-oncologie.
Des professionnels issus d’horizons
variés (médecins, psychologues, infir-
miers, travailleurs sociaux ou accompa-
gnants spirituels ou religieux) peuvent
offrir des conseils ou une thérapie car
ils ont acquis une vaste expérience avec
des personnes atteintes d’un cancer
et leurs proches. Certains d’entre eux
bénéficient d’une formation spécifique
en psycho-oncologie. Actifs notamment
dans les services d’oncologie ou de
psychiatrie des hôpitaux, ces personnes
vous apportent un soutien qui dépasse
le cadre strictement médical. Ici encore,
nous vous recommandons dans un pre-
mier temps de vous adresser à votre
ligue cantonale.
Votre ligue cantonale ou régionale
contre le cancer
Elle conseille, accompagne et soutient
les personnes touchées par un cancer et
leurs proches de différentes manières,
en proposant notamment des entretiens
individuels, des réponses en matière
d’assurances ou des cours. Par ailleurs,
elle vous aide à accomplir des démarches
administratives et oriente vers des pro-
fessionnels
La Ligne InfoCancer 0800 11 88 11
Au bout du fil, une conseillère spécialisée
vous écoute. Elle répond à vos questions
sur la maladie et son traitement et vous
informe sur les prochaines étapes pos-
sibles. Avec elle vous pouvez échanger
sur vos peurs, incertitudes et votre vécu
personnel de la maladie.
L’appel et les renseignements sont gra-
tuits. Les entretiens peuvent s’effectuer
via Skype, à l’adresse : krebstelefon.ch.
Cancerline : pour chatter sur le cancer
Sous www.liguecancer.ch/cancerline,
les enfants, adolescents et adultes
peuvent chatter en direct avec les
conseillères spécialisées de la Ligne
InfoCancer. Ils y recevront des informa-
tions au sujet du cancer, ils pourront
poser des questions et échanger sur
tout ce qui les préoccupe. Du lundi au
vendredi de 11 h à 16 h.
Cancer : comment en parler aux
enfants ?
Vous avez appris que vous êtes malade et
vous avez des enfants : qu’ils soient petits
ou grands, vous vous demanderez bien-
tôt comment aborder avec eux le sujet
ainsi que les possibles conséquences de
votre cancer.
Vous trouverez dans le dépliant « Cancer :
comment en parler aux enfants ? » des
suggestions pour parler de la maladie
avec eux. Il contient aussi des conseils
à l’intention des enseignants. La Ligue
publie également une brochure utile,
sous le titre « Quand le cancer touche les
parents : en parler aux enfants ».

45. 45Le mélanome
La Ligne stop-tabac 0848 000 181
Des conseillères spécialisées vous ren-
seignent et vous aident à arrêter de
fumer. Si vous le souhaitez, vous pouvez
mettre en place des entretiens de suivi
gratuits.
Stages
Dans différentes régions de Suisse, la
Ligue contre le cancer propose aux per-
sonnes touchées des stages de durée
variable : www.liguecancer.ch/stages. Le
programme est publié dans une brochure
(voir p. 47).
Activité physique
De nombreuses personnes touchées pra-
tiquent une activité physique pour retrou-
ver de l’énergie, reprendre confiance en
soi et réduire la sensation de fatigue.
Il existe des groupes de sport adaptés
aux personnes atteintes d’un cancer :
renseignez-vous auprès de votre ligue
cantonale ou régionale, et consultez la
brochure « Activité physique et cancer »
(voir p. 47).
Autres personnes touchées
Les contacts avec des personnes qui
ont traversé des épreuves semblables
peuvent vous redonner du courage.
N’oubliez toutefois pas que ce qui a aidé
une personne ne vous conviendra pas
forcément.
Forums de discussion
Il existe sur internet des forums de dis-
cussion sur le thème du cancer, notam-
ment le forum de la Ligue contre le
cancer www.forumcancer.ch, géré par
la Ligne InfoCancer (Suisse). Vous pou-
vez aussi vous rendre sur le forum de la
Ligue française contre le cancer : www.
ligue-cancer.asso.fr.
Groupes d’entraide
Se retrouver dans un groupe favorise
l’échange d’informations et d’expé-
riences. Bien des choses paraissent plus
légères quand on en discute avec des
personnes confrontées aux mêmes dif-
ficultés.
Informez-vous auprès de votre ligue can-
tonale ou régionale : elle vous renseigne-
ra sur les groupes d’entraide, les groupes
de parole ou les offres de cours pour per-
sonnes touchées et leurs proches.
Service de soins à domicile
De nombreux cantons proposent des
services de soins à domicile. Vous pou-
vez faire appel à eux pendant toutes les
phases de la maladie. Ils vous conseillent
à la maison pendant et après les cycles
de traitement, notamment sur les effets
secondaires. Votre ligue cantonale vous
communiquera une adresse.
Conseils en alimentation
De nombreux hôpitaux offrent des
consultations en alimentation. Par ail-
leurs, des conseillers indépendants col-
laborant la plupart du temps avec les
médecins sont regroupés en une asso-
ciation :
Association suisse des diététiciens et dié-
téticiennes diplômé-e-s ES/HES (ASDD)
Altenbergstrasse 29
Case postale 686
3000 Berne 8
Tél. 031 313 88 70
service@svde-asdd.ch
www.svvde-asdd.ch
Sur la page d’accueil, le lien Liste des dié-
téticien/nes dipl. vous permet de trouver
l’adresse d’un professionnel dans votre
canton.

46. 46 Le mélanome
palliative ch
Vous trouvez sur le site de la Société
suisse de médecine et de soins palliatifs
les adresses des sections cantonales et
des réseaux. Indépendamment de votre
domicile, ils assurent aux personnes
concernées un accompagnement opti-
mal et des soins.
palliative ch
Société suisse de médecine et de soins
palliatifs
Bubenbergplatz 11
3011 Berne
Tél. 044 240 16 21
info@palliative.ch
www.palliative.ch
Les assurances
Les frais des traitements contre le cancer
sont pris en charge par l’assurance obli-
gatoire pour autant qu’il s’agisse de thé-
rapies reconnues ou que le produit figure
sur la liste des spécialités de l’Office fédé-
ral de la santé publique (OFSP). Votre
médecin doit vous donner les précisions
nécessaires à ce sujet.
Dans le cadre d’une étude clinique éga-
lement, les traitements basés sur des
substances autorisées donnent aussi lieu
à une prise en charge (voir p. 36). Si la
commercialisation de médicaments n’est
pas encore autorisée ou si les procédures
utilisées sont encore nouvelles ou des
mesures complémentaires encore néces-
saires (par ex. des examens génétiques),
ces coûts sont couverts par des fonds de
recherche.
En cas de conseils ou de traitements
supplémentaires non médicaux, la prise
en charge par l’assurance obligatoire ou
l’assurance complémentaire n’est pas
garantie. Informez-vous avant le début
du traitement. La Ligue contre le cancer
de votre canton peut également vous
accompagner dans ces démarches.
Pour de plus amples informations sur la
question des assurances, nous vous invi-
tons à consulter la brochure « Cancer :
prestations des assurances sociales »
(voir p. 47).
Brochures de la
Ligue contre le cancer
Protection solaire
Les cancers de la peau non-mélanome
Carcinome basocellulaire, carcinome
spinocellulaire, lésions précancé-
reuses
Les traitements médicamenteux des
cancers
Chimiothérapie, thérapie antihormo-
nale, immunothérapie
La radiothérapie
Parallèles ? Complémentaires ?
Risques et bénéfices des méthodes
non vérifiées en oncologie
Les douleurs liées au cancer et leurs
traitements
Journal des douleurs
DOLOMETER®
VAS
Réglette pour évaluer l’intensité de
la douleur
Fatigue et cancer
Identifier les causes, trouver des
solutions

47. 47Le mélanome
Difficultés alimentaires en cas de
cancer
L’œdème lymphatique en cas de
cancer
Cancer et sexualité au féminin
Cancer et sexualité au masculin
Quand le cancer touche les parents
En parler aux enfants
Cancer : comment en parler aux
enfants ?
Dépliant de 8 pages pour les parents
et les enseignants
Cancer : prestations des assurances
sociales
Décider jusqu’au bout
Brochure sur les directives anticipées
Les directives anticipées de la Ligue
contre le cancer
15 francs ou téléchargement gratuit
sur : www.liguecancer.ch/directivesan-
ticipees
Cancer : quand l’espoir de guérir
s’amenuise
Guide de l’offre en soins palliatifs
Le cancer : des gènes à l’homme
Un CD-ROM sur la formation et le
traitement des maladies cancéreuses.
Le texte peut être écouté et/ou lu.
(Fr. 25.– + frais de port et d’emballage)
Prédispositions héréditaires au cancer
Un guide d’orientation pour les
familles ayant un risque accru de can-
cer
Stages 2016 – Séminaires de
réadaptation de la Ligue contre
le cancer
Découvrir de nouveaux horizons
Soigner son apparence durant et
après la thérapie
Peau, coiffure, couleurs et vêtements :
les conseils de la Ligue contre le can-
cer
Activité physique et cancer
Retrouver confiance en son corps
grâce au mouvement
Accompagner un proche atteint de
cancer
Suggestions et conseils pour les
parents et amis des personnes tou-
chées
Soigner un proche et travailler : une
mission possible
Dépliant de 8 pages pour mieux
concilier activité professionnelle et
soins prodigués à un proche
Cancer – quand l’espoir de guérir
s’amenuise
Commandes
Ligue contre le cancer de votre canton
Téléphone : 0844 85 00 00
Courriel : boutique@liguecancer.ch
Internet : www.liguecancer.ch
Vous trouverez toutes les brochures
de la Ligue contre le cancer sur www.
liguecancer.ch/brochures. La grande ma-
jorité vous est remise gratuitement et
vous pouvez également les télécharger.
La Ligue suisse contre le cancer et votre
ligue cantonale peuvent vous les offrir
grâce au soutien de leurs donateurs.

48. 48 Le mélanome
Votre avis nous intéresse
Vous avez un avis sur nos brochures ?
Prenez quelques minutes et remplis-
sez le questionnaire à l’adresse www.
forumcancer.ch. Votre opinion nous est
précieuse !
Internet
(Par ordre alphabétique)
Sur le site de la Ligue française contre le
cancer, disponible en ligne : www.ligue-
cancer.net/
« La prise en charge de votre mélanome
cutané », Institut national du cancer, dis-
ponible en ligne :
www.e-cancer.fr → Expertises-et-publi-
cations → Catalogue-des-publications
La fondation cancer du Luxembourg pro-
pose différentes brochures sur son site :
www.cancer.lu/fr/publications/brochures
Le Centre hospitalier universitaire vau-
dois (CHUV) propose sur le site du Dépar-
tement d’oncologie une information au
sujet du mélanome :
www.chuv.ch → oncologie → onc-mala-
dies-melanome.htm
« Thérapie anticancéreuse dans le cadre
d’une étude clinique», disponible en
ligne : http://sakk.ch/fr/le-sakk-offre/pour-
les-patients/brochures/
Cette brochure peut aussi être obtenue
auprès de l’Institut suisse de recherche
appliqués SIAK, tél. 031 389 91 91, www.
sakk.ch, courriel : sakkcc@sakk.ch
Offre de la Ligue contre le cancer
www.forumcancer.ch
Forum Internet de la Ligue contre le can-
cer
www.liguecancer.ch
Site de la Ligue suisse contre le cancer
www.liguecancer.ch/migrants
Cette adresse propose des informations
en albanais, portugais, serbe/croate/bos-
niaque, espagnol, turc, et anglais.
www.liguecancer.ch/stages
La Ligue contre le cancer propose des
stages de réadaptation pour mieux vivre
avec la maladie au quotidien
www.krebsliga.ch/cancerline
Le chat sur le cancer pour les enfants, les
adolescents et les adultes : Du lundi au
vendredi de 11 h à 16 h.
www.liguecancer.ch/guidecancer
Répertoire en ligne d’offres psychoso-
ciales et de prestations de nature non
médicale
Autres institutions ou sites
spécialisés
www.cancer.ca
Site de la Société canadienne du cancer
www.doctissimo.fr
Site français consacré à la santé
www.fnclcc.fr
Site de la Fédération nationale des
centres de lutte contre le cancer, avec un
dictionnaire des cancers de A à Z
www.infocancer.org
Site français consacré aux différents
types de cancer
www.la-maison-du-cancer.com
Fondé par une journaliste touchée par
la maladie, ce site français propose des
informations non médicales et théma-
tiques

49. 49Le mélanome
www.melanoma.ch
Un site de la Société suisse de Dermato-
logie et Vénérologie
www.palliative.ch
Société suisse de médecine et de soins
palliatifs
www.uv-index.ch
Valeurs actuelles et prévisions de l’index
UV en Suisse. Conseils de protection et
différentes brochures à télécharger.
Sites en anglais
www.cancer.ca
Canadian cancer society
www.cancerbackup.org.uk/cancertype/
Skin
A non-profit cancer information service
www.cancer.gov/cancertopics/types/
skin
National Cancer Institute USA
www.cancer.org
American Cancer Society
www.cancer.net
American Society of Clinical Oncology
www.cancersupport.ch
Site de l’ESCA (English speaking can-
cer association) : il s’adresse aux anglo-
phones et à leurs proches résidant en
Suisse
Sources
Les publications et les sites internet men-
tionnés dans cette brochure ont égale-
ment servi de sources pour sa rédaction.
Ils correspondent pour l’essentiel aux cri-
tères de qualité de la fondation La Santé
sur internet (voir charte sur www.hon.ch/
HONcode/French).

50. 50 Le mélanome
1 Krebsliga Aargau
Milchgasse 41
5000 Aarau
Tel. 062 834 75 75
Fax 062 834 75 76
admin@krebsliga-aargau.ch
www.krebsliga-aargau.ch
PK 50-12121-7
2 Krebsliga beider Basel
Mittlere Strasse 35
4056 Basel
Tel. 061 319 99 88
Fax 061 319 99 89
info@klbb.ch
www.klbb.ch
PK 40-28150-6
3 Bernische Krebsliga
Ligue bernoise contre le cancer
Marktgasse 55
Postfach 184
3000 Bern 7
Tel. 031 313 24 24
Fax 031 313 24 20
info@bernischekrebsliga.ch
www.bernischekrebsliga.ch
PK 30-22695-4
4 Ligue fribourgeoise
contre le cancer
Krebsliga Freiburg
route St-Nicolas-de-Flüe 2
case postale 96
1705 Fribourg
tél. 026 426 02 90
fax 026 426 02 88
info@liguecancer-fr.ch
www.liguecancer-fr.ch
CP 17-6131-3
5 Ligue genevoise
contre le cancer
11, rue Leschot
1205 Genève
tél. 022 322 13 33
fax 022 322 13 39
ligue.cancer@mediane.ch
www.lgc.ch
CP 12-380-8
6 Krebsliga Graubünden
Ottoplatz 1
Postfach 368
7001 Chur
Tel. 081 252 50 90
Fax 081 253 76 08
info@krebsliga-gr.ch
www.krebsliga-gr.ch
PK 70-1442-0
7 Ligue jurassienne contre le cancer
rue des Moulins 12
2800 Delémont
tél. 032 422 20 30
fax 032 422 26 10
ligue.ju.cancer@bluewin.ch
www.liguecancer-ju.ch
CP 25-7881-3
8 Ligue neuchâteloise
contre le cancer
faubourg du Lac 17
case postale
2001 Neuchâtel
tél. 032 721 23 25
LNCC@ne.ch
www.liguecancer-ne.ch
CP 20-6717-9
La Ligue contre le cancer de votre région
offre conseils et soutien
3
12
6
4
14
5
15
8
7
13
18
12
9
9
16
1711
19
10

51. 51Le mélanome
9 Krebsliga Ostschweiz
SG, AR, AI, GL
Flurhofstrasse 7
9000 St. Gallen
Tel. 071 242 70 00
Fax 071 242 70 30
info@krebsliga-ostschweiz.ch
www.krebsliga-ostschweiz.ch
PK 90-15390-1
10 Krebsliga Schaffhausen
Rheinstrasse 17
8200 Schaffhausen
Tel. 052 741 45 45
Fax 052 741 45 57
info@krebsliga-sh.ch
www.krebsliga-sh.ch
PK 82-3096-2
11 Krebsliga Solothurn
Hauptbahnhofstrasse 12
4500 Solothurn
Tel. 032 628 68 10
Fax 032 628 68 11
info@krebsliga-so.ch
www.krebsliga-so.ch
PK 45-1044-7
12 Thurgauische Krebsliga
Bahnhofstrasse 5
8570 Weinfelden
Tel. 071 626 70 00
Fax 071 626 70 01
info@tgkl.ch
www.tgkl.ch
PK 85-4796-4
13 Lega ticinese
contro il cancro
Piazza Nosetto 3
6500 Bellinzona
Tel. 091 820 64 20
Fax 091 820 64 60
info@legacancro-ti.ch
www.legacancro-ti.ch
CP 65-126-6
14 Ligue vaudoise
contre le cancer
place Pépinet 1
1003 Lausanne
tél. 021 623 11 11
fax 021 623 11 10
info@lvc.ch
www.lvc.ch
CP 10-22260-0
15 Ligue valaisanne contre le cancer
Krebsliga Wallis
Siège central :
rue de la Dixence 19
1950 Sion
tél. 027 322 99 74
fax 027 322 99 75
info@lvcc.ch
www.lvcc.ch
Beratungsbüro :
Spitalzentrum Oberwallis
Überlandstrasse 14
3900 Brig
Tel. 027 604 35 41
Mobile 079 644 80 18
info@krebsliga-wallis.ch
www.krebsliga-wallis.ch
CP/PK 19-340-2
16 Krebsliga Zentralschweiz
LU, OW, NW, SZ, UR
Löwenstrasse 3
6004 Luzern
Tel. 041 210 25 50
Fax 041 210 26 50
info@krebsliga.info
www.krebsliga.info
PK 60-13232-5
17 Krebsliga Zug
Alpenstrasse 14
6300 Zug
Tel. 041 720 20 45
Fax 041 720 20 46
info@krebsliga-zug.ch
www.krebsliga-zug.ch
PK 80-56342-6
18 Krebsliga Zürich
Freiestrasse 71
8032 Zürich
Tel. 044 388 55 00
Fax 044 388 55 11
info@krebsligazuerich.ch
www.krebsligazuerich.ch
PK 80-868-5
19 Krebshilfe Liechtenstein
Im Malarsch 4
FL-9494 Schaan
Tel. 00423 233 18 45
Fax 00423 233 18 55
admin@krebshilfe.li
www.krebshilfe.li
PK 90-3253-1
Unis contre le cancer
Ligne InfoCancer
0800 11 88 11
Du lundi au vendredi
9 h – 19 h
Appel gratuit
helpline@liguecancer.ch
Ligue suisse
contre le cancer
Effingerstrasse 40
case postale
3001 Berne
tél. 031 389 91 00
fax 031 389 91 60
info@liguecancer.ch
www.liguecancer.ch
CP 30-4843-9
Brochures
tél. 0844 85 00 00
boutique@liguecancer.ch
www.liguecancer.ch/
brochures
Forum
www.forumcancer.ch
Le forum internet de la
Ligue contre le cancer
Cancerline
www.liguecancer.ch/
cancerline
Le chat sur le cancer pour
les enfants, les ado-
lescents et les adultes
Du lundi au vendredi
11 h – 16 h
Skype
krebstelefon.ch
Du lundi au vendredi
11 h – 16 h
Ligne stop-tabac
tél. 0848 000 181
max. 8 cts/min.
(sur réseau fixe)
Du lundi au vendredi
11 h – 19 h
Vos dons sont les
bienvenus.

52. Brochure offerte par la Ligue contre le cancer :

53. Les cancers de
la peau : mélanomes
A qui en parler ?
Vous cherchez de l’aide ou d’autres informations ?
Vous avez besoin de parler ?
Vous cherchez des informations sur un type de
cancer ou ses possibilités de traitement ?
Vous voulez savoir comment faire appel à un service
de la Fondation contre le Cancer ?
Dans ce cas, appelez gratuitement et de façon
anonyme le Cancerphone.
Des professionnels (médecins, psychologues,
infirmiers et assistants sociaux) sont à l’écoute de
toute personne confrontée au cancer.
Tous les jours ouvrables de 9h à 13h,
le lundi de 9h à 19h.
E.R.:LucVanHaute-FondationcontreleCancer-ChausséedeLouvain479,B-1030Bruxelles•Fondationd’utilitépublique•0873.268.432•D1322-P101.04-PR13.06CDNCommunication13.4.58 3.1.1
Fondation d’utilité publique
Chaussée de Louvain 479 - 1030 Bruxelles
T. 02 736 99 99
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54. A qui cette brochure est-elle
destinée ?
Ce document s’adresse avant tout aux personnes ayant
un mélanome.
Lorsqu’on vous annonce un diagnostic de cancer, de
très nombreuses questions et émotions se bousculent.
On veut comprendre comment et pourquoi la maladie
s’est développée, quels sont les examens et les
traitements indispensables, combien de temps ils
risquent de durer… On se demande si une guérison est
possible, si les traitements permettent de poursuivre
une vie normale ou s’il faudra se faire aider…
On s’interroge sur le coût de la maladie, sur ce qu’il
vaut mieux dire ou ne pas dire à son entourage…
A toutes ces questions et à bien d’autres, des réponses
devront être apportées au fur et à mesure qu’elles se
posent, au cas par cas, en fonction de l’évolution
particulière de chaque patient.
Votre médecin jouera à cet égard un rôle essentiel. Lui
seul est en mesure de vous informer avec précision sur
l’évolution de votre cas, pour autant que vous le lui
demandiez.
Cette brochure n’a pas pour objet de tout vous
apprendre sur votre maladie. Elle vous donne
cependant des informations générales très
importantes pour comprendre ce qu’est un cancer
de la peau et comment il se soigne. Cette brochure
vous aidera à poser les bonnes questions à votre
médecin, si vous souhaitez en savoir plus sur votre
situation particulière.
N’oubliez pas non plus vos proches. Eux aussi se
posent de nombreuses questions. Ce document peut
donc également leur être utile.
32
Table de matières
A qui cette brochure est-elle destinée ? 3
Qu’est-ce qu’un cancer ? 4
La peau 6
Le mélanome 8
Facteurs de risque 10
Symptômes 12
Examens de diagnostic 13
Traitements 14
Suivi après traitement 20
Conseils particuliers pour ceux qui ont eu 22
un mélanome
Chances de guérison 24
Informations utiles 25
La Fondation contre le Cancer : 31
une mission, trois objectifs
3

55. 54
Dernière précision : tumeur n’est pas toujours
synonyme de cancer. Une tumeur est une masse de
cellules qui peuvent être cancéreuses ou non. On parle
respectivement de tumeur maligne (cancer), ou de
tumeur bénigne (adénome, kyste...).
Vous cherchez d’autres informations ? Appelez
gratuitement le Cancerphone au 0800 15 801,
tous les jours ouvrables de 9h à 13h, le lundi de
9h à 19h.
Qu’est-ce qu’un cancer ?
Un cancer résulte d’une perturbation profonde et
complexe du fonctionnement de certaines cellules, qui
se multiplient de manière incontrôlée et anarchique,
à tel point qu’elles finissent par envahir l’organe
dans lequel elles se trouvent, et par envoyer d’autres
cellules malades à distance, vers d’autres organes.
Au départ, ce sont les dégâts accumulés par une cellule
qui déclenchent le processus de cancérisation
(carcino­genèse). Ces dégâts peuvent entre autres
être dus à l’exposition à des produits toxiques (le plus
souvent, la fumée de tabac), à des agents physiques
(ultraviolets naturels ou artificiels, rayonnements
ionisants, pollution), ou à certains virus. Le lien avec
l’alimentation est établi mais encore mal connu ; par
contre il est certain que l’alcool, l’excès de poids et
le manque d’exercice physique sont impliqués dans
l’augmentation des cas de cancers. Certains cancers
sont clairement d’origine professionnelle (exposition
à des produits chimiques, amiante…). L’hérédité
n’intervient que rarement (5 % des cas). Les cancers
ne sont jamais contagieux.
Après un temps d’évolution plus ou moins long,
certaines cellules cancéreuses peuvent s’échapper de
leur tumeur d’origine et coloniser d’autres parties du
corps, via les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Ces
colonies distantes portent le nom de métastases.
Le processus de cancérisation est habituellement très
lent. Il peut s’étendre sur plusieurs années, voire des
dizaines, après les premiers dégâts cellulaires. Voilà
pourquoi la fréquence des cancers augmente globale­
ment avec l’âge. C’est aussi la raison pour laquelle le
dépistage précoce de certains cancers est si important.
Il permet de les traiter avant l’apparition des métastases.

56. 76
La peau
Notre peau remplit différentes fonctions :
• elle protège notre organisme, par exemple vis-à-vis
des infections et des rayons ultraviolets (UV) ;
• par l’intermédiaire de la peau, nous pouvons
percevoir des signaux en provenance de notre
environnement : les nerfs cutanés transmettent les
stimuli douloureux, sensitifs et thermiques vers le
cerveau qui “traduit” ces stimuli en sensations ;
• enfin, la peau a une grande importance pour
la régulation de la température corporelle ; les
glandes sudoripares de la peau contribuent
largement à cette régulation.
Notre peau est constituée de trois couches. La
couche superficielle porte le nom d’épiderme, la
couche intermédiaire se nomme derme et la couche
inférieure est appelée tissu conjonctif sous-cutané
ou hypoderme.
1
2
3 a
4
b
c
Coupe de la peau
a) épiderme :
1. poil 3. cellules pavimenteuses
2. couche cornée 4. cellules basales
b) derme
c) hypoderme
L’épiderme est principalement constitué de deux
types de cellules :
• les cellules basales ;
• les cellules pavimenteuses.
Dans la couche profonde de l’épiderme se
trouvent également les cellules pigmentaires ou
mélanocytes. Sous l’effet des rayons ultraviolets
provenant par exemple du soleil ou de lampes
à ultraviolets, les mélanocytes fabriquent des
pigments bruns qui diffusent dans les autres cellules
de l’épiderme, donnant ce que l’on appelle le
“bronzage”.

57. 98
Le mélanome
Les autres formes de cancers de la peau sont
détaillées dans une brochure séparée : cancers de la
peau (non mélanomes).
Mélanome signifie littéralement : tumeur noire.
Ce type de cancer apparaît au départ des
mélanocytes ou cellules pigmentaires. Celles-ci
sont présentes sous forme disséminée dans toute
la peau. Elles peuvent également être réunies en
petits amas et forment alors des taches pigmentées,
comme les grains de beauté (naevus). On parle
de mélanome lorsque, à un endroit de la peau, les
cellules pigmentaires se transforment en cellules
cancéreuses. La tumeur maligne qui en résulte va se
présenter comme une tache pigmentée qui grandit,
grossit, ou change de couleur…
Un mélanome se développe parfois au départ d’une
tache pigmentée (naevus) mais le plus souvent au
niveau d’une zone de peau “saine”, sans tache
préexistante. Les mélanomes peuvent se développer
à n’importe quel endroit de la peau. Chez les femmes,
ils apparaissent un peu plus fréquemment au niveau
des jambes, chez les hommes au niveau du tronc.
Les zones recouvertes de poils, comme le cuir
chevelu, peuvent également être atteintes, de même
que la peau sous les ongles. Exceptionnellement,
un méla­nome peut apparaître sur une muqueuse
(bouche, cavités nasales, gorge, vagin, anus…), voire à
l’intérieur des paupières ou dans l’œil proprement dit.
Métastases
Comme n’importe quel autre cancer, un mélanome
peut envoyer des métastases (colonies secondaires)
ailleurs dans le corps. Par voie lymphatique,
les cellules tumorales atteignent les ganglions
lymphatiques du cou, des aisselles ou de l’aine
(en fonction de la localisation de la tumeur) et s’y
multiplient pour donner naissance à des métastases.
Les cellules de mélanome peuvent également se
disséminer par voie sanguine vers d’autres endroits
de l’organisme, par exemple vers les poumons,
le foie, un autre site cutané ou le cerveau. Les
métastases commencent néanmoins presque
toujours par apparaître au niveau des ganglions
lymphatiques régionaux.
b
a
a
b
Mélanome au niveau du bras et de la jambe
a) mélanome
b) ganglions lymphatiques régionaux
Incidence
En Belgique, on enregistre chaque année plus de
2 000 nouveaux cas de mélanome. Avant la puberté,
ce cancer est extrêmement rare. Par la suite, il peut
survenir à tout âge, un peu plus souvent chez les
femmes que chez les hommes.

58. 10
Facteurs de risque
On sait depuis longtemps que la majorité des
cancers de la peau apparaissent suite à une
exposition excessive aux rayons ultraviolets (UV)
du soleil ou de lampes à ultraviolets.
Les coups de soleil constituent un important facteur
de risque, surtout si l’on a subi de tels coups de soleil
lorsque l’on était enfant.
Les personnes qui ont la peau claire, qui bronzent
difficilement et attrapent facilement des coups de
soleil sont particulièrement à risque. S’il y a eu des
cas de mélanome parmi vos proches parents, vous
courez également un risque accru.
Lorsqu’on découvre un mélanome, il apparaît que,
dans 5 % des cas, un autre membre de la famille
souffre également de cette pathologie. Le nombre de
patients atteints de mélanome a considérablement
augmenté au cours des dernières décennies. Outre
une exposition croissante aux ultraviolets, il est
possible que d’autres facteurs environnementaux
non encore élucidés jouent également un rôle.
Naevi dysplasiques
Le mélanome semble également apparaître plus
fréquemment chez les personnes présentant
de nombreux grains de beauté irréguliers et
multicolores : les naevi dysplasiques (naevus =
grain de beauté). Les individus porteurs de ce type
de naevus présentent souvent un grand nombre de
grains de beauté disséminés sur tout le corps. Les
grains de beauté diffèrent entre eux non seulement
par leur taille, mais également par leur couleur.
11
C’est surtout lorsque ce type de grains de beauté
dysplasiques atteint plusieurs personnes d’une même
famille que le risque de développer un mélanome
est clairement accru. C’est encore davantage le cas
lorsqu’un membre de la famille a déjà présenté un
mélanome. Un examen de tous les proches parents
(parents, enfants, frères et sœurs) pour dépister
ces lésions est alors nécessaire. Le dermatologue
contrôlera ensuite régulièrement les membres de
la famille qui présentent des naevi dysplasiques. Si,
chez l’un d’entre eux, un grain de beauté se modifie,
il devra être enlevé et examiné au microscope.
Comme tous les autres types de cancer, le mélanome
n’est pas contagieux.

59. 1312
Symptômes
Un mélanome peut se former soit au niveau d’une peau
“saine”, sans tache pigmentée préalable, soit sur un
grain de beauté existant.
Toute apparition/modification d’une tache pigmentée
chez l’adulte doit donc attirer l’attention, surtout
si elle présente les caractéristiques suivantes,
résumées par la règle ABCDE :
• asymétrie : une forme asymétrique, irrégulière par
sa taille et/ou son épaisseur ;
• bords : le contour de la tache est/devient irrégulier,
en un ou plusieurs endroits ;
• couleur : au début, souvent très foncée,
ultérieurement toutes les couleurs mélangées
(brun clair ou foncé, rouge, bleuté, noir, …) ;
• dimension : un diamètre supérieur à 5-6 mm ;
• évolution : la lésion change d’aspect, de taille, de
couleur, d’épaisseur.
Les symptômes qui sont susceptibles d’apparaître un
peu plus tard sont :
• des saignements ;
• des démangeaisons ;
• la formation d’une blessure avec une croûte.
Tous les mélanomes n’ont pas une couleur sombre.
Quelquefois, des cellules pigmentaires devenues
malignes ne forment plus de pigments ; de tels
mélanomes sont dits “amélanotiques”. Comme ils ne
présentent pas les caractéristiques habituelles, on a
tendance à les prendre à tort pour des lésions bénignes.
Lorsqu’une personne consulte son médecin parce qu’elle
présente un ou plusieurs des symptômes susmentionnés
et qu’il existe une suspicion de mélanome, ce patient est
immédiatement référé à un spécialiste, habituellement
un dermatologue, parfois un chirurgien.
Examens de diagnostic
Un diagnostic de mélanome n’est pas aisé à
établir, même par un dermatologue. Il n’est donc
pas rare que le médecin demande l’avis d’un autre
spécialiste afin de se concerter sur ce qu’il convient
de faire.
S’il existe une suspicion de mélanome, un examen
microscopique est toujours nécessaire. La tumeur
doit pour cela être prélevée sous anesthésie
locale. Cette intervention porte le nom d’excision
diagnostique.
Un autre spécialiste, l’anatomopathologiste,
examinera au microscope l’échantillon de tissu
prélevé. S’il s’agit d’un mélanome, l’anatomo­
pathologiste déterminera notamment son épaisseur,
en dixièmes de millimètres (Indice de Breslow). Il
faut parfois attendre une semaine ou deux avant de
connaître le résultat de ces examens.
Quand un mélanome est diagnostiqué et
traité à un stade très précoce, ses chances de
guérison sont élevées.

60. 1514
Traitements
Chirurgie
Le traitement commence toujours par l’enlèvement
chirurgical du mélanome, en respectant des
marges de sécurité plus ou moins étendues. Sur
base de l’examen de la tumeur qui a été enlevée par
chirurgie (excision diagnostique), et en particulier de
l’épaisseur de la tumeur, les médecins évaluent s’il est
nécessaire d’enlever davantage de peau et de tissus
tout autour de la lésion. C’est ce que l’on nomme
l’excision définitive, qui a généralement lieu sous
anesthésie locale, parfois sous anesthésie générale, en
particulier lorsqu’une “plastie cutanée” ou un curage
ganglionnaire sont requis. L’excision définitive doit se
faire dans les 6 semaines après l’excision diagnostique.
Plastie cutanée
Parfois, la quantité de peau enlevée laisse une plaie
opératoire trop large pour être refermée. On procède
alors à une greffe de peau. Habituellement, on utilise
pour cela un morceau de peau prélevé sur la cuisse.
Ce prélèvement laissera une légère trace.
Prélèvement des ganglions lymphatiques
régionaux
Si, en plus du mélanome, vous présentez également
un ganglion lymphatique hypertrophié au niveau
du cou, de l’aisselle ou de l’aine, ce ganglion sera
lui aussi enlevé. En même temps, on prélève
généralement tous les ganglions lymphatiques
avoisinants. Il est en effet possible que ceux-ci
contiennent également des cellules cancéreuses.
Cette opération a lieu sous anesthésie générale.
Si les ganglions lymphatiques situés à proximité du
mélanome ne sont pas sensiblement augmentés
de volume à la palpation, un examen du ganglion
sentinelle est parfois nécessaire. Le ganglion
sentinelle est le premier ganglion lymphatique
susceptible d’être atteint par les cellules tumorales
en cas de métastases.
Le repérage du ganglion sentinelle a lieu au moyen
d’une substance radioactive et/ou d’un colorant bleu
que l’on administre au patient avant l’opération.
Seul le ganglion sentinelle est enlevé et examiné.
Si l’on y découvre des cellules cancéreuses, il faut
alors enlever la totalité des autres ganglions de
la zone. Par contre, ce n’est pas nécessaire si le
ganglion sentinelle est sain. Cette nouvelle technique
présente d’énormes avantages pour le patient.
Après l’opération, il se peut qu’une accumulation de
lymphe apparaisse à proximité de la cicatrice. Il s’agit
d’un problème temporaire. On élimine la lymphe par
la pose d’un drain (un tuyau d’évacuation) ou par
ponction (aspiration).
Peu de temps après l’opération peut apparaître un
gonflement du bras ou de la jambe opérés, provoqué
par une perturbation résiduelle de l’évacuation de
la lymphe (œdème lymphatique). En fonction de la
sévérité de l’œdème lymphatique, on déterminera la
manière de le réduire, par exemple au moyen d’un
bas élastique ou de massages spécialisés (drainage
lymphatique).
Immunothérapie
Le mélanome est un des cancers pour lesquels
l’immunothérapie est la plus étudiée. Il s’agit
d’utiliser différents moyens pour renforcer les
mécanismes de défense du patient vis-à-vis des
cellules cancéreuses qui seraient encore présentes
après les autres traitements. Elle est généralement

61. 16
proposée en complément de la chirurgie si la
tumeur atteint une certaine épaisseur (supérieure
à 1,5mm) ou si le médecin soupçonne une possible
propagation à distance de (micro)métastases. Le
médicament utilisé classiquement est l’interféron α
pendant 12 à 18 mois.
De nouveaux médicaments “biologiques” (anticorps
monoclonaux) semblent pouvoir améliorer la survie
des personnes atteintes d’un mélanome avec
métastases.
Les effets secondaires de l’immunothérapie
peuvent s’avérer sévères, en fonction du type
de médicament utilisé. Il s’agit le plus souvent de
symptômes grippaux, tels que :
• sensation d’apathie généralisée ;
• frissons, forte fièvre ;
• nausées et vomissements ;
• réduction des fonctions hépatiques et rénales ;
• œdèmes, par exemple au niveau des poumons ou
des membres.
Ces effets secondaires sont plus prononcés en
début de traitement. En raison de leur importance,
l’immunothérapie ne convient pas à tous les patients.
Par ailleurs, beaucoup de recherches sur les vaccins
anti-cancéreux portent sur le mélanome. Dans un
service universitaire, il est donc fort possible que l’on
vous propose de participer à un essai clinique avec
l’un de ces vaccins expérimentaux. Ce domaine de
recherche est porteur de grands espoirs.
17
Radiothérapie
Dans certains cas, le médecin conseille d’irradier la
tumeur, l’emplacement où se situait la tumeur ou les
métastases. C’est ce que l’on nomme radiothérapie.
Cette technique permet de détruire totalement ou
partiellement les cellules malignes. Les cellules
cancéreuses tolèrent généralement moins bien les
rayons que les cellules saines et ne se réparent pas
ou pratiquement pas. Les cellules saines se réparent
habituellement bien.
L’irradiation est administrée le plus précisément
possible à l’endroit de la tumeur. Les séances sont
habituellement quotidiennes, pendant plusieurs
semaines. L’irradiation proprement dite ne dure que
quelques minutes et on ne ressent rien de particulier.
Toutefois, après un certain temps, la dose cumulée
de rayons peut engendrer des effets secondaires,
tels qu’une “brûlure” de la peau comparable à un
coup de soleil sévère.

62. Habituellement, la peau guérit dans un délai de
quatre à six semaines après la fin du traitement.
La fatigue constitue un autre effet secondaire
extrêmement fréquent. Souvent, cette fatigue
persiste jusqu’à plusieurs semaines après la fin du
traitement. Les éventuels autres effets secondaires
dépendent de l’endroit irradié. Le radiothérapeute
pourra vous en dire plus à ce sujet.
Chimiothérapie
Quand un mélanome atteint une certaine épaisseur,
il existe un risque que les cellules tumorales soient
parvenues par voie lymphatique ou sanguine en
divers autres endroits de l’organisme (métastases
au poumon, foie, cerveau). Si c’est votre cas, on
vous proposera généralement de compléter votre
traitement par une chimiothérapie. L’objectif de ce
traitement est d’enrayer l’évolution de la maladie
ou de soulager les symptômes.
Lors d’une chimiothérapie, on administre des
médicaments qui sont toxiques pour les cellules
en division. Administrées par voie intraveineuse,
ces substances peuvent atteindre les cellules
cancéreuses pratiquement partout dans l’organisme.
La chimiothérapie peut engendrer des effets
secondaires désagréables tels que des nausées, des
vomissements et de la fatigue. Les nausées peuvent
aujourd’hui être efficacement combattues par des
médicaments.
19
Perfusion d’un membre isolé
En cas de mélanome avancé mais dont l’extension
est limitée au niveau d’un bras ou d’une jambe, on
peut aussi administrer la chimiothérapie de façon
sélective. Le membre est alors isolé par un garrot et
perfusé par une circulation extra-corporelle dans
laquelle on peut injecter de très fortes doses de
chimiothérapie, sans que cela ne provoque des effets
toxiques dans le reste de l’organisme. Ce traitement
a lieu sous anesthésie générale et dure environ six
heures en tout.
18

63. 2120
Suivi après traitement
Etant donné que l’on ne peut jamais être certain que
des cellules cancéreuses ne se sont pas échappées
de la tumeur pour atteindre d’autres endroits
de l’organisme, il est indispensable d’effectuer
régulièrement des examens de contrôle. Ce risque
dépend de l’épaisseur du mélanome au moment du
diagnostic : plus il est épais, plus ce risque est
important. Ce suivi doit se faire à vie, tous les 3 à 6
mois pendant les 3 à 5 premières années, tous les
ans au-delà.
Lors des examens de contrôle, le médecin vérifie
si les ganglions lymphatiques régionaux n’ont pas
augmenté de volume. Si tel est le cas, un nouveau
traitement est indispensable. Une opération a lieu,
comme décrit précédemment. Il est important
d’éliminer chirurgicalement le plus rapidement
possible tout ganglion augmenté de volume afin de
prévenir une progression ultérieure de la maladie.
L’examen de contrôle comprend également l’examen
de la cicatrice et de la zone cutanée située entre la
cicatrice et les ganglions lymphatiques régionaux à
la recherche d’éventuelles récidives locales ou de
métastases.
Si vous présentez de nombreux grains de beauté
ou naevi dysplasiques, vous devez faire contrôler
ultérieurement la totalité de votre peau. Il s’agit alors
de dépister les éventuels nouveaux grains de beauté
ou les modifications de grains de beauté existants.
Il est important, lors de chaque contrôle de la peau,
de signaler au spécialiste les modifications que l’on a
soi-même remarquées.
A quoi doit-on être attentif ?
En plus du contrôle par le spécialiste, il est
souhaitable de surveiller soi-même attentivement
sa peau, une fois tous les deux à trois mois, à
la recherche d’éventuelles modifications. On se
montrera attentif à :
• toute modification au niveau de et autour de la
zone cicatricielle ;
• la présence de nouvelles taches pigmentées à un
endroit où la peau en était jusqu’alors dépourvue ;
• des modifications au niveau de taches pigmentées
existantes ;
• une augmentation de volume d’un ou plusieurs
ganglions au niveau du cou, des aisselles ou de
l’aine, en fonction de l’emplacement du mélanome
excisé.
Si l’on remarque une ou plusieurs modifications,
mieux vaut prendre rendez-vous chez son
médecin sans tarder.

64. 2322
Conseils particuliers pour
ceux qui ont eu un mélanome
Dans ce chapitre, nous consacrerons notre
attention aux expositions au soleil, aux traitements
contraceptifs et au fait d’avoir des enfants. Nous
indiquerons également brièvement à quoi vous
devez vous-même vous montrer attentif lorsque
vous examinez votre peau.
Exposition au soleil
Les spécialistes estiment qu’il existe un lien entre
l’action des rayons ultraviolets et l’apparition de
mélanomes. Il est dès lors recommandé de tenir
compte des conseils suivants.
• La meilleure protection est celle offerte par les
vêtements. Si vous devez malgré tout rester
souvent et longtemps au soleil, par exemple dans
l’exercice de votre profession, vous avez tout
intérêt à vous couvrir bras et jambes. Pour vous
protéger le visage et le cou, le port d’un chapeau,
d’une casquette ou d’une visière est conseillé.
• Pendant les périodes ensoleillées, utilisez une
crème solaire dotée d’un facteur de protection
élevé contre les UVB et les UVA.
• Evitez autant que possible de vous exposer au
soleil entre midi et quatre heures de l’après-midi
(heure d’été). C’est à ce moment, en effet, que les
rayons ultraviolets sont les plus forts.
Les personnes qui ont été traitées pour un
mélanome ne doivent pas fuir totalement le soleil ;
les bains de soleil leur sont toutefois formellement
déconseillés, ainsi que l’usage de bancs solaires et
autres lampes à bronzer.
Contraception
La pilule contraceptive génère des modifications
du statut hormonal. On ne sait pas avec certitude
si ces modifications sont susceptibles de stimuler
la croissance de micrométastases existantes. Son
utilisation chez des femmes qui ont eu un mélanome
soulève donc bien des questions. Il est conseillé à
chaque patiente (et à son partenaire) de décider
en accord avec son médecin traitant de la méthode
contraceptive la plus indiquée dans son cas.
Avoir des enfants
Chez les femmes qui ont été traitées pour un
mélanome, une grossesse induit des modifications
hormonales dont on ne sait pas encore avec
certitude si elles sont ou non susceptibles de
stimuler la croissance de micrométastases
existantes. De nombreux médecins ont tendance
à se montrer prudents. Ils conseillent souvent à
leurs patientes d’attendre quelques années avant
d’entamer une grossesse.

65. 24
Chances de guérison
Les chances de guérison définitive sont
élevées lorsqu’un mélanome est détecté et traité
précocement. Moins le mélanome est épais, plus
ces chances augmentent.
A l’heure actuelle, les mélanomes sont le plus
souvent détectés avant d’avoir donné naissance à
des métastases visibles. En présence d’un mélanome
plus épais, le risque que des cellules cancéreuses
soient parvenues à un autre endroit de l’organisme
(micrométastases) est plus important.
Les métastases apparaissent le plus souvent au
cours de la première année après le traitement, mais
parfois après une période plus longue.
Quant à savoir quelles sont vos chances individuelles
de guérison, le mieux est d’en discuter avec votre
médecin traitant. Les pourcentages que l’on peut
lire dans les statistiques ou sur internet ne sont pas
applicables tels quels à chaque situation individuelle.
25
Informations utiles
Fatigue
La fatigue est un effet secondaire très fréquent
du cancer et/ou de ses traitements. Cette fatigue
s’estompe en général après la fin des traitements.
Elle peut cependant être ressentie bien plus longtemps.
Parlez-en à votre médecin et à l’équipe médicale, ils
peuvent vous aider à en réduire les effets.
Les causes de cette fatigue sont multiples et
l’inactivité est l’une d’entre elles. La Fondation contre
le Cancer propose donc RaViva, un programme
d’activités physiques adaptées aux personnes en
cours de traitement, ou dans l’année suivant la fin
des traitements. Il permet de retrouver un certain
tonus, ce qui peut faciliter les petits efforts quotidiens.
Plus d’informations sur www.raviva.be.

66. Soulager la douleur
Il n’existe pas de douleur spécifique au cancer,
étant donné que ce n’est pas la tumeur elle-même
qui fait mal, mais ses effets sur les autres tissus
(compression, infiltration…).
Les douleurs peuvent et doivent être traitées. Il est
important de les décrire précisément au médecin ou
au personnel soignant, afin qu’ils puissent adapter
le traitement à votre situation personnelle. Suivez
toujours strictement leurs recommandations,
notamment concernant les doses de médicaments
antidouleur prescrites.
26
Pour que manger reste un plaisir
Quand il s’agit de cancer, une alimentation optimale
consiste tout d’abord à prendre du plaisir à manger
et à boire ! Le meilleur conseil alimentaire est donc :
ne vous imposez pas d’emblée diverses restrictions
mais conservez plutôt vos habitudes antérieures.
Ne suivez pas de votre propre initiative un prétendu
régime anti-cancer. Leur efficacité est loin d’être
démontrée, et cela risque fort d’affaiblir davantage
votre corps. Un accompagnement individualisé
par un diététicien spécialisé dans le domaine de
l’oncologie (oncodiététicien) constitue la meilleure
approche. La Fondation contre le Cancer met à votre
disposition de nombreux conseils et un annuaire
d’oncodiététiciens sur son site
www.cancer.be/alimentation-recettes.
27

67. L’importance d’un bon moral
Un bon moral est toujours important, même s’il
ne suffit pas à garantir de meilleures chances de
guérison. C’est néanmoins un élément essentiel
pour vivre mieux, quoi qu’il arrive, et pour faciliter
la traversée des moments difficiles de la maladie
et des traitements. Ceci étant, il est parfaitement
normal d’avoir des “hauts” et des “bas”. Si vous
éprouvez des difficultés, ne les gardez pas pour
vous. Parlez-en à un proche, à un membre de
l’équipe soignante ou à un psychologue.
Sachez que, dans le cadre du Plan national Cancer,
vous avez la possibilité de recevoir gratuitement
un soutien psychologique en milieu hospitalier.
La Fondation contre le Cancer propose également
un coaching psychologique complémentaire
(voir site www.fondationcontrelecancer.be, ou via
Cancerphone 0800 15 800).
28
Importance d’une relation de confiance
avec ceux qui vous soignent
Cette brochure n’a pas, et de loin, répondu à
toutes les questions que vous vous posez ou
que vous vous poserez au fil de l’évolution de
votre maladie. Ce n’est pas son but. Durant votre
parcours, vous allez rencontrer un grand nombre
de professionnels : médecins, infirmières et autres.
N’hésitez jamais à les interroger et, si nécessaire,
à répéter vos questions jusqu’à obtenir une réponse
compréhensible. Il est indispensable de construire
un véritable dialogue avec eux. Cela vous permettra
de prendre de commun accord et en toute confiance
les décisions qui s’imposent.
29

68. 3130
Sur www.fondationcontrelecancer.be, vous
trouverez sous la rubrique ‘Les cancers’ :
•• des informations complémentaires sur
la maladie, les traitements, les effets
secondaires
•• des conseils pour mieux faire face à
votre maladie : alimentation, beauté…
•• les coordonnées de tous nos services
d’accompagnement des patients
•• de nombreuses brochures et dépliants
à consulter et/ou à commander
Nos publications peuvent également être
commandées par téléphone au 02 736 99 99,
ou via info@fondationcontrelecancer.be.
La Fondation contre le Cancer :
une mission, trois objectifs
La Fondation contre le Cancer n’a qu’une seule
ambition : rendre possible un maximum de
progrès contre le cancer.
Pour cela, nous travaillons à trois niveaux :
•• Le soutien financier de la recherche
cancérologique en Belgique
Pour augmenter les chances de guérison,
nous finançons les travaux de nombreux
chercheurs dans les grands centres du pays,
le plus souvent universitaires.
•• L’aide sociale, le soutien financier et
l’information des patients et leurs proches
Pour augmenter la qualité de vie des malades,
nous proposons de l’information, de l’aide
sociale et du soutien aux personnes atteintes
par un cancer et à leurs proches.
•• La promotion de modes de vie sains,
de la prévention et du dépistage, ainsi
que la diffusion large d’informations
scientifiquement validées
Pour réduire les risques de développer un
cancer, nous encourageons l’adoption de
modes de vie sains et la pratique du dépistage.
Pour cela, nous diffusons largement des
informations scientifiquement validées.

69. SEPTEMBRE 2017
/Thésaurus
PATIENTS
ATTEINTS
DE MÉLANOME
DE STADE III
INOPÉRABLE
OU DE STADE IV
RECOMMANDATIONSETRÉFÉRENTIELS

70. Ce document doit être cité comme suit : © Patients atteints de mélanome de stade III inopérable ou de stade IV / Société française de dermatologie, septembre 2017.
Ce document est téléchargeable sur e-cancer.fr et sfdermato.org
L’Institut national du cancer (INCa) est l’agence d’expertise sanitaire et scientifique en cancérologie
chargée de coordonner la lutte contre les cancers en France.
Ce document a été élaboré par la Société française de dermatologie qui en détient les droits.
Il a reçu le label de l’Institut national du cancer par décision de son président N°2017-37 en date du 20/11/2017
publiée au Bulletin officiel Santé protection sociale et solidarité.
Cela signifie que le groupe d’experts a été accompagné par les services de l’Institut et que le document a été réalisé
dans le respect et des règles de qualité, de méthode et des règles déontologiques.
Il a bénéficié du soutien financier d’UNICANCER dans le cadre du programme des recommandations.

71. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
2
Liste des abréviations
INCa : Institut national du cancer
SFD : Société française de dermatologie
AMM : autorisation de mise sur le marché
ATU : autorisation temporaire d’utilisation
RCP : réunion de concertation pluridisciplinaire
Omedit : Observatoire des médicaments et des innovations technologiques
IHC : immunohistochimie
LDH : lactate déshydrogénase
NCI : National cancer Institute
NCCN : National comprehensive cancer network
NICE : National institute for health and care excellence
DPCP : diphencyprone
CTLA4 : cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4
PD1 : programmed cell death 1
PDL1 : programmed death-ligand 1
MAPK : mitogen activated protein kinase
TC : thérapie(s) ciblée(s)
IT : immunothérapies
CT : commission de transparence
SMR : service médical rendu
ASMR : amélioration du service médical rendu
ECOG : Eastern cooperative oncology group
HR : hazard ratio
IC : intervalle de confiance
SSP : survie sans progression
SG : survie globale
RR : risk ratio
RC : réponse complète
RP : réponse partielle
MDSC : cellules dendritiques myéloïdes suppressives circulantes
IR-DCR : immune-related disease control rate
TROIC : taux de réponse objective intracrânienne
MC : métastase cérébrale

72. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
3
SOMMAIRE
INTRODUCTION.............................................................................................................................................................. 5
OBJECTIFS....................................................................................................................................................................... 5
MÉTHODOLOGIE ............................................................................................................................................................ 5
CONTEXTE SCIENTIFIQUE............................................................................................................................................... 7
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES.............................................................................................................................................. 7
ÉVOLUTIONS RÉCENTES DES TRAITEMENTS DU MÉLANOME CUTANÉ.................................................................................. 7
ÉTAT DES LIEUX SUR LES PRATIQUES ET L’ORGANISATION DES TRAITEMENTS EXISTANTS .................................................. 8
PÉRIMÈTRE DE L’ACTUALISATION DES RECOMMANDATIONS SUR LES TRAITEMENTS DU MÉLANOME DE STADE III
INOPÉRABLE OU DE STADE IV ....................................................................................................................................... 9
PRINCIPES GÉNÉRAUX DE TRAITEMENT DU MÉLANOME STADE III INOPÉRABLE ET STADE IV.............................. 10
ÉLÉMENTS ACTUELS SUR LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE TRAITEMENT DU MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE ET
DE STADE IV ................................................................................................................................................................. 11
LES BONNES PRATIQUES EN CANCÉROLOGIE....................................................................................................................... 11
L'ONCOGÉRIATRIE................................................................................................................................................................ 12
LA RECHERCHE CLINIQUE..................................................................................................................................................... 12
PLACE DE LA BIOPSIE ET DU GÉNOTYPAGE DE LA TUMEUR................................................................................................ 12
PLACE DE L’IMMUNOHISTOCHIMIE POUR LA RECHERCHE DES MUTATIONS DE BRAF ....................................................... 13
FACTEURS PRONOSTIQUES .................................................................................................................................................. 14
RECOMMANDATIONS PROPOSÉES PAR LE GROUPE DE TRAVAIL ................................................................................ 15
TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES DES MÉLANOMES DE STADE III INOPÉRABLE ET DE STADE IV................................ 17
ANALYSE DES RECOMMANDATIONS EXISTANTES........................................................................................................ 18
RECOMMANDATIONS DU NCCN (VERSION 3.2016)............................................................................................................ 18
RECOMMANDATIONS BRITANNIQUES DU « NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE » (NICE, VERSION
DU 29 JUILLET 2015) ............................................................................................................................................................ 19
ANALYSE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE SUR LES TRAITEMENTS MÉDICAUX DU MÉLANOME DE STADE III
INOPÉRABLE OU DE STADE IV ...................................................................................................................................... 20
IMMUNOTHÉRAPIE : CHECKPOINT INHIBITEURS POUR LE TRAITEMENT DES MÉLANOMES MÉTASTATIQUES.................... 20
THÉRAPIES CIBLÉES .............................................................................................................................................................. 32
SYNTHÈSE............................................................................................................................................................................. 40
RECOMMANDATIONS .................................................................................................................................................. 41
PLACE DE LA CHIRURGIE ET DES TECHNIQUES ABLATIVES DANS LE TRAITEMENT DES MÉLANOMES
MÉTASTATIQUES (HORS MÉTASTASES CÉRÉBRALES)................................................................................................ 44
CHIRURGIE ................................................................................................................................................................... 45
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX DES MÉTASTASES DES TISSUS MOUS.................................................................................. 45
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX DES MÉTASTASES VISCÉRALES ............................................................................................ 45
CHIRURGIE DES MÉTASTASES HÉPATIQUES......................................................................................................................... 45
CHIRURGIE D’AUTRES MÉTASTASES VISCÉRALES................................................................................................................. 46
AUTRES DONNÉES................................................................................................................................................................ 46
RADIOTHÉRAPIE........................................................................................................................................................... 47
PROTECTION HIPPOCAMPIQUE EN CAS DE RADIOTHÉRAPIE PANENCÉPHALIQUE .............................................................. 49
AUTRES TECHNIQUES ABLATIVES................................................................................................................................. 49
CRYOCHIRURGIE................................................................................................................................................................... 49
LASER................................................................................................................................................................................... 50
CHIMIOEMBOLISATION TRANSARTÉRIELLE.......................................................................................................................... 50
RADIOEMBOLISATION PAR PARTICULES CHARGÉES EN YTTRIUM-90 .................................................................................. 50
RADIOFRÉQUENCE............................................................................................................................................................... 51
ÉLECTROCHIMIOTHÉRAPIE................................................................................................................................................... 51
RECOMMANDATIONS .................................................................................................................................................. 52

73. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
4
TRAITEMENTS DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES DU MÉLANOME........................................................................... 53
ANALYSE DES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE............................................................................................................... 54
TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES ............................................................................................. 54
TRAITEMENTS LOCAUX DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES....................................................................................................... 58
ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE ET THÉRAPIES CIBLÉES........................................................................................................ 58
ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE ET IMMUNOTHÉRAPIES...................................................................................................... 59
SYNTHÈSE ET RECOMMANDATIONS ............................................................................................................................ 60
SYNTHÈSE............................................................................................................................................................................. 60
RECOMMANDATIONS .......................................................................................................................................................... 61
ARBRES DÉCISIONNELS ........................................................................................................................................ 62
GROUPE DE TRAVAIL DE LA SFD................................................................................................................................... 65
COORDINATION INCA................................................................................................................................................... 65
RELECTEURS................................................................................................................................................................. 66
ANNEXES ............................................................................................................................................................. 67
ANNEXE 1. PRINCIPAUX RÉSULTATS DE LA RELECTURE NATIONALE................................................................................... 67
ANNEXE 2. ÉQUATIONS DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE................................................................................................ 69
ANNEXE 3. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ...................................................................................................................... 77

74. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
5
INTRODUCTION
Les traitements du mélanome cutané non résécable ou métastatique (stade IIIC, IV) ont fait l'objet de
recommandations de bonnes pratiques, élaborées par l’INCa en collaboration avec la SFD et publiées en
octobre 2013. Ces recommandations abordaient trois questions :
- Traitement systémique du mélanome métastatique non résécable (stade IIIC, IV) hors métastases
cérébrales : quelle(s) molécule(s) de première et deuxième intentions et chez quels patients ?
- Mélanome pauci-métastatique (hors métastase cérébrale) : chez quels patients faut-il proposer un
traitement locorégional des sites métastatiques et le cas échéant, quelles techniques
recommander ?
- Cas particulier des patients présentant une (des) métastases cérébrales : quel traitement
systémique et/ou local proposer ?
Depuis la publication des recommandations INCa/SFD de 2013, plusieurs molécules ont obtenu une
autorisation de mise sur le marché (AMM) en monothérapie ou en association dans l’indication
« mélanome métastatique non résécable » en Europe. Ceci modifie totalement le paysage
thérapeutique du mélanome métastatique et les stratégies à proposer aux malades par rapport à 2013,
rendant obsolètes les recommandations nationales relatives aux stratégies médicamenteuses qui ont
été élaborées précédemment.
OBJECTIFS
Les objectifs de cette actualisation sont de mettre à la disposition des praticiens traitant des patients
atteints de mélanome métastatique, des recommandations de bonnes pratiques et des algorithmes de
décision qui prennent en compte l'évolution très rapide des connaissances et la mise à disposition des
malades de nouvelles molécules qui, utilisées seules ou en association, permettent d'obtenir des
rémissions de durée de plus en plus longue. Ce guide thérapeutique doit faciliter l'accès aux stratégies
thérapeutiques les plus pertinentes pour tous les malades atteints de mélanome métastatique.
Ces recommandations concernent les patients adultes atteints d’un mélanome cutané non résécable ou
métastatique (stade III non résécable et stade IV). Elles sont destinées aux professionnels de santé
impliqués dans les traitements des patients atteints de mélanome cutané métastatique :
dermatologues, oncologues médicaux, oncologues radiothérapeutes, anatomopathologistes,
chirurgiens, médecins généralistes, biologistes moléculaires, infirmiers, pharmaciens.
MÉTHODOLOGIE
La méthodologie utilisée pour la réalisation de cette actualisation repose sur la méthode
« Recommandations pour la Pratique Clinique (RCP) » mise en œuvre par l’INCa dans le cadre de
l’élaboration des recommandations nationales de bonnes pratiques en cancérologie.
Une analyse systématique de la littérature sur le thème nécessitant une actualisation et la consultation
des recommandations étrangères publiées a été réalisée. Des équations de recherche bibliographique
ont été élaborées en collaboration avec l'INCa. La recherche bibliographique, réalisée par l’INCa, a été
systématique, effectuée via les bases de données Medline, Embase, Cochrane Database notamment, sur
la période comprise entre le 1er octobre 2013 et le 1er juillet 2015. Par la suite, et jusqu’à présentation
des recommandations devant la Commission des expertises de l’INCa, une veille bibliographique a été
assurée par l'INCa en relation avec le coordonnateur du groupe de travail. Seuls les articles en anglais ou
en français concernant le mélanome cutané ont été retenus.
Il n’a pas été tenu compte des communications orales ou comptes rendus de congrès (ces données ne
permettant pas une vérification des résultats).

75. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
6
L’analyse critique des études a été réalisée à partir de grilles standardisées adaptées. L'analyse des
données a été faite sur la base de la médecine basée sur les faits (evidence based-medicine). Des critères
de sélection des études ont été définis a priori pour chacune des questions envisagées (les essais
contrôlés randomisés et méta-analyses ont été priorisés chaque fois que cela était possible). Les
conclusions de l’analyse de la littérature ont été associées à un niveau de preuve en utilisant la grille de
cotation présentée dans le tableau 1.
Tableau 1. Niveaux de preuve
niveau A Il existe un (des) méta-analyse(s) de bonne qualité ou plusieurs essais randomisés de bonne
qualité dont les résultats sont cohérents. De nouvelles données ne changeront très
probablement pas la confiance en l’effet estimé.
niveau B
Il existe des preuves de qualité correcte (essais randomisés (B1) ou études prospectives ou
rétrospectives (B2) avec des résultats dans l’ensemble cohérents. De nouvelles données
peuvent avoir un impact sur la confiance dans l’estimation de l’effet et peuvent changer
l’estimation.
niveau C
Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique et/ou les
résultats des essais ne sont pas toujours cohérents entre eux. De nouvelles données auront
très probablement un impact important sur la confiance dans l’estimation de l’effet et
changeront probablement l’estimation.
niveau D
Il n’existe pas de données ou seulement des séries de cas. Il existe une forte incertitude sur
l’effet estimé.
Le travail d'analyse de la littérature a été partagé entre plusieurs chargés de projet, membres du groupe
de travail qui ont rédigé une première analyse. Celle-ci a été validée par l’ensemble du groupe de travail
qui a ensuite formulé des recommandations en fonction des données analysées.
Trois réunions du groupe de travail ont été organisées pour produire la première version des
recommandations. Les recommandations ont été formulées de façon collégiale par l’ensemble du
groupe de travail.
Les recommandations sont libellées sous forme de grade de recommandations. Deux niveaux de
gradation pour la formulation des recommandations sont proposés :
- par défaut, la recommandation formulée est l’attitude clinique reconnue à l’unanimité comme
l’attitude clinique de référence par les experts ;
- si une attitude clinique a été jugée acceptable sur la base des données de la littérature et de l’avis
d’experts, mais n’est pas reconnue à l’unanimité comme l’attitude clinique de référence, il est
indiqué qu’elle peut être discutée.
À l’issue d’une phase de relecture nationale externe de la première version des recommandations
établies, les commentaires ont été compilés et discutés lors d’une réunion regroupant l’ensemble des
membres du groupe de travail. Les modifications intégrées après relecture nationale ont été indiquées
clairement en annexe du document final.
Le groupe de travail et le groupe de lecture (pour la relecture nationale) ont été constitués par des
experts proposés par les sociétés savantes et les réseaux régionaux de cancérologie. Ils étaient
multidisciplinaires et représentatifs des spécialités médicales impliquées dans les traitements des
mélanomes métastatiques cutanés, des modes de pratique et sur le plan géographique. Pour le groupe
de travail, une analyse des liens d'intérêt a été réalisée par l’INCa afin de constituer un groupe
indépendant ou pour lequel les liens décrits ne sont pas de nature à modifier la neutralité des opinions
émises.

76. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
7
CONTEXTE SCIENTIFIQUE
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
En France, en termes d’incidence, le mélanome se situe au 6
e
rang des cancers chez la femme et au 8
e
rang chez l’homme. En 2015, le nombre de cas estimés en France était de 14 325 et le nombre de décès
associés au mélanome était estimé à 1 773.
Le taux de survie nette à 5 ans est de 91 %
1
. Si les formes diagnostiquées à un stade peu avancé sont de
bon pronostic et guéries généralement par la seule chirurgie, les formes évoluées et notamment les
formes métastatiques sont de pronostic redoutable.
Le mélanome pose aujourd'hui un problème de santé publique en raison de son incidence en forte
augmentation. Les études épidémiologiques montrent que le mélanome est l’une des tumeurs ayant un
taux de croissance, en termes d'incidence, parmi les plus élevés : en France, le nombre de nouveaux cas
a plus que doublé en 20 ans. Ainsi, entre 1980 et 2012, l'incidence standardisée du mélanome est
passée, chez l'homme, de 2,5 à 10,8 pour 100 000 personnes et, chez la femme, de 4,0 à 11,1 pour
100 000 personnes. La mortalité augmente moins vite et reste presque stable en particulier chez la
femme alors qu’elle augmente encore légèrement chez l’homme. Le taux de mortalité est ainsi passé de
0,9 à 1,6 pour 100 000 personnes chez l'homme entre 1980 et 2005 et de 0,8 à 1,1 pour la même
période chez la femme. Il existe une certaine stabilité entre 1995 et 2005
2
. L'efficacité des campagnes
de prévention et de détection précoce est une des explications possibles de cette faible progression de
la mortalité malgré l'augmentation d'incidence. En effet, les formes de mélanome diagnostiquées
précocement ont un pronostic nettement meilleur que les formes traitées tardivement. Cela est
expliqué en partie par le fait que le principal facteur pronostique indépendant est l'épaisseur tumorale.
ÉVOLUTIONS RÉCENTES DES TRAITEMENTS
DU MÉLANOME CUTANÉ
Aujourd'hui, il est possible de définir une stratégie thérapeutique standardisée du mélanome,
susceptible d'assurer aux malades les meilleures garanties de qualité des soins au vu des données
actuelles de la science. Le circuit de traitement des malades atteints de mélanome métastatique doit
inclure un passage des dossiers en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), dans l’objectif
d’homogénéiser les attitudes thérapeutiques sur le territoire français.
Le mélanome est un sujet d’intérêt fort pour les professionnels de santé et le grand public. En effet, les
avancées thérapeutiques actuelles ont modifié les traitements des malades et l'existence de survies
prolongées rend nécessaire une coordination efficace entre professionnels de santé, surtout pour les
malades recevant un traitement systémique quotidien par voie orale. Les patients sont très informés
des nouvelles molécules disponibles et sont donc demandeurs de recevoir les traitements les plus
appropriés à leur situation clinique.
Au moment de l’élaboration des précédentes recommandations de bonnes pratiques publiées en 2013,
seule une thérapie ciblée (le vemurafenib) était disponible sur le marché français (le dabrafenib était
autorisé mais non remboursé). L'immunothérapie par l’ipilimumab n'était pas uniformément disponible
sur le territoire, en l'absence de financement pour une partie de la population visée par son indication
(patients dont la tumeur est porteuse d’une mutation de BRAF).
1
« Les cancers en France édition 2016, estimations 2015 », INCa, juin 2017 : http://www.e-cancer.fr/Expertises-et-
publications/Catalogue-des-publications/Les-cancers-en-France-Edition-2016
2
www.inversus.sante.fr/surveillance/cancers

77. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
8
Actuellement, l'arsenal thérapeutique pour le mélanome non résécable ou métastatique s’est enrichi et
comporte :
- Des thérapies ciblées destinées aux malades dont la tumeur porte une mutation activatrice de BRAF
en position V600. Il s'agit des molécules anti-BRAF (le vemurafenib et le dabrafenib qui ont l'AMM
dans l’indication en question et sont remboursés) et des anti-MEK qui sont disponibles en
association aux anti-BRAF. Le cobimetinib et le trametinib ont une AMM et sont remboursés en
association respectivement avec le vemurafenib et le dabrafenib. Les anti-BRAF sont associés à des
taux de réponse objective de l'ordre de 50 % et des durées médianes de survie globale très
significativement supérieures à celles de la chimiothérapie, autour de 13 mois en monothérapie.
L'association anti-BRAF et anti-MEK augmente encore le nombre de répondeurs et la durée de
survie globale.
- L'immunothérapie repose sur des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 et anti-PD1. L’anti-CTLA4
ipilimumab permet d'obtenir des taux de réponse objective limités de l'ordre de 13 % mais des
médianes de survie globale supérieures à 15 mois. Les anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab qui
ont l’AMM et sont tous deux remboursés) sont associés à des taux de réponse supérieurs à 30 % et
à des durées de réponse prolongées. Les associations d'immunothérapie (nivolumab et ipilimumab
notamment) viennent d’obtenir l’AMM au vu d’une efficacité démontrée mais au prix d’une toxicité
importante.
- La chimiothérapie cytotoxique fait encore partie de l’arsenal thérapeutique : la dacarbazine est la
molécule la plus utilisée. Les alternatives sont la fotemustine et le temozolomide, notamment en
cas de métastases cérébrales. Cette dernière molécule n’a cependant pas l’AMM dans cette
indication. Les polychimiothérapies à base de platine et de taxoïdes sont parfois utilisées comme
comparateurs dans certains essais cliniques. Au moment de la publication des recommandations
2013, l’utilisation des polychimiothérapies n’était pas recommandée en raison d’une toxicité accrue
sans démonstration convaincante d’une efficacité supérieure aux monochimiothérapies.
Par ailleurs, toutes ces molécules ont des profils de tolérance très différents. Leurs effets indésirables
doivent être prévenus et gérés de manière adaptée afin d'optimiser la compliance au traitement et son
efficacité. Des recommandations de bonnes pratiques sur la prévention et la gestion des effets
secondaires des thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK ont été élaborées récemment par l’INCa
3.
ÉTAT DES LIEUX SUR LES PRATIQUES
ET L’ORGANISATION DES TRAITEMENTS EXISTANTS
Il n’y a pas, à notre connaissance, d’études de pratiquesur les traitements du mélanome avancé en
France. Si, dans la plupart des cas, les traitements des mélanomes de stades IIIC-IV sont discutés en RCP,
aucune donnée sur les critères de choix thérapeutique n’a été retrouvée et il n’y a pas eu d’étude
d’impact sur les pratiques concernant les recommandations publiées en 2013.
3
Recommandations « Médicaments ciblant BRAF en monothérapie : vémurafénib, dabrafénib - médicaments ciblant BRAF ou MEK
en association : vémurafénib + cobimétinib, dabrafénib + tramétinib / Anticancéreux par voie orale : informer, prévenir et gérer
leurs effets indésirables », INCa, avril 2016 :http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Recommandations-et-outils-d-aide-a-
la-pratique/Anticancereux-par-voie-orale/Molecules-de-A-a-D-d.c.i/Dabrafenib

78. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
9
PÉRIMÈTRE DE L’ACTUALISATION
DES RECOMMANDATIONS SUR LES
TRAITEMENTS DU MÉLANOME DE
STADE III INOPÉRABLE
OU DE STADE IV
Cette actualisation concerne les mélanomes cutanés en stade III inopérables ou en stade IV. Les
mélanomes extracutanés (muqueux ou oculaires) ne sont pas concernés par ces recommandations. De
même, les mélanomes de l'enfant ne font pas l'objet de recommandations. Enfin, aucun aspect médico-
économique n’est abordé dans le cadre de ce projet.
Ces recommandations aborderont les questions suivantes :
- Traitement systémique du mélanome métastatique non résécable (stade IIIC, IV) : quelle(s)
molécule(s) de première, deuxième et troisième intentions et chez quels patients ?
- Place d’un traitement locorégional des sites métastatiques et le cas échéant, quelles techniques
recommander ?
- Cas particulier des patients présentant une ou des métastases cérébrales : quel traitement
systémique et/ou local (aux) proposer ?
La gestion des effets secondaires des traitements proposés dans ces recommandations n’est pas
abordée. Ils ont fait, pour la plupart, l'objet de recommandations spécifiques disponibles sur le site de
l'INCa (www.e-cancer.fr).
Certains aspects traités dans les recommandations publiées en 2013 ne font pas l’objet d’une
actualisation dans ce document, en raison de l’absence de nouvelles données. Il convient alors, pour
ceux-ci, de se référer aux recommandations de 2013.

79. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
10
PRINCIPES GÉNÉRAUX DE
TRAITEMENT DU MÉLANOME
STADE III INOPÉRABLE
ET STADE IV
Les traitements d'un mélanome métastatique obéissent à un certain nombre de règles proposées par
les Plans cancer afin d'apporter aux malades les meilleurs soins en fonction des données actuelles de la
science.

80. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
11
ÉLÉMENTS ACTUELS SUR LES
PRINCIPES GÉNÉRAUX DE
TRAITEMENT DU MÉLANOME DE
STADE III INOPÉRABLE
ET DE STADE IV
LES BONNES PRATIQUES EN CANCÉROLOGIE
Tout cas de mélanome métastatique doit bénéficier d’une discussion en réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP) afin de s'assurer de la mise à disposition du patient de toutes les techniques
accessibles selon les données de son dossier. La remise d'un plan personnalisé de soins (PPS) est un
élément important de l'information du malade et du médecin traitant. De même, le déploiement du
dispositif d'annonce doit être systématique. Il permet au malade d'être bien informé sur la maladie, les
traitements qu'il peut recevoir, le bénéfice attendu de ces traitements, les effets secondaires possibles
et leur gestion ainsi que les soins de supports disponibles et adaptés à son état (traitement de la
douleur, nutrition, conservation de gamètes
4
pour les patients en âge de procréer, accompagnement
social, soutien psychologique…).
La diffusion de plus en plus large de traitements continus par voie orale a obligé les équipes soignantes à
revoir leurs organisations. Les infirmier(e)s de coordination et infirmier(e)s clinicien(ne)s en
cancérologie devraient permettre de faciliter le suivi des malades dans et hors des établissements de
soins, de mettre en place des outils de liaison entre les centres hospitaliers et les équipes soignantes
libérales (médecin traitant, infirmière, pharmacien…) afin d'assurer la continuité des soins et la gestion
optimale des effets secondaires qui surviennent maintenant le plus souvent au domicile du patient.
4
« Conséquences des traitements des cancers et préservation de la fertilité », INCa, février 2013 : http://www.e-
cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/Consequences-des-traitements-des-cancers-et-preservation-de-
la-fertilite

81. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
12
L'ONCOGÉRIATRIE
Un nombre important de malades sont âgés de plus de 70 ans, puisque l'âge médian au diagnostic en
2012 était de 64 ans chez les femmes et de 61 ans chez l'homme (La situation du cancer en France en
2013, INCa, www.e-cancer.fr). L'évaluation oncogériatrique fait partie des critères qualité lors des
décisions thérapeutiques prises pour ces malades. L'utilisation d'échelles d'évaluation validées telles
que l'outil d'évaluation gériatrique G8 [BELLERA2012] constitue une aide à la prise de décision. Cette
échelle diffusée par l'INCa (www.e-cancer.fr) est disponible sous le nom d'ONCODAGE. Elle permet
d'orienter vers une consultation d'oncogériatrie si nécessaire.
LA RECHERCHE CLINIQUE
Malgré les progrès thérapeutiques récents en matière de traitement médical du mélanome, les
rémissions de très longue durée restent minoritaires et certains patients sont résistants de manière
primaire ou secondaire aux traitements disponibles. De plus, les mécanismes biologiques de résistance
aux traitements ou l'évolution de la maladie restent encore très incomplètement élucidés. Ainsi, la
recherche de nouveaux traitements, de combinaisons de traitements ou de stratégies thérapeutiques
reste particulièrement nécessaire.
Dans une période de mutation thérapeutique rapide, comme cela est actuellement le cas pour le
mélanome, les malades peuvent avoir un intérêt personnel direct à participer à un essai thérapeutique
5
leur offrant la possibilité de tester une molécule innovante potentiellement efficace. Une information
loyale et complète, générale et spécifique, sur les risques attachés au protocole doit être fournie au
malade afin de recueillir son consentement éclairé. Au-delà du bénéfice direct que le patient peut en
retirer, la participation à un protocole pertinent de recherche clinique ou translationnelle doit être
encouragée afin de faire progresser les connaissances qui pourront bénéficier à d’autres patients dans le
futur.
PLACE DE LA BIOPSIE ET DU GÉNOTYPAGE
DE LA TUMEUR
La recherche de mutation de gènes impliqués dans le développement des cancers est aujourd'hui un
impératif incontournable pour tout traitement médical du mélanome. Dans le mélanome, actuellement,
seules les mutations activatrices de BRAF en position V600 sont associées à l'existence de molécules
actives dirigées contre les cellules mutées et ayant l’AMM. Des recommandations ont été publiées
récemment par la Société française de dermatologie [GUILLOT2016] sur le moment optimal pour
demander la recherche de mutations de BRAF.
Chez les patients BRAF sauvages, afin de faciliter l’accès à des essais thérapeutiques, il est recommandé
de rechercher d’autres anomalies moléculaires d’intérêt (NRAS, c-Kit, ALK, ROS, MET…).
5
Registre des essais cliniques de l’INCa : http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Le-registre-des-essais-cliniques

82. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
13
PLACE DE L’IMMUNOHISTOCHIMIE
POUR LA RECHERCHE DES MUTATIONS DE BRAF
La possibilité de détecter des mutations de BRAF par immunohistochimie se pose en termes de facilité
d’utilisation, de rapidité du rendu des résultats et d’un coût moindre comparé à celui des techniques de
biologie moléculaire.
Six articles ont été retenus pour tenter d’apprécier la sensibilité et la spécificité de l’immunohistochimie
dans la recherche des mutations de BRAF.
Une étude publiée en 2016 par Lo et coll. portait sur 219 échantillons provenant de 214 malades
atteints de mélanomes avancés. Elle avait pour objectif d’établir de façon prospective la validité
diagnostique de l’IHC (Ac VE1, de Spring Bioscience, USA) en comparaison avec le testing génomique par
Cobas [LO2016]. Les résultats montrent un taux de concordance entre les deux tests de 95 % et pour
l’IHC une sensibilité de 94,4 % et une spécificité de 95,4 %. Les faux négatifs étaient au nombre de 5/89
cas (5,6 %) en raison probablement de l’impossibilité en IHC de détecter les BRAF V600 autres que E
(K++) ou autres V600 détectés en Cobas. Les faux positifs étaient au nombre de 6/130 cas (4,6 %). Ces
faux positifs peuvent être liés au fait qu’une très faible quantité de matériel est suffisante en IHC alors
que le Cobas demande au minimum 5 % d’allèles mutés. Dans cette étude, la valeur prédictive positive
était de 93,3 % (84/90 cas) et la valeur prédictive négative de 96,1 % (124/129 cas).
La fiabilité du test peut dépendre du type de tissu utilisé pour réaliser l’IHC. Ainsi, le taux de
concordance est excellent entre IHC et Cobas si la recherche est faite sur les métastases (100 % de
concordance entre les deux tests et 100 % de sensibilité et de spécificité), suivie des primitifs où les
résultats montrent aussi une excellente concordance mutationnelle entre primitifs et métastases. Cette
concordance est moins bonne dans les métastases en transit et les ganglions sentinelles, où l’infiltration
macrophagique (pour l’IHC) ou la quantité de mélanine importante par rapport au faible nombre de
cellules tumorales (limite du Cobas) peuvent négativer faussement les tests.
L’étude de Ponti et coll. porte sur un petit nombre de malades (18) et trouve une concordance à 100 %
entre la technique de biologie moléculaire et l’IHC pour la détection des mutations V600E et V600R
[PONTI2016]. Par contre les mutations V600K ne sont pas détectées en IHC.
L’article de Long et coll. explore la sensibilité et la spécificité de l’IHC en utilisant un anticorps dirigé
contre les formes mutées en V600 de BRAF chez des malades atteints de mélanomes métastatiques
[LONG2013]. Cent malades en stade III inopérable ou IV ont été sélectionnés. La technique a été réalisée
en aveugle sur coupes déparaffinées, testant en parallèle la technique de biologie moléculaire et l’IHC.
L’anticorps a une sensibilité de 97 % (37/38) et une spécificité de 98 % (58/59) dans la détection d’une
mutation de BRAF V600E. Parmi les cas mutés BRAF, aucun des patients ayant une mutation autre que
V600E n’a été détecté en IHC (0/11).
Dans un article paru en 2013, Routhier et coll. ont comparé deux anticorps : anticorps VE1, [Spring
Bioscience, Pleasanton, CA], et un anticorps monoclonal murin anti-BRAF, (New East Biosciences,
Malvern, PA) pour détecter les mutations de BRAF dans différentes tumeurs (152 prélèvements dont 31
mélanomes) [ROUTHIER2013]. Les deux anticorps ont donné des résultats positifs dans 9 cas sur 10 des
tumeurs mutées BRAF V600E et 1/1 cas muté V600K. Pour l’ensemble des tumeurs, la sensibilité et la
spécificité étaient respectivement de 98 % (60/61) et 97 % (88/91) pour l’anticorps monoclonal VE1 et
de 95 % (58/61) et 83 % (73/88) pour l’anticorps anti-BRAF. Ils ont observé quatre cas discordants entre
IHC et biologie moléculaire pour l’anticorps monoclonal VE1 et un nombre nettement plus élevé avec
l’anticorps anti-BRAF (18 cas).
Boursault et coll. ont étudié l’homogénéité de l’expression des mutations de BRAF sur la tumeur
primaire et sur les métastases en utilisant une méthode d’immunohistochimie et une technique de
biologie moléculaire (Sanger) [BOURSAULT2013]. La concordance entre les deux techniques était de
97,3 %. Pour l’immunohistochimie, la sensibilité était de 97,3 % et la spécificité de 100 %.

83. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
14
L’étude de Kakavand et coll. visait à déterminer la sensibilité et la spécificité des anticorps anti- BRAF
V600E (VE1), anti-NRAS Q61R (SP174), anti-NRAS Q61L (26193) dans une large série de patients (754
patients) atteints de mélanomes cutanés, en utilisant l’IHC effectuée par la méthode Oncocarta assay
[KAKAVAND2016]. La mutation BRAF V600E a été étudiée dans les 754 cas et les mutations NRAS Q61R
et Q61L dans un sous-groupe de 302 échantillons.
La sensibilité et la spécificité de l’IHC BRAFV600E sont élevées (respectivement 100 % et 99,3 %) ainsi
que celles de l’IHC NRASQ61R (sensibilité et spécificité à 100 %). L’anticorps anti NRAS Q61L est moins
sensible (82,6 % de sensibilité ; spécificité de 96,2 %).
Cette étude souligne l’intérêt de la technique pour dépister ces mutations dans les cas où l’instauration
rapide d’un traitement est nécessaire, mais aussi pour documenter la nature tumorale en rapport avec
un mélanome dans le cas d’une prolifération indifférenciée sans Ag tumoraux spécifiques. Il s’agit d’une
étude portant sur un nombre important de patients avec une très bonne concordance en termes de
sensibilité et de spécificité par rapport aux résultats d’autres études validant l’intérêt de la technique
pour les mutations BRAFV600E (et NRAS Q61R).
FACTEURS PRONOSTIQUES
Il n’y a pas de critères objectifs consensuels permettant d’apprécier la vitesse de croissance tumorale. Le
taux élevé de LDH et le nombre de sites métastatiques à l’initiation du traitement de 1ère ligne sont des
facteurs de mauvais pronostic et de mauvaise réponse au traitement. Quelle que soit la classe
thérapeutique utilisée, leur appréciation fait partie du bilan initial du patient.

84. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
15
RECOMMANDATIONS PROPOSÉES PAR LE GROUPE DE
TRAVAIL
Organisation des traitements
La mise en place des traitements d'un mélanome stade III inopérable et stade IV doit pouvoir bénéficier
des outils mis en place par les Plans cancer :
- Discussion systématique du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire.
- Remise d'un plan personnalisé de soins au patient.
- Mise à disposition du dispositif d'annonce, des soins de support et d'une coordination ville/hôpital.
- Informer des possibilités de conservation de gamètes6.
- Encourager la mise en place du personnel dûment formé à la coordination (par exemple :
infirmier(e)s de coordination).
Oncogériatrie
Une évaluation gériatrique a minima doit être faite pour tout patient de 75 ans et plus atteint de
mélanome. Elle permet d’évaluer la nécessité ou non d’un recours à un gériatre et/ou à une évaluation
gériatrique plus complète et de guider au mieux la discussion en RCP du traitement du cancer et des
éventuels soins de support associés.
Recherche clinique
Compte tenu des innovations thérapeutiques actuelles et après information du patient, la participation
à un essai thérapeutique et à la recherche translationnelle doit être systématiquement envisagée.
Taux de LDH et nombre de métastases
Compte tenu de leur importance pronostique, le taux de LDH et le nombre de sites métastatiques font
partie de l’évaluation globale du patient.
Éléments de décision thérapeutique
Réalisation d’un génotypage
La réalisation d'un génotypage à la recherche d'une mutation de BRAF V600 doit être systématique et
constitue un préalable au choix thérapeutique. Elle peut être réalisée sur la biopsie d'une métastase
accessible ou par défaut, des ganglions du curage ou de la tumeur primitive si ce sont les seuls tissus
disponibles.Chez les patients BRAF sauvages, afin de faciliter l’accès à des essais thérapeutiques, il est
recommandé de rechercher d’autres anomalies moléculaires d’intérêt (NRAS, c-Kit, ALK, ROS, MET…).
Modalités du génotypage
Le génotypage sera réalisé selon le programme d’assurance qualité des plateformes de génétique
moléculaires mis en place par l’Institut national du cancer. Les techniques de biologie moléculaires
restent le gold standard pour la détermination du statut BRAF d’un mélanome. Cependant, dans les
situations où un traitement doit être mis en route rapidement, il est possible d’utiliser l’IHC pour
détecter une mutation V600E de BRAF et commencer ainsi sans délai un traitement par thérapie ciblée
en cas de positivité de la technique. Par contre, en cas de négativité de l’IHC ou si le résultat est
ininterprétable, il est impératif d’avoir recours aux techniques de biologie moléculaires. Seules ces
techniques permettent d’identifier des mutations activatrices de BRAF plus rares ou des mutations
ouvrant la porte à un essai thérapeutique. Ces informations permettront de dispenser au malade un
traitement ciblé. Avis d’experts.
6
Consequences des traitements des cancers et preservation de la fertilite », INCa, fevrier 2013 : http://www.e-
cancer.fr/expertises-et-publications/catalogue-des-publications/consequences-des-traitements-des-cancers-et-preservation-de-
la-fertilite

85. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
16
Confirmation histologique de la nature de la métastase avant traitement
La mise en route d'un traitement est précédée de la confirmation histologique de la nature de la
métastase si elle est cliniquement indiquée (cancers multiples, délai long entre primitif et métastases) et
possible et après discussion en RCP.
Indication des polychimiothérapies
En l’absence de données nouvelles depuis la publication des recommandations de 2013, et compte tenu
de l’absence de bénéfice clinique et d’une augmentation de la toxicité, les polychimiothérapies n’ont
pas de place actuellement dans le traitement du mélanome métastatique.

86. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
17
TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES
DES MÉLANOMES
DE STADE III INOPÉRABLE
ET DE STADE IV

87. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
18
ANALYSE DES RECOMMANDATIONS
EXISTANTES
La majorité des recommandations étrangères consultées n’abordaient pas le stade métastatique, ou
étaient trop peu récentes eu égard aux dates d’apparition des derniers traitements systémiques. Le
« Physician Data Query » du « National Cancer Institute » (NCI ; version 26 janvier 2017
7
) fait état de
données récentes qui détaillent les résultats des essais cliniques pour les différents traitements
systémiques, mais sans aboutir à des recommandations pour la pratique.
Deux recommandations étrangères, analysées selon la grille AGREE, ont fait l’objet d’une lecture
commentée, celles du « National Comprehensive Cancer Network » (NCCN) [NCCN2016] et du
« National Institute for Health and Care Excellence » [NICE2015].
RECOMMANDATIONS DU NCCN
(VERSION 3.2016)
Les recommandations du NCCN (version 3.2016) se présentent sous la forme d’arbres décisionnels en
fonction des situations cliniques, accompagnés d’un argumentaire [NCCN2016].
Les recommandations du NCCN se distinguent par une place importante faite aux traitements
systémiques en situation adjuvante après lymphadénectomie (hors champ ici), et par la proposition
dans les situations métastatiques, d’options exceptionnellement utilisées en France, telles que
l’interleukine 2 à forte dose, ou des protocoles de biochimiothérapie.
Au stade III non résécable ou métastatique, les options incluent un traitement systémique (option
préférentielle) ou une injection intra-lésionnelle de T-Vec et/ou une chirurgie ou une radiothérapie
palliative ou un traitement palliatif (best supportive careEn cas de localisation résécable, la résection est
proposée, soit d’emblée, soit après une période d’observation sous traitement systémique ou sous
simple observation, destinée à confirmer que le statut de maladie résécable persiste.
Les propositions de première ligne de traitement systémique incluent les anti-PD1 (nivolumab ou
pembrolizumab) ou une combinaison anti-PD1 (nivolumab / ipilimumab), quel que soit le statut BRAF,
et, pour les mélanomes BRAF mutés, une combinaison d’inhibiteur BRAF/MEK. L’immunothérapie est
privilégiée dans les situations de progression « lente ». L’ipilimumab n’a pas de place en première ligne.
Pour les patients PS 0 à 2, l’ipilimumab a en revanche une place en deuxième ligne, au même titre que
les options de première ligne non préalablement utilisées. Pour les patients PS 3-4, une approche
palliative (best supportive care) est proposée.
Il y a un consensus d’experts sur l’absence de bénéfice, en cas d’échec préalable d’un anti PD1, à utiliser
l’autre anti PD1. Il en est de même pour l’utilisation d’une autre combinaison d’inhibiteur BRAF/MEK en
cas d’échec d’une première combinaison, ou pour l’introduction d’un anti BRAF en cas d’échec préalable
d’une combinaison d’inhibiteurs BRAF et MEK.
Le traitement par anti-PD1 est poursuivi jusqu’à obtention de la « réponse maximale » (définie comme
l’absence de gain de réduction tumorale sur 2 imageries séparées de 12 semaines). L’attitude au-delà de
cette étape est soumise à discussion.
Les options de deuxième ligne (et au-delà) incluent également, pour les patients PS 0-2, l’interleukine-2
à forte dose, une biochimiothérapie (dacarbazine ou temozolomide et cisplatine ou carboplatine, avec
ou sans vinblastine ou nitrosourée, et interleukine 2 et interferon alpha 2B), un agent cytotoxique
(dacarbazine, temozolomide, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel), ou l’imatinib en cas de mutation
activatrice de c-Kit.
En cas de métastases cérébrales, une radiochirurgie stéréotaxique est proposée en traitement primaire
ou adjuvant, ou une irradiation cérébrale totale en traitement primaire ou adjuvant, selon le nombre et
la taille des métastases.
7
https://www.cancer.gov/types/skin/hp/melanoma-treatment-pdq

88. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
19
Dans les situations de localisations cutanées en transit, les traitements reposent sur trois approches :
- un traitement local : excision chirurgicale, ou injection intra-lésionnelle (T-VEC, interleukine-2, ou,
de façon plus accessoire, BCG ou rose bengale – en essai clinique), ou traitement ablatif par laser
CO2, ou imiquimod topique, ou diphencyprone (DPCP) – en essai clinique-, ou une irradiation ;
- un traitement régional : membre perfusé isolé ou membre infusé isolé ;
- un traitement systémique. Il est précisé que cette dernière approche tend à supplanter le
traitement régional par membre isolé.
Il n’y a pas de place, hors essai clinique, pour un traitement adjuvant systémique – y compris l’interféron
– en relais d’un traitement ablatif complet chez un patient au stade IV.
RECOMMANDATIONS BRITANNIQUES DU « NATIONAL
INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE »
(NICE, VERSION DU 29 JUILLET 2015)
Elles couvrent l’ensemble des stades du mélanome [NICE2015]. Pour le stade métastatique, elles
renvoient aux monographies du NICE, établies par médicament.
Les points distinctifs des recommandations du NICE sont les suivantes :
- le positionnement de la seule dacarbazine, parmi les chimiothérapies cytotoxiques, dans les cas où
l’immunothérapie et/ou les thérapies ciblées ne sont plus un recours ;
- la recommandation de ne pas proposer de chimiothérapie cytotoxique autre chez les patients ayant
déjà reçu de la dacarbazine, en dehors d’un essai clinique ;
- la recherche systématique d’un déficit en vitamine D, en vue d’une supplémentation éventuelle ;
- l’absence de recommandation sur un traitement systémique adjuvant quel qu’il soit (y compris
l’interféron), au stade III ou IV chez les patients sans maladie détectable.
Contrairement à l’approche choisie dans les recommandations françaises, le NICE a émis des
positionnements par molécule et non en fonction des situations cliniques. Les traitements par
immunothérapie sont utilisables chez des patients dont le mélanome est muté BRAF. En revanche, le
positionnement relatif des différentes approches selon les situations cliniques n’est pas explicité.

89. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
20
ANALYSE DES DONNÉES
DE LA LITTÉRATURE SUR LES
TRAITEMENTS MÉDICAUX
DU MÉLANOME DE STADE III
INOPÉRABLE OU DE STADE IV
IMMUNOTHÉRAPIE : CHECKPOINT INHIBITEURS POUR
LE TRAITEMENT DES MÉLANOMES MÉTASTATIQUES
CONTEXTE
À l’heure actuelle, trois molécules d’immunothérapie sont disponibles pour le traitement des
mélanomes avancés (non résécables ou métastatiques) : un anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab YERVOY®)
et deux anticorps anti-PD1 (pembrolizumab KEYTRUDA® et nivolumab OPDIVO®).
En juillet 2011, l’ipilimumab (anticorps anti-CTLA4) a obtenu l’AMM pour le traitement de patients
atteints de mélanome avancé ayant déjà reçu un traitement. En décembre 2011, la commission de
transparence (CT) a considéré son service médical rendu (SMR) important avec amélioration mineure du
service médical rendu (ASMR IV) pour les patients en échec d’au moins une ligne de traitement et ayant
des tumeurs n’exprimant pas de mutation de BRAF. L’ipilimumab est indiqué à la dose de 3 mg/kg en
perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pour un total de 4 injections.
Puis, en octobre 2013, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé l’utilisation de
l’ipilimumab en première ligne pour le traitement des patients avec un mélanome avancé, quel que soit
le statut BRAF. La CT a retenu pour le remboursement par l’assurance maladie d’une indication de
l’ipilimumab en 1
ère
ligne de traitement de patients ayant un mélanome avancé sans mutation de BRAF
et avec une évolutivité tumorale lente, un état général conservé et une espérance de vie supérieure à
trois mois (SMR modéré, ASMR V) (CT du 19 novembre 2014).
En 2015, deux anticorps anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) ont été approuvés par l’EMA en
monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de mélanome métastatique ou non
résécable, quel que soit le statut de BRAF. La posologie du nivolumab est de 3 mg/kg en perfusion
intraveineuse toutes les 2 semaines (AMM européenne du 19/06/2015) et celle du pembrolizumab de
2 mg/kg toutes les 3 semaines (AMM européenne du 22/05/2015), jusqu’à progression ou toxicité. Les
conditions de remboursement de ces molécules en France ont été validées par les CT du 16/01/2016
pour le nivolumab (SMR important, ASMR III) et du 16/03/2016 pour le pembrolizumab (SMR important,
ASMR IV). Selon les arrêtés du JO des 22/12/2016 et du 05/01/2017, le traitement par nivolumab ou par
pembrolizumab est indiqué et pris en charge par l’assurance maladie en monothérapie dans le
traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique), sans
restriction d’utilisation selon le statut BRAF.
Enfin, l’EMA a donné un avis favorable à l’association de l’ipilimumab au nivolumab pour les patients
atteints de mélanome avancé, avec une mention précisant une augmentation de survie sans progression
pour les patients traités par la combinaison par rapport au nivolumab en monothérapie en cas de statut
PD-L1 négatif (CHMP du 1
er
avril 2016). Les conditions de remboursement par l’assurance maladie de
cette association n’ont pas encore été validées au moment de la rédaction de ce document.

90. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
21
REVUE DE LA LITTÉRATURE DEPUIS 2013
Anticorps anti-CTLA-4 : ipilimumab
L’ipilimumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique (CTLA-
4) qui est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab active les cellules T en
bloquant le signal inhibiteur du CTLA-4. Les lymphocytes T activés, prolifèrent puis infiltrent la tumeur,
aboutissant à la mort des cellules tumorales.
Son efficacité a été montrée dans deux essais randomisés de phase III avec une augmentation
significative de la survie globale pour les patients atteints de mélanome métastatique [HODI2010]
[McDERMOTT2013] [ROBERT2011] [MAIO2015].
IPILIM UM AB E N 1È RE LI GNE
Les données à 5 ans d’une étude de phase III randomisée (CA184-024) ont été publiées en 2015
[MAIO2015]. Elle concernait des patients naïfs de traitement. Deux cent cinquante patients étaient
traités par ipilimumab 10 mg/kg (ce qui n’est pas la dose de l’AMM) associé à dacarbazine (850 mg/m2)
administrés aux semaines 1, 4, 7 et 10, suivi de dacarbazine seul toutes les 3 semaines et 252 patients
traités par dacarbazine seule pendant 22 semaines. Les patients pouvaient recevoir une dose
d’entretien d’ipilimumab toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 en cas de réponse objective
ou de stabilité. Le taux de survie globale à 1 an des patients traités par ipilimumab et dacarbazine
étaient de 47,6 % (IC95 %, 41,2-53,7 %) versus 36,4 % (IC95 % : 30,4-42,4 %), et à 5 ans de 18,2 %
(IC95 % : 13,6-23,4 %) versus 8,8 % (IC95 % : 5,7-12,8 %) respectivement (p0,002). Un plateau dans la
courbe de survie était observé à partir de la 3ème année. Les toxicités de grade 3-4 concernaient
uniquement la peau (prurit, rash) pour 9,1 % des patients en cas d’entretien par de l’ipilimumab (n=7).
Cette analyse à 5 ans d’une étude randomisée de phase III confirme les données de longue survie des
patients traités par ipilimumab qui avait été publiées pour les études de phase II.
IPILIM UM AB E N 2E LI GNE
Les données du premier essai de phase III (MDX010-20) publié en 2010 par Hodi et coll. [HODI2010] ont
été mises à jour en 2013 [McDERMOTT2013]. 676 patients HLAA2*0201 positifs atteints de mélanome
métastatique, en échappement d’une première ligne de traitement, étaient randomisés (randomisation
3:1:1) pour recevoir soit l’ipilimumab à 3 mg/kg toutes les 3 semaines (4 doses), soit le vaccin gp-100,
soit l’association ipilimumab et vaccin gp-100. Cette étude a montré une survie globale significativement
prolongée pour les patients traités par ipilimumab seul par rapport aux patients traités par le vaccin
avec un HR à 0,66 et une survie médiane à 10,1 mois (IC95 %, : 8,0–13,8) contre 6,4 mois (IC95 % : 5,5–
11,5) respectivement. Les taux de survie à 1 an pour les patients traités par l’ipilimumab seul étaient de
45,6 % versus 16,3 % avec le vaccin. Les survies globales à 1 an étaient semblables pour les groupes
traités par ipilimumab seul ou en association avec le vaccin. Avec l’ipilimumab, les taux de survie globale
à 2 ans étaient de 20 % et à 3 ans de 16 % (ipilimumab seul : 25 % de survie globale à 2 ans et 3 ans ;
groupe association ipilimumab et vaccin : 19 % à 2 ans et 15 % à 3 ans). Les réponses à l’ipilimumab seul
ou en combinaison pouvaient continuer à s’améliorer après la semaine 24 (5 patients ayant eu une RP
après une stabilité initiale et 4 patients une RC après une RP). Les effets secondaires pour les patients
vivants à plus de 2 ans étaient comparables aux autres patients (8 % d’effets secondaires tout grade
confondu). Une étude de qualité de vie avec l’échelle EORTC-QLQ-C30 a été réalisée dans cette étude
[REVICKI2012]. La qualité de vie des patients était peu altérée sous ipilimumab, sans différence
statistiquement significative avec le groupe traité par le gp-100.
En 2012, Dequen et coll. ont publié une méta-analyse de 15 essais randomisés de phase III pour réaliser
une comparaison indirecte (méta-analyse en réseau) de la survie globale entre les patients traités pour
un mélanome métastatique en 2
e
lignepar l’ipilimumab et d’autres traitements (chimiothérapie seule
(DTIC, paclitaxel), combinaison de chimiothérapies, immunothérapie seule ou en association (IL2, IFN,
gp100)) [DEQUEN2012]. L’ipilimumab, à la dose de 3 mg/kg était associé à une survie globale prolongée
(moyenne 18,8 mois ; IC95 % : 15,5–23 mois) par rapport aux chimiothérapies seules (12,3 mois ; IC95 %
6,3–28,0 mois), aux combinaisons de chimiothérapies (12,2 mois ; IC95 % 7,1–23,3 mois), aux
biochimiothérapies (11,9 mois ; IC95 % : 7–22 mois), aux immunothérapies (11,1 mois ; IC95 % : 8,5–
16,2 mois), et aux combinaisons d’immunothérapies (14,1 mois ; IC95 % : 9,0 –23,8 mois).

91. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
22
Même si les taux de réponse objective avec l’ipilimumab ne sont que de 10 à 15 %, les patients
répondeurs vont avoir des réponses prolongées. Lebbé et coll. ont pu analyser les données à 5 ans de
plusieurs études de phase II [LEBBE2014]. Ainsi, les taux de survie globale à 5 ans pour les 248 patients
traités par 0,3 ; 3 ou 10 mg/kg d’ipilimumab en 2
e
ligne ou plus, étaient de 12,3 % ; 12,3 % à 16,5 % ; et
15,5 % à 28,4 %, respectivement. Pour les patients naïfs de traitement, ces taux de survie à 5 ans étaient
de 26,8 % pour la dose de 3 mg/kg d’ipilimumab et de 21,4 % à 49,5 % pour la dose de 10 mg/kg. On
notait l’apparition d’un plateau à 3 ans avec 82,3 % des patients vivants à 3 ans encore en vie à 5 ans.
En 2015, Schadendorf et coll. ont publié une analyse poolée de la survie à long terme de 10 études
prospectives et rétrospectives de phase II et 2 études de phase III (MDX010-20 ; CA184-024) pour un
total de 1 861 patients dont 1 257 patients prétraités et 604 patients naïfs de traitement
[SCHADENDORF2015]. Les données de survie globale de 2 985 patients supplémentaires ayant été
traités par ipilimumab aux États-Unis via un programme d’accès précoce (EAP, CA184-045) ont été
incluses. L'analyse des 1 861 patients a montré que la médiane de survie globale était de 11,4 mois
(IC95 % : 10,7-12,1) avec un taux de survie à 3 ans de 22 % (IC95 % : 20-24 %). Pour les 254 patients
vivants 3 ans après la première dose d’ipilimumab, ils étaient suivis en moyenne depuis 69 mois (49-78).
Concernant l’analyse des données des 4 846 patients, la survie globale médiane était de 9,5 mois avec
un plateau de 21 % de survie à partir de 3 ans qui semble se prolonger à près de 10 ans.
Ces analyses poolées comportent des biais : études pas toutes randomisées, populations différentes
(stades, LDH, métastases cérébrales), doses variables d’ipilimumab, durées de suivi différentes selon les
études. Cependant, il s’agit d’une analyse d’un grand nombre de patients qui permet de confirmer
l’apparition d’un plateau de survie globale à 3 ans avec des taux de survie variant de 20 à 26 % avec un
recul de 10 ans pour certains patients.
SC HÉM AS D’ A DMI NI ST R A TI ON
Doses
L’EMA a approuvé l’utilisation de l’ipilimumab pour le traitement des mélanomes métastatiques ou
localement avancés à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3
semaines pour un total de 4 injections. Cette dose a été retenue en se basant sur les résultats de l’essai
pivot de phase III pour les patients prétraités [HODI2010]. L’ipilimumab a été testé à différentes doses et
schémas thérapeutiques selon les essais. Dans l’étude de Wolchok et coll. la dose de 10 mg/kg ne
montrait pas de supériorité significative en termes de survie globale par rapport à la dose de 3 mg/kg et
entraînait une toxicité plus importante [WOLCHOK2010]. L’étude de phase III (CA184.169) a comparé la
dose de 3 mg/kg à la dose de 10 mg/kg en termes de survie globale et de toxicité [ASCIERTO2017]. La
survie globale était améliorée à la dose de 10 mg/kg comparée à la dose de 3 mg/kg (15,7 mois versus
11,5 mois ; HR : 0,84 ; IC95 % : 0,70-0,99 ; p=0,04). Cependant les toxicités sévères étaient plus
fréquemment observées à la dose de 10 mg/kg (37 % versus 18 %).
Traitement d’entretien ou de retraitement par ipilimumab
Un traitement d‘entretien par ipilimumab n’est pas prévu par l’AMM actuelle.
Dans les études de phase II [LEBBE2014] et dans une étude de phase III [ROBERT2013], certains patients
pouvaient recevoir une dose d’entretien d’ipilimumab de 10 mg/kg en cas de progression après une
stabilité ou une réponse au traitement. Dans les études de phase II, 23 % des patients ont présenté une
réponse objective après retraitement. Dans l’étude de phase III, 3 des 23 retraités (13 %) par la
combinaison ipilimumab et vaccin et 3 des 8 patients (37,5 %) retraités par l’ipilimumab seul ont eu une
réponse objective. Les toxicités étaient similaires aux toxicités connues (cutanées et gastro-intestinales)
après la phase initiale de traitement, sans nouvelle toxicité décrite.
LD H E T IPIL IM UM A B
Keldermann et coll. ont rapporté les données rétrospectives de 166 patients traités par ipilimumab aux
Pays-Bas dans le cadre d’un programme d’accès et ont évalué le taux de LDH comme marqueur prédictif
de la survie globale [KELDERMANN2014]. Le taux de LDH (2 fois la norme, 2N) est corrélé à une survie
globale plus courte : médiane de survie globale : 2,9 mois si LDH 2N (n=133) contre 10 mois si LDH bas
(n=27) (p 0,001). Ces données ont été confirmées en ajoutant une cohorte de 64 patients traités au

92. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
23
Royaume-Uni par un programme d’accès ou après l’AMM : survie à 1 an de 4,8 % si LDH 2N versus
51,2 % si LDH bas et à 2 ans, 0 % versus 34,6 % respectivement. Les auteurs suggèrent que les patients
avec un taux de LDH élevé ne devraient pas être traités en première intention par ipilimumab.
Anticorps monoclonaux ANTI-PD1
Le pembrolizumab (anciennement lambrolizumab) et le nivolumab sont des anticorps monoclonaux
humanisés anti-PD-1 (programmed cell death-1), produits dans des cellules d’ovaires de hamster chinois
par la technique de l’ADN recombinant. Lorsque PD-1 se lie avec ses ligands PD-L1 et PD-L2 situés sur les
cellules présentatrices d’antigènes mais aussi sur les cellules tumorales et certaines cellules du
microenvironnement, cela induit une immunosuppression, permettant à la tumeur d’échapper au
système immunitaire. Les anticorps anti-PD-1 potentialisent ainsi les réponses immunitaires T anti-
tumorales en bloquant l’interaction entre PD-1 et ses ligands.
Le pembrolizumab et le nivolumab ont obtenu l’AMM en 2015 en première ligne pour le traitement des
mélanomes métastatiques ou non résécables. Le pembrolizumab s’administre par voie intraveineuse à
la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines et le nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines
jusqu’à progression ou toxicité.
PEM B R OLI Z UM A B
En 2013, Hamid et coll. ont rapporté les données d’une étude ouverte de phase I (KEYNOTE 001) testant
la toxicité et la réponse anti-tumorale du lambrolizumab (pembrolizumab) chez 135 patients avec un
mélanome métastatique, ayant été ou non préalablement traités [HAMID2013]. Trois schémas de doses
étaient proposés (10 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 2 mg/kg toutes les 3
semaines). Les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue, les éruptions cutanées, le prurit
et la diarrhée (12,6 % de toxicité grade 3-4). La toxicité était plus marquée dans le groupe traité par
10 mg/kg toutes les 2 semaines (23 % grade 3-4). Le taux de réponse globale selon RECIST 1.1 était de
38 % toutes doses confondues (IC95 % : 25-44) avec un meilleur résultat pour la dose de 10 mg/kg
toutes les 2 semaines (ORR 52 % ; IC95 % : 38-66 ; dont 10 % de réponses complètes). Un traitement
antérieur par ipilimumab ne modifiait pas le taux de réponse au lambrolizumab. La réponse était
durable avec 81 % de patients répondeurs poursuivant encore le traitement à 1 an.
En 2014, Robert et coll. ont publié les résultats d’une cohorte d’extension de phase I ouverte
randomisée multicentrique comparant 2 doses de pembrolizumab chez des patients avec un mélanome
avancé réfractaire à l’ipilimumab [ROBERT2014]. L’objectif principal était le taux de réponse globale
selon les critères RECIST. 173 patients ont été traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n= 89)
ou 10 mg/kg (n=84) toutes les 3 semaines. Les résultats étaient les suivants :
- le taux de réponse globale était de 26 % pour les 2 doses, l’analyse en sous-groupe montre un taux
de réponse de 28 % en cas de statut BRAF sauvage (n=131 ; IC95 % : 20–36) et de 19 % en cas de
statut BRAF muté (n=26) (19 %, 7–39), sans différence significative ;
- il n’y avait pas de différence significative entre les médianes de survie sans progression (22
semaines (IC95 % : 12-36) pour le groupe 2 mg/kg et 14 semaines (12-24) pour le groupe 10 mg/kg
(HR 0,84 ; IC95 % : 0,57–1,23) ;
- les taux de survie globale à 1 an étaient comparables dans les 2 groupes : 58 % (IC 95 % : 47-68)
pour 2 mg/kg ; 63 % (IC95 % : 51-72) pour 10 mg/kg (HR 1,09 ; IC95 % : 0,68–1,75) ;
- le traitement était bien toléré, la toxicité similaire dans les 2 groupes, aucun décès lié au
traitement. Les toxicités le plus souvent retrouvées tout grade confondu étaient la fatigue (33 % à
37 %), prurit (19 à 26 %) et le rash (18 %). Le seul effet secondaire de grade 3 rapporté chez plus
d’un patient, du groupe traité par 2 mg/kg, était la fatigue (3 %).
En 2016, Ribas et coll. ont analysé de façon poolée les données des études de phase I pour 655 patients,
dont 135 patients inclus dans l’étude non randomisée KEYNOTE 001 [HAMID2013] (n= 48 prétraités par
ipilimumab et n=87 naïfs d’ipilimumab), et 520 patients inclus dans des cohortes randomisées (n=226
ipilimumab naïfs ; n=294 ipilimumab prétraités) [RIBAS 2016]. Le pembrolizumab était administré selon
3 schémas (10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 2 mg/kg toutes les 3
semaines). L’objectif principal était le taux de réponse objective selon les critères RECIST. Les objectifs
secondaires étaient la toxicité, la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale.

93. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
24
- le taux de réponse objective globale était de 33 % (IC95 % : 30-37 %) avec 8 % de réponses
complètes. Au moment du cut-off (octobre 2014), 74 % (152/205) des réponses se
poursuivaient ; 44 % (90/205) des patients avaient une réponse durable depuis au moins un an et
79 % depuis au moins 6 mois ;
- le taux de survie sans progression à 1 an était de 35 % (IC95 % : 31-39) ;
- la médiane de survie globale était de 23 mois (IC95 % : 20-29) avec un taux de survie à 1 an de 66 %
(IC95 % : 62 % - 69 %) et à 2 ans de 49 % (IC95 % : 44 % - 53 %) ;
- les effets secondaires de grade 3-4 ont été observés pour 14 % des patients (92/655) et 27 des 655
patients (4 %) ont arrêté leur traitement en raison d’une toxicité. Aucun décès n’était en rapport
avec une toxicité. Un traitement antérieur par ipilimumab n’entraînait pas plus de toxicité.
Pour les patients naïfs de traitement (n=133), le taux de réponse objective était de 45 % (IC95 %, 36 %-
54 %) dont 14 % de réponses complètes, le taux de survie sans progression de 52 % (IC95 % : 43 % -
60 %), la médiane de survie globale de 31 mois (IC95 % : 24- non atteinte), le taux de survie à 1 an de
73 % (IC95 % : 65 %-79 %) et à 2 ans de 60 % (IC95 % : 51 % - 68 %).
Il n’y avait pas de différence d’efficacité selon les doses et les schémas thérapeutiques. En analyse en
sous-groupe, on ne retrouvait pas de différence de réponse en fonction du statut BRAF de la tumeur.
Dans l’étude de phase II KEYNOTE-002 [RIBAS2015] deux doses de pembrolizumab (2 mg/kg versus
10 mg/kg) toutes les 3 semaines ont été comparées à une chimiothérapie (dacarbazine, temozolomide,
paclitaxel, paclitaxel+carboplatine ou carboplatine) pour 540 patients atteints d’un mélanome avancé
ayant progressé après ipilimumab et en cas de mutation BRAF, après un traitement par BRAF inhibiteur
ou MEK inhibiteur. Un cross-over était prévu en cas de progression sous chimiothérapie. Les objectifs
principaux étaient la survie sans progression et la survie globale. Les critères secondaires d'évaluation de
l’efficacité étaient le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
- les survies sans progression des patients traités par pembrolizumab étaient prolongées par rapport
à la chimiothérapie (survie sans progression à 6 mois : 34 % pour 2 mg/kg, 38 % pour 10 mg/kg
contre 16 % pour la chimiothérapie), (HR à 0,57, IC95 % : 0,45-0,73 ; p0.0001 pour la dose de
2 mg/kg ; HR à 0,50 ; IC95 % 0,39-0,64 p0,0001, pour la dose de 10 mg/kg). Il n’y avait pas de
différence entre les doses de pembrolizumab ;
- le taux de réponse globale sous pembrolizumab : 21 % et 25 % pour pembrolizumab 2 mg/kg et
10 mg/kg versus 4 % pour la chimiothérapie ;
- les données de survie globale n’étaient pas encore informatives au moment de l’analyse de la survie
sans progression ;
- l’analyse en sous-groupe n’a pas retrouvé de différence selon le statut AJCC, le statut BRAF ou le
taux de LDH ;
- les effets secondaires de grade 3-4 étaient plus importants pour le groupe chimiothérapie 26 %
versus 11 % pembrolizumab 2 mg/kg (œdèmes généralisés, myalgies) et 14 % pour la dose de
10 mg/kg (hypopituitarisme, colite, diarrhée, anorexie, hyponatrémie, et pneumopathie).
Cette étude montre une amélioration significative de la survie sans progression et du taux de réponse
des patients traités par pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie, sans différence selon la dose de
pembrolizumab, chez des patients antérieurement traités par ipilimumab.
L’analyse de la qualité de vie a été réalisée dans cette étude avec l’échelle EORTC-QLQ-C30. La qualité
de vie des patients sous chimiothérapie était significativement plus altérée que celle des patients traités
par pembrolizumab [SCHADENDORF2016].
Enfin, l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab ont été comparées à l’ipilimumab dans un essai
randomisé de phase III en 2015 [ROBERT2015A]. Cet essai multicentrique et contrôlé (KEYNOTE-006)
concernaient 834 patients n’ayant pas reçu d’ipilimumab en 1
ère
ligne. Ils étaient randomisés selon 3
groupes (1 :1 :1) avec 2 groupes traités par pembrolizumab à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines
(n=279 et n=277 respectivement) et un groupe par ipilimumab (n=278). Les patients avec mélanome
BRAFV600 mutés (35 %) ne devaient pas obligatoirement avoir été traités par thérapie ciblée si leur taux
de LDH était bas et la maladie asymptomatique. Les objectifs principaux étaient la survie sans
progression et la survie globale, avec analyse en sous-groupe en fonction du statut BRAF et PD-L1. Les
critères secondaires étaient le taux de réponse globale, la durée de réponse et la toxicité. Le statut PD-
L1 était positif pour 80,5 % des patients (cut-off de 1 % des cellules tumorales en immunohistochimie
par anticorps 22C3).

94. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
25
La survie sans progression (SSP) à 6 mois était significativement améliorée pour les patients sous
pembrolizumab par rapport au groupe ipilimumab : 47,3 % et 46,4 % pour les groupes pembrolizumab
et 26,5 % pour le groupe ipilimumab. Les médianes de SSP étaient de 5,5 mois (IC95 % : 3,4-6,9), 4,1
mois (2,9-6,9), et 2,8 mois (2,8-2,9). Le bénéfice du traitement était similaire pour les 2 groupes traités
par pembrolizumab (HR pour la SSP à 6 mois 0,58 ; p0.001 pour les 2 bras pembrolizumab) et ce quel
que soit le statut PD-L1 ou le statut BRAF.
Les médianes de survie globale et de durée de réponse n’étaient pas encore atteintes lors de l’analyse.
À 12 mois, 74,1 % des patients étaient en vie pour le groupe pembrolizumab toutes les 2 semaines (HR
comparé à ipilimumab 0,63 ; IC95 %, 0,47- 0,83 ; p0,0005), 68,4 % pour le groupe toutes les 3 semaines
(HR = 0,69; IC95 % 0,52-0,90 ; p=0,0036) contre 58,2 % pour le groupe ipilimumab. La survie globale sous
pembrolizumab était supérieure à l’ipilimumab pour tous les sous-groupes (y compris selon le statut
BRAF), sauf en cas de statut PD-L1 négatif (HR 0,91 (0,49-1,69) pour pembrolizumab toutes les 2
semaines et HR 1,02 (0,56-1,85) pour pembrolizumab toutes les 3 semaines) mais la différence n’était
pas significative et seuls 18 % des patients avait un statut PD-L1 négatif.
Les taux de réponse globale étaient meilleurs pour les patients sous pembrolizumab (33,7 % et 32,9 %
(5,0 % et 6,1 % RC) et 11,9 % pour ipilimumab (1,4 % RC).
Les toxicités de grade 3-4 étaient plus souvent rapportées pour le groupe traité par ipilimumab (19,9 %
des patients versus 13,3 % et 10,1 % pour pembrolizumab toutes les 2 semaines et toutes les 3 semaines
respectivement). Les effets indésirables liés au pembrolizumab les plus fréquents étaient la fatigue, la
diarrhée, le rash et le prurit. Parmi les effets indésirables de grades 3-4, la diarrhée prédominait (1,1 %
pembrolizumab toutes les 2 semaines et 2,5 % toutes les 3 semaines). La toxicité auto-immune la plus
fréquente pour le groupe pembrolizumab était l’hypothyroïdie (8,7 à 10,1 %).
Cette étude montre une amélioration de la survie sans récidive et du taux de réponse globale des
patients traités par pembrolizumab comparé à l’ipilimumab, quel que soit le statut BRAF ou le statut PD-
L1 de la tumeur et avec une moindre toxicité.
NI V OL UM A B P OUR D ES P ATI E NT S P RÉ T RAI TÉ S
Une étude pilote de phase I testait le nivolumab dans une population de 296 malades, incluant 104
mélanomes, 122 cancers du poumon, 34 cancers du rein, 17 cancers de la prostate, 19 cancers
colorectaux [TOPALIAN2012]. La molécule était administrée toutes les 2 semaines par cycle de
traitement de 8 semaines (maximum 12 cycles). Cinq doses d’anticorps ont été évaluées (de 0,1 à
10 mg/kg). Parmi les patients atteints de mélanome, 74 % avaient reçu 1 à 2 lignes de traitement et
26 % au moins 3 lignes de traitement. Soixante-quatre pour cent des patients avaient reçu une
immunothérapie préalable et 8 % un inhibiteur de BRAF. Vingt pour-cent des patients ont présenté une
toxicité de grade 3-4 : asthénie, diarrhée, douleur abdominale, augmentation du taux de lipase. Trois
décès par toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle) ont été observés (cancer du poumon et
cancer du côlon). Le taux de réponse objective était de 28 % (n=26), variant de 19 à 41 % selon la dose.
Le niveau d’expression tumorale de PD-L1 a été analysé pour 42 patients (dont 18 mélanomes) ; 9 des
25 malades avec un statut PD-L1 positif (36 %) ont eu une réponse objective alors qu’aucune réponse
n’était observée chez les patients au statut PD-L1 négatif (17 patients).
En 2014, Topalian et coll. réalisaient la mise à jour des données de cette étude de phase I pour les 107
patients traités par nivolumab pour un mélanome métastatique [TOPALIAN 2014]. Le taux de réponse
objective était de 31 %. La médiane de survie sans progression était de 3,7 mois (IC95 % : 1,9 -9,1), les
taux de survie sans progression étaient de 36 % à un an et de 27 % à deux ans. La médiane de survie
globale était de 16,8 mois, les taux de survie globale à un an de 62 % et à 2 ans de 43 %. Les réponses
étaient durables (médiane de 2 ans) et se maintenaient à l’arrêt du traitement (17 patients ont arrêté le
traitement avec maintien de la réponse pour 71 % d’entre eux, avec un recul minimum de 16 semaines).
Le profil de toxicité était similaire à celui de l’analyse précédente (grade 3-4: 22 %). Les effets
secondaires auto-immuns les plus fréquents étaient cutanés (26 %), gastro-intestinaux (18 %) et
endocrinologiques (13 %).

95. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
26
En 2016, Weber et coll. ont publié les données poolées des études de phase I et II pour 92 patients
traités par nivolumab après échec d’ipilimumab pour étudier l’efficacité et les effets secondaires pour
des patients ayant eu précédemment une toxicité de grade 3-4 sous ipilimumab [WEBER2016]. Le taux
de réponse globale sous nivolumab était de 29 % (3 % RC, 26 % RP), la maladie était stabilisée pour 11 %
des patients. La médiane de survie sans progression était de 5,3 mois et de survie globale de 20,6 mois.
Le taux de survie à 1 an était de 68,4 % et à 2 ans de 31,2 %. Les 21 patients qui avaient eu une toxicité
de grade 3-4 sous ipilimumab traités par corticoïdes ont bien toléré le nivolumab et 62 % (IC95 % : 38-
52) des patients ont eu un contrôle de leur maladie à S24. La toxicité du nivolumab était le plus souvent
modérée : fatigue, rash, prurit, arthralgies, diarrhée, et différente de la toxicité observée sous
ipilimumab pour un même patient. Les auteurs ont étudié le taux de cellules dendritiques myéloïdes
suppressives circulantes (MDSC) avant le traitement par nivolumab. Un taux élevé de MDSC sanguines
avant le traitement semble être prédictif d’une mauvaise réponse au traitement en termes de contrôle
de la maladie, de survie sans progression et de survie globale.
Enfin, une étude de phase III ouverte randomisée, Checkmate 037, a été réalisée pour 405 patients avec
un mélanome métastatique ou non résécable avec ou sans mutation BRAF et prétraités par un
traitement par anti-CTLA-4 [WEBER2015]. Ils recevaient soit du nivolumab (3 mg/kg), soit une
chimiothérapie (dacarbazine ou carboplatine + paclitaxel) selon une randomisation 2:1 stratifiée selon le
statut BRAF, PD-L1 et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab. Les critères
principaux de jugement étaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les critères secondaires
étaient la tolérance, la survie sans progression, la qualité de vie et la survie globale selon l’expression de
PD-L1.
Au moment de l’analyse intermédiaire, le taux de réponse objective sous nivolumab était de 31,7 %
(IC95 % : 23,5- 40,8) (RC pour 4 patients, RP pour 34 patients), versus 10,6 % sous chimiothérapie
(IC95 % ; 23,5- 40,8) (RP pour 5 patients).
Le bénéfice en termes de réponse objective du nivolumab par rapport à la chimiothérapie était confirmé
quel que soit le statut BRAF ou l’efficacité du traitement antérieur par ipilimumab :
- pour le statut BRAF sauvage, le taux de réponse objective était de 34 % pour le groupe nivoIumab
(IC95 % : 25-45 %) versus 11 % pour le groupe chimiothérapie (IC95 % : 3-26) ;
- pour le statut BRAF muté, 23 % (IC95 % : 9-44) des patients sous nivolumab avaient une réponse
objective versus 9 % (IC95 % : 0-41) sous chimiothérapie ;
- pour les patients ayant eu une efficacité antérieure de l’ipilimumab, le taux de réponse globale sous
nivolumab était 30 % (IC95 % : 17-47) versus 13 % sous chimiothérapie (IC95 % : 2-46). Pour les
patients n’ayant pas répondu au traitement aux anti-CTLA4, 33 % (IC95 % : 22-44) ont eu une
efficacité avec le nivolumab et 9 % (IC95 % : 2-25) avec la chimiothérapie.
La différence entre les médianes de survie sans progression entre les 2 groupes n’était pas
statistiquement significative (4,7 mois (IC95 % : 2,3–6,5) pour le groupe nivolumab et 4,2 mois (2,1–6,3)
pour le groupe chimiothérapie ; HR 0,82 (IC99, 99 % : 0,32–2,05).
Au moment de l’analyse de la réponse objective (23 mois de suivi), les données de survie globale
n’étaient pas disponibles.
Les effets secondaires de grade 3–4 étaient moins fréquents sous nivolumab (9 % ; fatigue,
augmentation de la lipase, des ALAT, anémie) que sous chimiothérapie (27 %). Sous nivolumab, on
n’observait pas plus de toxicité auto-immune malgré le traitement antérieur par ipilimumab.
NI V OL UM A B E N 1 ÈR E LI GNE
Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, Checkmate 066, en double aveugle. 418 patients atteints
de mélanome métastatique ou non résécable, BRAF sauvage, recevaient en 1
ère
ligne de traitement soit
nivolumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n=210) soit dacarbazine (n=208) toutes les 3 semaines
[ROBERT2015B]. Le critère principal de jugement était la survie globale et les critères secondaires
étaient la survie sans progression, le taux de réponse globale et le taux de survie globale selon le niveau
d’expression de PD-L1.

96. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
27
- La médiane de survie globale n’était pas atteinte au moment de l’analyse intermédiaire, elle était
de 10,8 mois pour le groupe dacarbazine (IC95 % : 9,3 – 12,1).
- Les taux de survie à 1 an étaient significativement plus élevés pour le groupe nivolumab : 72,9 %
sous nivolumab (IC95 % : 65,5-78,9) versus 42.1 % sous dacarbazine (IC95 % : 33,0-50,9), (HR 0,42 ;
IC99, 79 % : 0,25–0,73; p0.001). La survie globale était meilleure dans le groupe nivolumab dans
tous les sous-groupes étudiés, et ce indépendamment du statut PD-L1.
- La médiane de survie sans progression étaient de 5,1 mois pour les patients traités par nivolumab
contre 2,2 mois pour la dacarbazine (HR 0,43 ; IC95 % : 0,34-0,56 ; p0,001).
- les taux de réponse objective étaient de 40 % sous nivolumab (7,6 % de réponse complète), quel
que soit le statut PD-L1, le taux de LDH ou la présence de métastase cérébrale, contre 13,9 % sous
chimiothérapie (OR 4,06 ; p0,001).
Les toxicités de grade 3-4 étaient de 11,7 % des patients traités par nivolumab contre 17,6 % sous
chimiothérapie. Les toxicités le plus souvent rapportées sous nivolumab étaient la fatigue, le prurit, les
nausées.
EFFI C ACI TÉ D U NIV OL UM AB SE L ON LE S T AT UT B R AF
En 2015, Larkin et coll. ont analysé les données poolées de 4 études (3 phases 1 : CA209-003, CA209-038
et CA209-004 et une étude de phase III : CA209-037) pour évaluer l’efficacité et la tolérance du
nivolumab pour 440 patients en fonction du statut BRAF de la tumeur [LARKIN2015A] ; 334 patients
avaient un statut BRAF sauvage et 106 un statut BRAFV600 muté. L’évaluation tumorale était disponible
pour 217 patients avec un mélanome BRAF sauvage et 74 patients BRAF muté.
Les taux de réponse objective, les temps et durées de réponses étaient similaires entre les 2 groupes :
- taux de réponse objective de 34,6 % (IC95 % : 28,3-41,3) pour les BRAF négatifs et 29,7 % (IC95 % :
19,7-41,5) pour BRAF mutés ;
- médianes de temps de réponse : 2,2 mois quel que soit le statut BRAF ;
- médianes de durée de réponse : 14,8 mois (IC95 % : 11,1-24) BRAF+ versus 11,2 mois (IC95 % : 7,3-
22,9) BRAF-.
Les taux de réponse ne variaient pas si les patients avaient ou non reçu au préalable un inhibiteur de
BRAF, de l’ipilimumab ou selon le statut PD-L1. Les toxicités étaient semblables entre les deux groupes :
68,3 % (grade 3-4 : 11,7 %) pour le groupe BRAF sauvage et 58,2 % (grade 3-4 : 2,8 %) pour les BRAF
mutés, 11,7 % et 2,8 % de toxicités de grade3-4 respectivement.
Cette étude a des biais en raison du faible effectif par sous-groupe, de l’analyse non randomisée et
rétrospective. De plus, les patients ayant reçu un traitement au préalable par inhibiteurs de BRAF puis
par nivolumab, ont peut-être un meilleur pronostic que la population classiquement en échappement
des thérapies ciblées.
LD H E T A NTI -P D -1
Une étude rétrospective monocentrique a été publiée en 2016 concernant 66 patients atteints de
mélanome métastatique traités par anti-PD-1. Le taux de LDH et ses variations avant la première
évaluation tumorale étaient étudiés [DIEM2016]. Les patients avec des LDH élevés (n=34) au début du
traitement avaient une survie globale significativement plus courte que les patients avec des LDH bas
(n=32) : survie globale à 6 mois 60,8 % versus 81,6 % et à 12 mois de 44,2 % versus 71,5 % (log-rank p=
0,0292). Concernant les 34 patients avec des LDH élevés à l’inclusion, la réponse objective était
significativement associée à la variation du taux de LDH avant le scanner : une diminution moyenne de
27,3 % des LDH était observée pour les 11 patients en réponse partielle, et les 15 patients en
progression avaient une augmentation de 39 % des LDH. Lorsque cette variation du taux de LDH était
supérieure à 10 %, la survie globale médiane était significativement abaissée par rapport à des
variations de moins de 10 % (4,3 versus 15,7 mois, log-rank p=0,00623). Cette étude comporte des biais
en particulier son caractère rétrospectif, unicentrique, son faible effectif et la population variable de
patients inclus (lignes de traitement différentes).

97. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
28
Association anti-CTLA-4 et anti-PD-1
NI V OL UM A B E T IPILI M UM AB
Trois études testant l’association nivolumab et ipilimumab ont été retenues : une étude de phase I, une
étude de phase II randomisée et enfin une étude de phase III.
En 2013, une étude de phase I incluant 86 malades avec un mélanome avancé recevant soit un
traitement concomitant, soit un traitement séquentiel par ipilimumab et nivolumab [WOLCHOCK2013].
Les patients n’ayant jamais reçu d’ipilimumab avant leur inclusion (n=53) ont été inclus dans la cohorte
« traitement concomitant » à différents niveaux de doses. Trente-trois malades ayant déjà reçu de
l’ipilimumab, ont été traités par nivolumab dans le cadre du schéma séquentiel (deux niveaux de doses).
Le taux de réponse objective était de 40 % (IC95 % : 27-55) pour le schéma combiné. Seize patients
(31 %) ont eu une réduction du volume tumoral de plus de 80 % dès la 1
ère
évaluation (S12). Le taux de
réponse objective était de 53 % (IC95 % : 28-77) pour la cohorte 2 traitée par nivolumab 1 mg/kg et
ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Le taux de contrôle de la maladie était estimé à 65 %
(IC95 % : 51-78). Il n’était pas observé de différence de réponse en fonction du statut PD-L1 ou du taux
de lymphocytes sanguins. Cinquante-trois pour-cent des patients dans le schéma concomitant ont
présenté une toxicité grade 3-4 essentiellement des toxicités biologiques (hépatite cytolytique 11 à
13 %, et pancréatite 8 à 13 %). Les doses de la cohorte 2 (nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg) ont
été retenues pour les études ultérieures.
Une étude de phase II, Checkmate 069, randomisée en double aveugle en 1
ère
ligne était réalisée pour
142 patients avec un mélanome avancé [POSTOW2015]. La randomisation 2:1 était réalisée selon le
statut BRAF (75 % BRAF sauvage). Les patients recevaient soit l’association ipilimumab 3 mg/kg et
nivolumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses puis nivolumab 3 mg /kg toutes les 2 semaines
(n=95) ; soit l’ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses (n=47) jusqu’à progression ou
toxicité. Le critère principal de jugement était le taux de réponse globale chez les patients avec un statut
BRAF sauvage. Les critères de jugement secondaire étaient la survie sans progression chez les patients
BRAF sauvages, la survie globale et la survie sans progression chez les patients BRAF mutés et la toxicité.
Pour les patients au statut BRAF sauvage, le taux de réponse globale était de 61 % (IC95 % : 49-72 %)
pour les patients traités par l’association versus 11 % (IC95 % : 3-25) pour les patients traités par
ipilimumab en monothérapie (OR : 12,96 ; IC95 % : 3,91-54,49 ; p0,001). Seize patients ont eu une
réponse complète (22 %) avec l’association, et aucun patient sous ipilimumab seul.
Pour les patients au statut BRAF muté (n= 23), le taux de réponse globale était de 52 % (IC95 % : 31-73)
pour le groupe traité par la combinaison avec 22 % de RC (n=5) versus 10 % pour le groupe ipilimumab
seul.
La médiane de survie sans progression des patients BRAF sauvages n’était pas atteinte pour le groupe
association, elle était de 4,4 mois pour le groupe ipilimumab (HR 0,40 ; IC95 % : 0,23–0,68 ; p0,001),
celle de la population BRAF muté était de 8,5 mois (IC95 %, 2,8- NA) pour la combinaison contre 2,7
mois (IC95 %, 1,0-5,4) pour l’ipilimumab (HR 0,38 ; IC95 % : 0,15- 1).
La majorité des réponses s’observait dès la semaine 12 dans les deux groupes. Les réponses étaient
durables avec 82 % des patients répondeurs avec l’association qui étaient toujours en traitement au
moment de l’analyse. Des réponses étaient observées dans le groupe combinaison indépendamment du
statut PD-L1.
Plus de toxicités de grade 3-4 étaient rapportées dans le groupe association que dans le groupe traité
par ipilimumab en monothérapie (54 % versus 24 %). Les effets secondaires de grade 3-4 pour le groupe
association étaient des diarrhées (21 %), des éruptions (10 %) et des hépatites (15 %).
Au total, l’association nivolumab et ipilimumab montrait un bénéfice en termes de réponse objective et
de survie sans progression indépendamment du statut BRAF et PD-L1 chez des patients traités en 1
ère
ligne de traitement par rapport à l’ipilimumab seul au prix d’une toxicité immune plus importante.
Enfin, Larkin et coll. ont publié les données d’une étude de phase III Checkmate 067, randomisée
multicentrique en double aveugle pour 945 patients atteints de mélanome métastatique ou non
résécable en première ligne de traitement [LARKIN2015B]. Les patients étaient randomisés (1 :1 :1)
selon le statut BRAF, PD-L1 et le stade métastatique AJCC. Ils recevaient soit l’association nivolumab

98. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
29
1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg (Q3W, 4 injections) puis nivolumab seul 3 mg/kg toutes les 2 semaines ;
soit l’ipilimumab seul 3 mg/kg (Q3W, 4 injections) ; soit le nivolumab seul 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les critères principaux de jugement étaient la survie sans progression et la survie globale. Les critères de
jugement secondaires étaient le taux de réponse objective selon RECIST 1.1, le niveau d’expression de
PD-L1, la toxicité. Cette étude n’avait pas été conçue pour comparer le bras combinaison au bras
nivolumab (données exploratoires). Les résultats étaient les suivants :
- la médiane de survie sans progression avec la combinaison était de 11,5 mois versus 2,9 mois avec
l’ipilimumab [HR 0,42 ; IC99, 5 % : 0,31–0,57] et 6,9 mois avec le nivolumab [HR 0,57 ; IC95 % : 0,43–
0,76]. L’analyse exploratoire montrait une médiane de survie sans progression plus longue avec
l’association qu’avec le nivolumab en monothérapie [HR 0,74 ; IC95 % : 0,60–0,92]. La médiane de
survie sans progression pour le bras combinaison n’était pas modifiée selon le statut BRAF ;
- le taux de réponse globale était de 57,6 % pour le traitement combiné, 43,7 % pour nivolumab et
19 % pour l’ipilimumab ;
- pour les tumeurs au statut PD-L1 positif (seuil de positivité ≥ 5 %), les taux de réponse globale pour
les patients PD-L1 positif étaient de 72,1 % avec l’association, 57,5 % avec le nivolumab et 21,3 %
pour l’ipilimumab. La médiane de survie sans progression était de 14 mois pour les patients traités
par la combinaison ou par nivolumab seul contre 3,9 mois pour les patients traités par ipilimumab.
Ainsi, les courbes de survie sans progression étaient superposables pour les patients au statut PD-L1
positif qu’ils soient traités par la combinaison ou le nivolumab en monothérapie ;
- pour les tumeurs au statut PD-L1 négatif, le taux de réponse objective pour les patients PD-L1
négatif était de 54,8 % pour la combinaison, 41,3 % pour le nivolumab et 17,8 % pour l’ipilimumab ;
- l’association montrait sa supériorité en termes de survie sans progression par rapport aux
monothérapies : 11,2 versus 2,8 mois pour le groupe ipilimumab seul et 5,3 mois pour le groupe
nivolumab seul ;
- enfin, les toxicités de grade 3-4 surviennent pour 55 % des patients recevant la combinaison (16,3 %
groupe nivolumab, 27,3 % groupe ipilimumab) ; 36,4 % des patients vont interrompre le traitement
en raison d’une toxicité et 67,5 % d’entre eux continuent à répondre au traitement. Les toxicités
auto-immunes atteignaient parfois plusieurs organes et étaient similaires aux organes affectés par
la monothérapie (gastro-intestinale, foie, système endocrine, poumon).
Au total, l’association ipilimumab et nivolumab montre une augmentation de la survie sans progression
et de taux de réponse globale par rapport à l’ipilimumab, quel que soit le statut BRAF ou le stade
métastatique, mais au prix d’une importante toxicité de grade 3-4. Concernant le statut PD-L1, les
bénéfices de l’association en termes de survie sans progression en comparaison avec le nivolumab en
monothérapie (objectif exploratoire) semblent préférentiellement observés dans la population de
patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1. Toutefois ces résultats sont à interpréter avec précaution
car peu de patients avaient un statut PD-L1 positif (cut off à 5 %) dans cette étude (21,7 à 25,3 %) et les
données de survie globale n’étaient pas encore disponibles au moment de la première analyse.
Au vu de ces données, la FDA a approuvé en 2015 cette combinaison en première ligne pour les patients
avec un mélanome métastatique au statut BRAF sauvage.
En Europe, une extension de l’AMM a été obtenue en avril 2016 : le nivolumab peut être associé à
l’ipilimumab pour le traitement des mélanomes avancés, avec une mention précisant une augmentation
de survie sans progression pour les patients traités par la combinaison par rapport au nivolumab en
monothérapie en cas de statut PD-L1 négatif.

99. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
30
TR AI TEM E NT S S É QUE NTI ELS
Traitement séquentiel ipilimumab et inhibiteurs de BRAF (BRAFi)
Ascierto et coll. ont publié en 2014 les résultats de l’efficacité de traitement séquentiel ipilimumab puis
vemurafenib ou dabrafenib (n=45) et vice et versa (n=48), pour des patients ayant été traités par
ipilimumab dans la cohorte italienne de Programme d’Accès au traitement [ASCIERTO2014].
Les données de 93 patients ont été analysées rétrospectivement. La survie globale médiane était
significativement plus longue pour les patients ayant été traités par ipilimumab puis inhibiteurs de BRAF
(BRAFi) par rapport aux patients qui avaient reçu de l’ipilimumab après progression sous BRAFi : 14,5
mois (IC95 % : 11,1–17,9) versus 9,9 mois (IC95 % : 5,8–14,0), (p=0,04). Parmi les patients traités en
premier par BRAFi, la médiane de survie globale était de 1,2 mois (IC95 % : 0,5–1,9) après l’arrêt des
BRAFi pour ceux qui n’avaient pas pu avoir toutes les perfusions d’ipilimumab, comparée à 12,7 mois
(0,6–24,8) pour ceux qui avaient pu avoir le cycle entier d’ipilimumab (p0,001). Ainsi, la séquence
thérapeutique utilisant en 1
ère
ligne l’ipilimumab puis les BRAFi semble bénéfique par rapport à la
séquence inverse. Cependant, cette étude comporte des biais : faible effectif, étude rétrospective, non
randomisée. De plus, les patients avec LDH élevées et des métastases cérébrales ont été plus souvent
traités par BRAFi en premier, et la cause du changement de ligne de traitement n’était pas connue dans
l’étude (toxicité ou progression).
Ipilimumab après échec d’anti-PD1, série rétrospective de 40 cas
Il s’agit d’une série rétrospective multicentrique (Australie et Royaume-Uni) de 40 patients atteints de
mélanome avancé ayant reçu un traitement par ipilimumab (3 mg/kg toutes les 3 semaines, 4 doses)
après progression sous nivolumab (n=14; 3 mg/kg toutes les 2 semaines) ou pembrolizumab (n=26;
10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines ou 2 mg/kg toutes les 3 semaines) [BOWYER2016]. La médiane de
survie sans progression sous anti-PD1 était de 5 mois. Huit patients (20 %) avaient eu une réponse
objective, 15 (38 %) une maladie stabilisée. Trois patients (8 %) ont eu une toxicité de grade 3-4 lié aux
anti-PD1.
Quatre (10 %) patients ont eu une réponse objective à l’ipilimumab et trois autres (8 %) une maladie
stabilisée. Trente-trois patients (82 %) ont progressé. Deux patients répondeurs ont présenté une
toxicité de grade 3-4. Seuls 55 % des patients ont reçu les 4 doses d’ipilimumab. Quatorze patients
(35 %) ont présenté une toxicité de grade 3–5 sous ipilimumab dont 10 % après la première cure. Les
toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes étaient les diarrhées ou colite (23 %), puis les hépatites, les
pneumopathies (8 %, trois cas dont un décès) et un cas d’encéphalite ; 2 des 14 patients ayant eu un
effet secondaire grade 3-4 avaient déjà eu un effet secondaire sévère sous anti-PD1.
Au total, un traitement par ipilimumab 2
e
ligne après progression sous anti-PD1 permet d’obtenir un
taux de réponse de 10 % qui correspond au taux de réponse obtenu avec ce traitement en 1
ère
ligne. Les
toxicités semblent par contre plus importantes qu’avec l’ipilimumab en 1
ère
ligne : 35 % des patients ont
présenté une toxicité de grade 3-4 (diarrhée, pneumopathie).
Traitements séquentiels ipilimumab et nivolumab
Une étude de phase II randomisée ouverte multicentrique (Checkmate 064), [WEBER2016] a testé
l’association de l’ipilimumab et du nivolumab selon deux schémas séquentiels pour 140 patients atteints
de mélanome avancé en 1
ère
ou en 2
e
ligne avec une randomisation 1:1. Un groupe recevait d’abord du
nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines pour 6 injections, suivi 2 semaines après, de 4 doses
d’ipilimumab à 3 mg/kg, puis reprise du nivolumab tous les 15 jours. Le 2
e
groupe recevait d’abord les 4
injections d’ipilimumab (Q3W), puis 3 semaines après le nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines
jusqu’à toxicité ou progression. Le critère principal de jugement était la tolérance. Les critères
secondaires étaient le taux de réponse à la semaine 25, la survie sans progression, la survie globale. La
fréquence des toxicités de grade 3-4 après S25 était similaire dans les 2 groupes : 50 % (IC95 % : 37,6–
62,4) pour le bras nivolumab puis ipilimumab et 43 % (IC95 % : 31,1-55,3) pour le bras ipilimumab suivi
du nivolumab. Pour gérer ces toxicités, les corticostéroïdes ont été utilisés pour 84 % des patients traités
par nivolumab puis ipilimumab et 51 % des patients traités par la séquence reverse. Les toxicités de
grade 3-4 les plus fréquentes sont la colite (15 % dans le bras nivolumab puis ipilimumab versus 20 %

100. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
31
dans l’autre bras), l’augmentation du taux de lipase (15 % versus 17 %), et la diarrhée (12 % versus 7 %).
On ne notait pas de décès lié au traitement.
Le taux de réponse objective à S25 était supérieur dans le groupe nivolumab suivi d’ipilimumab que
dans l’autre groupe (41 % ; IC95 % : 29,4–53,8) versus 20 % (IC95 % : 11,4–31,3).
Une progression était rapportée pour 38 % des patients dans le groupe nivolumab puis ipilimumab et
60 % des patients dans le groupe ipilimumab puis nivolumab à la semaine 25.
La médiane de survie globale n’était pas atteinte dans le 1
er
groupe (écart : 23,7 mois - non atteinte)
alors qu’elle était de 14,7 mois (5,6-23,9) pour le groupe ipilimumab puis nivolumab, après un suivi
médian de 19,8 mois.
Au total, la séquence de traitement nivolumab suivi de l’ipilimumab en traitement d’attaque puis
poursuite du nivolumab seul semble être plus efficace même si les effets secondaires sont un peu plus
nombreux.
Autres immunothérapies : talimogène laherparepvec (ou T-VEC)
Le talimogène Laherparepvec (T-VEC ; anciennement appelé OncoVEX GM-CSF) est une immunothérapie
oncolytique de type thérapie génique, dérivée du virus herpès HSV-1, administrée par voie intra-
tumorale. Ce vecteur se réplique spécifiquement dans les cellules tumorales grâce à la délétion
fonctionnelle du gène ICP34.5. Il contient la séquence codante pour le GM-CSF afin de stimuler les
réponses lymphocytaires. Le T-VEC a donc une action oncolytique par lyse tumorale et par libération
locale d’antigènes tumoraux par l’infection et la réplication du virus dans la tumeur, et entraine une
stimulation immunitaire systémique par l’expression du GM-CSF.
L’étude OPTIM est une étude de phase III randomisée en ouvert de 436 patients atteints de mélanomes
non résécables stades IIIB, IIIC et IV [ANDTBACKA2015]. Ils recevaient soit le T-VEC intra-lésionnel
(n=295) soit le GM-CSF en sous cutané (n=141) (randomisation 2:1). L’objectif principal était le taux de
réponse durable (TRD) (RP ou RC pendant au moins 6 mois). On notait une différence statistiquement
significative de TRD en faveur des patients traités par T-VEC (16 % ; IC95 % : 12 %-21 %) par rapport à
ceux sous GM-CSF (2 % ; IC95 % : 0-4 % ; p 0,0001). Les taux de réponse objective étaient de 26,4 %
versus 5,7 %. La SSP médiane était de 8,2 mois (IC95 % : 6,5-9,9) pour le bras T-VEC contre 2,9 mois
(IC95 % : 2,8-4) pour le bras GM-CSF. En intention de traiter, la SG était plus longue chez les patients
traités par TVEC 23,3 mois versus 18,9 mois pour le GM-CSF (HR 0,79 ; IC95 % : 0,62-1,00 ; p 0.051).
L’efficacité du T-VEC était plus marquée en 1
ère
ligne et pour les patients au stade IIIB/C et IVM1a. Les
patients traités par T-VEC présentaient parfois initialement une pseudo-progression tumorale. Les effets
indésirables le plus souvent observés étaient des frissons (49 % sous T-VEC versus 9 % GM-CSF) de la
fièvre (43 % versus 9 %), des douleurs au point d’injection, des nausées, un syndrome grippal et de la
fatigue. Des toxicités de grade 3 étaient notées pour 11 % des patients recevant le T-VEC et 5 % des
patients sous GM-CSF. Une cellulite grade 3-4 était rapportée pour 2,1 % des patients sous T-VEC (n=6).
Une étude de phase Ib ouverte a évalué l’association T-VEC + ipilimumab en 1
ère
ligne pour les patients
avec un mélanome de stade IIIB à IVM1C non opérables, avec des lésions cutanées, sous cutanées ou
ganglionnaires injectables [PUZANOV2016]. Dix-neuf patients recevaient d’abord des injections de T-
VEC (S1, S4 puis toutes les 2 semaines) puis à S6 étaient débutées les injections d’ipilimumab (3 mg/kg
toutes les 3 semaines, 4 injections). Les injections de T-VEC étaient poursuivies jusqu’à rémission
complète, progression ou toxicité. L’objectif principal était de déterminer l’apparition des premiers
effets secondaires limitant la dose. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective selon
les critères irRC. Pendant les 6 premières semaines, aucun effet secondaire limitant la dose n’a été
rapporté. Cinq patients (26,3 %) ont eu des toxicités grade 3-4 dont 3 attribuables au TVEC (15,8 %) et 4
(21,1 %) à l’ipilimumab. L’effet secondaire de grade 4 le plus fréquent était les nausées, et la seule
toxicité de grade 4 était une augmentation des amylases, lipases attribuées à l’ipilimumab. Le taux de
réponse objective était de 50 % (IC95 % : 26-74), dont 22 % de RC (n=4), 28 % de RP (n=5). Les réponses
étaient durables (4 patients toujours en RC à 1 an). Les réponses tumorales étaient observées pour les
lésions injectées ou non. Les médianes de SSP et de SG n’étaient pas encore atteintes au moment de
l’analyse.
La combinaison T-VEC et ipilimumab montre ainsi des taux de réponse élevés mais cette étude est non
randomisée et de faible effectif.

101. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
32
L’association des injections intra-tumorales de T-VEC aux anticorps anti-PD-1 pour les mélanomes
métastatiques est en cours d’études.
THÉRAPIES CIBLÉES
CONTEXTE ET RECOMMANDATIONS 2013
Tout patient atteint de mélanome métastatique doit bénéficier de la détermination par technique de
biologie moléculaire du statut mutationnel pour BRAF, NRAS et c-Kit, la stratégie thérapeutique étant
guidée par la présence ou non de ces mutations.
Le génotypage se fait par technique de biologie moléculaire sur matériel fixé en formol tamponné et
inclus en paraffine sur l’une des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers
financées par l’INCA et la DGOS.
En France, en 2013, 37,5 % des 5 026 échantillons tumoraux de patients atteints de mélanome testés
étaient porteurs d’une mutation de BRAF
8
.
En 2016, les molécules disponibles dans le cadre d’AMM dans les traitements des patients dont le
mélanome est porteur d’une mutation de BRAF V600 sont deux monothérapies anti-BRAF le
vemurafenib (Zelboraf®) et le dabrafenib (Tafinlar®) ainsi que deux associations de molécules anti-BRAF
+ anti-MEK :
- vemurafenib (Zelboraf®) + cobimetinib (Cotellic®) ;
- dabrafenib (Tafinlar®) + trametinib (Mekinist®).
DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES CONCERNANT LES
ASSOCIATIONS ANTI-BRAF + ANTI-MEK
ÉTUDES DE PHASE III - ASSOCIATIONS ANTI-BRAF + ANTI-MEK
L’avancée majeure sur la période 2012-2016 concerne les associations anti-BRAF+ anti-MEK avec
publications de trois études de phase III :
L’étude « COBRIM » NCT01689519 [LARKIN2014A] était une étude de phase III, comparative versus
placebo, randomisée avec un ratio 1/1 en double aveugle comparant vemurafenib + cobimetinib au
vemurafenib + placebo.
L’objectif principal était de démontrer la supériorité de l’association vemurafenib+ cobimetinib par
rapport au vemurafenib en monothérapie.
Les patients inclus présentaient un mélanome métastatique (stade IIIC ou IV) avaient un ECOG 0 ou 1 et
étaient porteurs d’une mutation V600 de BRAF. Les patients étaient non traités au préalable.
495 patients ont été randomisés dans deux bras :
- un premier bras vemurafenib per os 960 mg 2 fois par jour de J1 à J28 + cobimetinib per os 60 mg 1
fois par jour de J1 à J21 (247 patients) ;
- un deuxième bras vemurafenib per os 960 mg 2 fois par jour de J1 à J28 + placebo per os 1 fois par
jour de J1 à J21 (248 patients).
Le critère de jugement principal était la survie sans progression évaluée par les investigateurs. Les
critères secondaires étaient le pourcentage de meilleure réponse objective confirmée et la survie
globale. L’analyse était réalisée en intention de traiter.
8
« Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d'activité 2013 », 2014 :
http://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/Plateformes-hospitalieres-de-genetique-
moleculaire-des-cancers-faits-marquants-et-synthese-d-activite-2013

102. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
33
L’analyse de la survie sans progression a été réalisée après un suivi médian de 7,3 mois. La SSP était 9,9
mois dans le groupe vemurafenib+ cobimetinib versus 6.2 mois dans le groupe vemurafenib plus
placebo soit un gain de 3,7 mois (HR= 0,51 ; IC95 % : 0,39 - 0,68).
Les taux de réponse objective évaluée par les investigateurs étaient de 67,6 % dans le groupe
vemurafenib + cobimetinib et de 44,8 % dans le groupe vemurafenib + placebo soit une différence de
22,8 % en faveur de la combinaison (IC95 % : 14,1-31,6). La survie globale qui était un objectif
secondaire n’était pas atteinte. Concernant les profils de tolérance, le même pourcentage d’effets
indésirables de grade 3 était observé dans les 2 groupes (49 %) et le pourcentage d’effets indésirables
de grade 4 était de 13 % avec l’association vemurafenib + cobimetininib contre 9 % dans le bras
contrôle.
Le cobimetinib (Cotellic®) a obtenu l’AMM en Europe et en France dans l’indication suivante :
« Cotellic® est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement des patients adultes atteints
d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 ».
L’avis de la Commission Transparence de la HAS a été rendu le 16 mars 2016. Le SMR est évalué
important. L’ASMR est de niveau III (modéré) dans la stratégie thérapeutique du mélanome
métastatique muté BRAF.
L’étude « COMBI-D » NCT01584648 [LONG2014] était une étude de phase III, randomisée,
multicentrique, en double aveugle (ratio 1/1) comparant dabrafenib + trametinib versus dabrafenib +
placebo.
Les patients inclus présentaient un mélanome métastatique (stade IIIC, IV), muté BRAF V600, en
première ligne de traitement systémique et ayant un indice de performance ECOG égal à 0 ou 1.
L’objectif primaire était la survie sans progression. Parmi les objectifs secondaires, on trouvait la survie
globale et le taux de réponse objective. L’analyse était réalisée en intention de traiter.
423 patients ont été randomisés dans deux bras de traitement :
- un groupe recevant dabrafenib 150 mg 2 fois par jour + Trametinib 2 mg /j (211 patients) ;
- un bras dabrafenib 150 mg 2 fois par jour + placebo (212 patients).
La randomisation était stratifiée en fonction du taux de LDH et du type de mutation V600 (V600E ou
V600K).
La survie sans progression était de 9,3 mois pour l’association (dabrafenib + trametinib) versus 8,8 mois
pour la monothérapie (dabrafenib + placebo) (HR 0,75 ; IC95 % : 0,57-0,99).
Les taux de réponse objective qui constituaient un objectif secondaire étaient de 67 % (IC95 % : 60-73)
dans le groupe association dabrafenib + trametinib versus 51 % (IC95 % : 45-58) dans le groupe
dabrafenib seul.
Les données actualisées de l’étude COMBI-D ont été publiées en 2015 [LONG2015]. La méthodologie et
les objectifs étaient inchangés. L’objectif primaire restait la survie sans progression qui était de 11 mois
(IC95 % : 8 – 13,9) dans le groupe dabrafenib + trametinib versus 8,8 mois (IC95 % : 5,9–9,3) dans le
groupe dabrafenib + placebo HR = 0,67 (IC95 % : 0,53–0,84).
Les données de survie globale médiane étaient les suivantes : 25,1 mois (IC95 % : 19,2–non atteint) pour
l’association dabrafenib + trametinib versus 18,7 mois (IC95 % : 15,2–23,7) dans le groupe dabrafenib
seul, HR =0,71, (IC95 % : 0,55–0,92). La survie globale à un an était de 74 % pour l’association dabrafenib
+ trametinib versus 68 % pour la monothérapie dabrafenib, à deux ans la survie globale était de 51 %
dans le groupe traité par l’association dabrafenib + trametinib et de 42 % dans le groupe traité par la
monothérapie dabrafenib.
Les données de tolérance montraient la survenue d’effets secondaires tous grades confondus dans des
pourcentages similaires dans les deux groupes : 87 % dans le bras combinaison et 90 % dans le bras
monothérapie. La fièvre était plus souvent observée dans le groupe association dabrafenib + trametinib
(52 % tous grades confondus) que dans le groupe monothérapie (25 %).
Les données actualisées de l’étude COMBI-D ont été présentées à l’ASCO 2016 et publiées en 2017 avec
en termes de survie sans progression à 3 ans, 22 % des patients dans le bras association n’ayant pas

103. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
34
rechuté contre 12 % avec la monothérapie dabrafenib. En termes de survie globale, 44 % de patients
étaient en vie à 3 ans dans le bras combinaison versus 32 % avec la monothérapie [LONG2017].
L’étude « COMBI-V » (NCT01597908) [ROBERT2015C] était un essai de phase III, randomisé, en ouvert,
comparant l’association dabrafenib + trametinib au vemurafenib en monothérapie chez des patients
ayant un mélanome non résécable ou métastatique en première ligne de traitement systémique.
L’objectif primaire était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, le
taux de réponse global, la durée de réponse et la tolérance.
704 patients ont été randomisés (ratio 1 :1). La randomisation était stratifiée en fonction du taux de LDH
et du type de mutation V600 (V600E ou V600K).
L’analyse était réalisée en intention de traiter avec deux bras de traitement :
- 352 patients dans le bras dabrafenib (150 mg deux fois par jourj) + trametinib (2 mg/j) ;
- 352 patients dans le bras vemurafenib (960 mg deux fois par jourj).
Les inclusions ont débuté en avril 2012 et l’analyse intermédiaire de la survie globale a été faite en avril
2014. 100 patients étaient décédés dans le groupe dabrafenib + trametinib (soit 28 %) et 122 patients
dans le groupe vemurafenib (soit 35 %) avec un HR=0,69 ; IC95 % (0,53-0.89).
La survie globale à 12 mois était de 72 %, IC95 %= (67 -77) dans le groupe combinaison dabrafenib +
trametinib versus 65 %, IC95 %= (59 - 70) dans le groupe monothérapie vemurafenib (p=0,005).
La médiane de survie globale était de 17,2 mois dans le groupe vemurafenib et était non atteinte dans le
groupe dabrafenib + trametinib.
Concernant les objectifs secondaires, la survie sans progression médiane était de 11,4 mois avec la
combinaison versus 7,3 mois avec le vemurafenib (HR=0,56 ; IC95 % : 0,46-0,69).
Les taux de réponse étaient de 64 % (IC95 % : 59-69) avec la combinaison versus 51 % (IC95 % : 46-57)
avec le vemurafenib (p0,001).
Concernant le profil de tolérance, on relevait des effets indésirables tous grades confondus chez 99 %
des patients dans les deux bras de traitements. Les effets secondaires cutanés étaient plus fréquents
dans le groupe vemurafenib. La fièvre survenait plus fréquemment dans le groupe traité par association
dabrafenib + trametinib (53 %) que dans le groupe vemurafenib (21 %).
MEKINIST® : La commission de transparence du 20/01/2016 a qualifié le SMR d’important. L’ASMR a été
jugé de niveau III (modéré).
MEKINIST® en association au dabrafenib est un traitement de première intention dans la stratégie
thérapeutique du mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation BRAF V600.
POPULATION ATTEINTE DE MÉTASTASES
CÉRÉBRALES AVEC MUTATION BRAF V600
Cette population est classiquement exclue des essais cliniques à l’exception des patients atteints de
métastases cérébrales dites stabilisées ou contrôlées. Il n’y a donc pas de données concernant cette
population traitée par combinaison anti-BRAF + anti-MEK.
En effet, les critères d’inclusion dans les essais cliniques associant anti-BRAF+ anti-MEK étaient les
suivants :
- étude COBRIM : les patients traités préalablement pour des métastases cérébrales sont éligibles si
la maladie est stable depuis au moins 3 semaines ;
- étude COMBI-D : les patients traités de manière « définitive » et stable depuis au moins 12
semaines sont éligibles ;
- étude COMBI V : les patients qui ont été traités pour métastases cérébrales sans augmentation de
taille depuis au moins 12 semaines sont éligibles.
Pour l’étude COBRIM, on trouvait deux patients dans le bras monothérapie, un patient dans le bras
combinaison, il n’y avait pas d’analyse spécifique pour cette population.

104. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
35
Pour les études COMBI-V et COMBI-D il n’y a pas de données démographiques ni de données d’efficacité
pour les patients atteints de métastases cérébrales.
MONOTHÉRAPIES ANTI-BRAF
À l’heure actuelle, il reste peu de place et d’intérêt pour les monothérapies anti-BRAF (dabrafenib ou
vemurafenib). Des données actualisées pour l’étude de phase III BRIM 3 (vemurafenib versus
dacarbazine) ont été publiées [MACARTHUR2014]. Il s’agissait d’une étude de phase III, multicentrique,
ouverte, en première ligne de traitement, ayant inclus 675 patients. 337 patients étaient randomisés
dans le groupe vemurafenib et 338 dans le groupe dacarbazine.
La survie globale médiane était de 13,6 mois (IC95 % : 12-15,2) pour le groupe vemurafenib versus 9,7
mois dans le groupe dacarbazine (IC95 % : 7,9-12,8). La survie sans progression était de 6,9 mois
(IC95 % : 6,1-7) avec le vemurafenib versus 1,6 mois (IC95 % : 1,6-2,1) avec la dacarbazine.
Concernant le dabrafenib en monothérapie, l’étude de phase III multicentrique comparant en ouvert la
dabrafenib à la dacarbazine en première ligne BREAK 3 a été publiée en 2012 [HAUSCHILD2012]. Cette
étude avait pour objectif principal la survie sans progression évaluée par les investigateurs.
250 patients dont la tumeur présentait une mutation V600E de BRAF ont été randomisés avec un ratio
3/1 : 187 patients dans le bras dabrafenib 150 mg deux fois par jour et 63 patients dans le bras
dacarbazine. À la date de l’analyse principale, la survie sans progression médiane était de 5,1 mois pour
les patients sous dabrafenib versus 2,7 mois dans le bras dacarbazine (IC95 % : 0.18-0.51) ; HR= 0.3 ;
p0,0001). Le dabrafenib a obtenu une AMM européenne centralisée le 26/08/2013.
Le dabrafenib est indiqué, comme le vemurafenib, en monothérapie dans le traitement des patients
adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.
THÉRAPIES CIBLÉES POUR LES MUTATIONS NON
BRAF V600
Patients avec mélanome présentant une mutation
ou une amplification de c-Kit
Des mutations ou des amplifications de c-Kit sont rares au cours du mélanome. Elles concernent surtout
les mélanomes muqueux, les mélanomes acraux et les mélanomes siégeant en peau exposée de
manière chronique au soleil. La recherche de mutations de c-Kit ne fait pas partie des standards de
traitements au cours du mélanome, aucun médicament n'ayant actuellement l'AMM dans cette
indication. Cependant, un certain nombre d'essais thérapeutiques ont été réalisés avec des thérapies
ciblées dirigées contre les cellules porteuses de mutation ou d'amplification de c-Kit.
Sept articles ont été retenus. Il s'agit d'études de phase II, portant sur des patients sélectionnés par la
présence d'une anomalie moléculaire portant sur c-Kit. Trois essais concernent l'imatinib et quatre
essais le nilotinib.
Imatinib
L'essai publié par Carvajal et coll. est un essai de phase II ouvert prospectif portant sur 28 malades (10
mélanomes acraux, 13 mélanomes muqueux et 5 mélanomes survenant en peau chroniquement
exposée au soleil) ayant une mutation ou une amplification de c-Kit [CARVAJAL2011] ; 7 malades étaient
en première ligne thérapeutique et 21 avaient reçu au moins une ligne de traitement. Les malades
recevaient 400 mg deux fois par jour d'imatinib. Le critère principal de jugement était le taux de réponse
mesuré selon RECIST. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et la
corrélation entre anomalies moléculaires et réponse clinique.
Pour l'objectif principal, l'étude fait apparaître 2 réponses complètes, 2 réponses partielles et 5 maladies
stables. Il n'y a pas de différence selon le type de mélanome. Par contre le taux de réponse est plus
important chez les malades mutés que chez les malades amplifiés pour c-Kit. La médiane de survie sans

105. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
36
progression est de 12 semaines (IQR : 6-18) et la survie globale médiane de 46,3 (IQR : 28-non atteinte)
semaines. La tolérance du produit à l'étude n'est pas abordée.
Il s'agit d'une étude à risque de biais modéré mais qui porte sur un petit nombre de malades
Dans un autre essai de phase II prospectif, ouvert et multicentrique, Hodi et coll. ont traité 24 malades
porteurs de mélanomes en stade IV porteurs de mutations de c-Kit pour 8 malades, d'une amplification
pour 11 et de 2 anomalies pour 5 [HODI2013] ; 11 malades étaient en première ligne et 13 avaient reçu
au moins un traitement préalable. Les malades recevaient une dose d'imatinib de 400 mg/j voire
800 mg/j en cas d'échec. Des adaptations de doses étaient possibles en fonction de la tolérance. Les
deux objectifs principaux de l'étude étaient le taux de réponse et la survie sans progression. Les
objectifs secondaires étaient la survie globale et la tolérance. Le critère de jugement de l'objectif
principal était l'évaluation des lésions selon RECIST 1.0. Les résultats montraient un taux de réponse
globale de 50 % sur l'ensemble de la population dont 7 réponses partielles et 5 maladies stables.
L'analyse en sous-groupe permettait d'observer que les réponses étaient obtenues seulement chez les
malades porteurs de mutations de c-Kit. Aucun malade porteur seulement d'une amplification n'a eu de
réponse objective. Par ailleurs, toutes les réponses étaient observées chez les malades porteurs de
mélanomes muqueux. La survie sans progression était de 3,7 mois (IC95 % : 2,6 à 5,6 mois). La survie
globale était de 12,5 mois (IC95 % : 28,8 à 18,0 mois). La tolérance était marquée par des effets
secondaires chez tous les malades. Des effets indésirables grade 4 étaient observés chez 3 malades.
Les auteurs concluent qu'une thérapie ciblée dirigée contre c-Kit peut être efficace chez les malades
porteurs d'une mutation de c-Kit. Cet essai est à faible risque de biais en dehors de son caractère ouvert
et du nombre limité de malades.
Un troisième essai de phase II a été réalisé par Guo et coll. Dans cet essai de phase II multicentrique en
ouvert, portant sur 43 mélanomes (dont 21 mélanomes acraux et 11 muqueux) ayant une mutation ou
une amplification de c-Kit en stade IV et sans lésion cérébrale évolutive [GUO2011]. Trois malades
étaient porteurs d'une amplification isolée de c-Kit, 35 avaient une mutation de c-Kit et 5 étaient
porteurs de mutations et d'amplification. Seulement 5 malades étaient en première ligne
thérapeutique. Les malades recevaient 400 mg par jour d'imatinib. Cette dose pouvait être augmentée à
600 ou 800 mg par jour en cas de progression. L'objectif principal était la survie sans progression
appréciée selon les critères RECIST. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et le taux de
réponse.
Les résultats sur le critère principal montrent une survie sans progression médiane à 3,5 mois et la
survie sans progression à 6 mois était de 36,6 %. La survie globale était de 14 mois (écart : 10,8 – 17,2)
et le taux de survie à 1 an de 51,0 % (IC95 % : 34,5 à 67,5 %). Les réponses montraient 10 malades en
réponse partielle et 13 en maladie stable, soit 53,3 % de réponse. Les réponses étaient plus souvent
observées chez les malades mutés que chez les malades avec amplification de c-Kit mais la différence
n'était pas significative. La tolérance a été jugée bonne et des effets secondaires de grade 3-4 n'ont été
observés que pour la dose de 800 mg par jour.
Cette étude est à risque de biais intermédiaire en raison de son caractère ouvert, de l'absence d'étude
complète de la tolérance et de l'absence de discussion des limites méthodologiques.
Nilotinib
Quatre essais portent sur le nilotinib. L'un chez des malades naïfs de traitement par thérapie dirigée
contre des anomalies de c-Kit, un autre chez des malades en échec sous imatinib, le troisième chez des
patients en première ou deuxième ligne thérapeutique. Le dernier essai est une étude de phase II
comparant le nilotinib au deticene.
Cho et coll. rapportent une étude de phase II ouverte prospective monocentrique portant chez 11
malades atteints de mélanomes stades IV mutés ou amplifiés pour c-Kit [CHO2012]. Il s'agit de
mélanomes acraux (9 cas) ou muqueux (2 cas). L'objectif principal est le taux de réponse apprécié selon
les critères RECIST 1.0. Les objectifs secondaires sont la tolérance et la survie sans progression. Les
malades recevaient 400 mg deux fois par jour de nilotinib. Cette étude à fort risque de biais de par le
petit nombre de malade, le caractère ouvert et monocentrique de l'évaluation montre 2 réponses
partielles et 5 maladies stables. La tolérance est bonne. La survie sans progression médiane est à 2,5
mois (IC95 % : 0,4-10,4) et la survie globale médiane à 7,7 mois (IC95 % : 0,4-12,1).

106. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
37
L'étude de Carvajal et coll. rapporte le résultat obtenu avec le nilotinib proposé à des malades porteurs
de mélanomes stade IV avec mutation ou amplification de c-Kit et en échec d'un traitement par imatinib
(cohorte A) ou avec métastases cérébrales (cohorte B) [CARVAJAL2015]. Les malades recevaient 400 mg
deux fois par jour de nilotinib. L'objectif principal était le taux de contrôle à 4 mois. Les objectifs
secondaires étaient le temps jusqu'à progression et la survie globale. Dans la cohorte A, 11 malades ont
été inclus et 3 avaient une maladie contrôlée à 4 mois. Un seul malade obtenait ce résultat dans la
cohorte B.
Cette étude à fort risque de biais est de type exploratoire et les résultats ne peuvent être interprétés
dans la stratégie thérapeutique.
La dernière étude de Lee et coll. [LEE2015] est un essai de phase II conduit chez des malades en
première ou deuxième ligne de traitement et exprimant une anomalie de c-Kit. L’objectif principal de
l’étude était le taux de réponse. Quarante-deux malades présentant une anomalie de c-Kit (25
mutations, 15 amplifications et 2 malades ayant à la fois mutation et amplification) ont été inclus dans
l’essai et ont reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour par voie orale. Les résultats font apparaître une
réponse complète, 6 réponses partielles et 17 maladies stables, correspondant à un taux de réponses
objectives de 16,7 % et à un contrôle de la maladie de 57,1 %. Sur les 7 répondeurs, 6 avaient une
mutation de c-Kit et un seul avait une amplification. Des effets secondaires de grade 3 étaient observés
dans 10 cas, essentiellement à type de cytopénie ou d’élévation des transaminases. Deux patients sont
sortis d’essai pour toxicité.
L’étude de Guo et coll. [GUO2017] compare le nilotinib 400 mg 2 fois par jour au deticene chez 42
malades atteints de mélanome non résécable et porteurs de mutations de c-Kit en première ou
deuxième ligne de traitement. Les malades porteurs d’amplification n’étaient pas éligibles. Un
amendement a finalement supprimé le bras déticene compte tenu de la faible fréquence de mutation
de c-Kit. Cet essai est donc devenu non comparatif. L’objectif principal était le taux de réponses
objectives. La survie sans progression faisait partie des objectifs secondaires. Parmi les malades sous
nilotinib, le taux de réponses objectives était de 26,2 % et la durée moyenne de réponse était de 7,1
mois. Les rémissions partielles étaient observées chez 10 des 26 malades ayant une mutation dans
l’exon 11 et chez seulement 1 des 13 malades ayant une mutation dans l’exon 13. Aucune rémission n’a
été observée chez les malades porteurs de mutations dans les exons 9 ou 17. La survie sans progression
était de 4,2 mois (IC95 % : 2,1-5,8).
Au total, l'analyse de la littérature concernant les malades porteurs d'anomalies de c-Kit (mutations ou
amplifications) montre uniquement des essais de phase II, non comparatives. Pour l'imatinib, les
résultats montrent des taux de réponse qui varient entre 21 et 53 %. Les réponses sont le plus souvent
observées chez les malades porteurs de mutations de c-Kit par rapport aux malades ayant une
amplification. La tolérance apparaît comme acceptable avec un taux d'effets secondaires de grade 3 ou
4 limité et dose dépendants.
Pour le nilotinib, les études retenues portent sur un nombre de malades limité, en raison de la faible
fréquence des mutations. Les taux de réponses sont toujours inférieurs à 30 % et il n’y a pas de données
de survie globale. Les réponses sont observées essentiellement lorsque les malades ont une mutation
de c-Kit et non une amplification.
Patients porteurs d’une mutation NRAS
Les mélanomes métastatiques sont porteurs de mutations de NRAS dans environ 25 % des cas9. Les
mutations de BRAF et NRAS sont, dans la grande majorité des cas, mutuellement exclusives
[COLOMBINO2012]. Il existe différentes mutations de NRAS : les mutations G12S, G12R, G12C, G12A,
G12D, G12V, G13C, G13R, G13D et G13V de l'exon 2 et les mutations A59T, A59D, Q61R, Q61K, Q61L et
Q61H de l'exon 3 du gène NRAS sont recherchées par les plateformes de biologie moléculaire. Les
mutations en position Q61 sont des mutations activatrices et potentiellement accessibles à une thérapie
ciblée.
9
Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d’activité 2013. Rapport INCA, e-
cancer.fr

107. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
38
Ainsi un essai de phase II ayant pour objectif d’évaluer l’effet d’un anti-MEK, le MEK 162 (binimetinib)
dans une population de patients atteints de mélanomes métastatiques BRAF et NRAS mutés, a été
retrouvé [ASCIERTO2013]. Parmi les 71 patients de l’étude, 30 patients étaient porteurs d’une mutation
de NRAS. Il s’agissait d’une étude en ouvert avec 3 bras de traitement : MEK162 45 mg deux fois par jour
pour les patients NRAS mutés et MEK162 45 mg deux fois par jour ou MEK 162 60 mg deux fois par jour
pour les BRAF mutés. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement systémique préalablement à
l’exception d’un anti-MEK.
L’objectif primaire était le taux de réponse objective au traitement. La durée médiane de suivi était de
3,3 mois. Parmi les patients NRAS mutés, le taux de réponse objective global était de 11 %, le taux de
contrôle de la maladie était de 68 % avec 46 % de patients ayant une maladie stabilisée. L’étude de la
tolérance révélait 42 % d’effets indésirables de grade 3-4 avec principalement une élévation des CPK et
des manifestations cutanées.
Cette étude de phase II sur un effectif limité montre l’activité potentielle d’un anti-MEK en contexte de
mélanome NRAS muté.
L’étude de phase III comparant le binimetinib à la dacarbazine a été publiée par Dummer et coll. en
mars 2017 [DUMMER2017]. Il s’agit d’une étude contrôlée multicentrique, randomisée et comparant le
binimetinib à la dacarbazine en première ligne ou en progression après une ligne d’immunothérapie
chez des malades atteints de mélanomes en stade IIIC ou IV et porteurs d’une mutation de NRAS
(Gln61Arg, Gln 61Lys ou Gln61Leu). L’objectif principal était la survie sans progression et les objectifs
secondaires la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie et la durée de
réponse. Le critère de jugement était l’évaluation des cibles selon RECIST1.1, analysée par un comité
indépendant. Entre juillet 2013 et mars 2015, 1 520 malades ont été screenés et finalement 402 ont pu
être randomisés selon les critères d’inclusion. 269 malades recevaient le binimetinib et 133 la
dacarbazine.
Les résultats montrent pour l’objectif principal, une survie sans progression médiane de 2,8 mois
(IC95 % : 2,8-4,1) dans le groupe binimetinib et de 1,5 mois (IC95 % : 1,5-1,7) dans le groupe dacarbazine
(HR 0,62 ; IC95 % : 0,47-0,80 ; p0,001). La survie globale (objectif secondaire) a été analysée après 228
décès (161 dans le groupe binimetinib et 67 dans le groupe dacarbazine). La médiane était de 11,0 mois
(IC95 % : 8,9-13,6) dans le groupe binimetinib et de 10,1 mois (IC95 % : 7,0-16,5) dans le groupe contrôle
(HR 1.00 ; 95 % IC 0,75-1,33). Il n’y avait donc pas de bénéfice en survie globale. Le taux de réponse était
significativement plus élevé dans le groupe binimetinib que dans le groupe dacarbazine (41 dont 4
réponses complètes versus 9 et 0 réponse complète). L’analyse en sous-groupes montre que les
résultats restent en faveur du binimetinib quel que soit le taux de LDH et l’existence d’un traitement
préalable par immunothérapie ou non. Sur le plan de la tolérance, les effets secondaires de grade 3 ou 4
avec le binimétinib étaient surtout une élévation des CPK (19 %), une hypertension artérielle (7 %).
Cette étude de phase III montre donc un bénéfice en survie sans progression sous binimetinib mais sans
bénéfice démontré en survie globale.

108. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
39
CONDITIONS D'ARRÊT DES TRAITEMENTS MÉDICAUX
(HORS TOXICITÉ LIMITANTE)
Les essais de phase III étaient conçus pour arrêter le traitement pour décès, progression ou intolérance.
Ainsi, il n’existe pas de données sur les conditions d’arrêt d’un traitement par thérapie ciblée ou par
immunothérapie chez les malades en rémission complète. De même, la pertinence de l’utilisation des
critères RECIST dans l’évaluation d’un traitement non chimiothérapeutique peut être mise en doute. En
ce qui concerne l’immunothérapie, Wolchok et coll. [WOLCHOK2009] ont proposé une méthode
alternative pour évaluer la réponse thérapeutique. Les critères IrRC qu’ils ont définis ne sont cependant
pas utilisés de manière fréquente dans les études. Cette méthode tient compte des réponses atypiques
sous immunothérapie et notamment des pseudo-progressions précoces ou tardives qui peuvent être
observées sous ces traitements.
Une étude récente [HODI2016] a analysé les réponses observées chez les malades traités par
pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE-001. La réponse thérapeutique des 655 malades a été évaluée
selon la méthode RECIST 1.1 et selon la méthode IrRC à partir des imageries réalisées toutes les 12
semaines. Une pseudo-progression précoce était définie par une augmentation des cibles 25 % par
rapport à la baseline lors de la première évaluation par les critères RECIST mais non confirmée par les
critères IrRC ni lors de l’évaluation suivante. Une pseudo-progression différée était définie par une
augmentation des cibles 25 % sur une évaluation selon les critères RECIST postérieure à 12 semaines
non confirmée par une évaluation IrRC ni lors de l’évolution ultérieure. Parmi les 327 patients inclus et
suivis plus de 28 semaines, 24 malades avaient une réponse atypique soit 7,3 % (15 pseudo-progressions
précoces et 9 différées).
Seymour et coll. ont publié récemment des recommandations pour l’utilisation de nouveaux critères
d’évaluation à utiliser dans les essais thérapeutiques utilisant l’immunothérapie [SEYMOUR2017]. Ces
critères appelés iRECIST introduisent la notion de progression non confirmée (iUPD) pour tenir compte
des pseudo-progressions observées chez les malades traités par immunothérapie. Cette notion de
progression non confirmée concerne l’augmentation de taille d’une lésion cible ou l’apparition d’une
nouvelle cible. Cette notion a pour but d’éviter l’arrêt trop précoce d’un traitement qui peut s’avérer
efficace à terme. Les évaluations ultérieures permettront de définir le nouveau statut du patient et si la
progression est confirmée ou non (iCPD : confirmed progressive disease). La proposition du rythme
d’évaluation initiale est identique à celle des critères RECIST, c’est-à-dire toutes les 6 à 12 semaines ; en
cas de progression non confirmée, les auteurs proposent de rapprocher les évaluations suivantes toutes
les 4 à 8 semaines.
Dans la littérature, peu de données sont disponibles sur le devenir des malades chez qui le traitement
médical a été arrêté après rémission complète.
Avec les thérapies ciblées, Tolk et coll. rapportent une étude rétrospective portant sur 12 malades en
rémission complète après traitement par inhibiteurs de BRAF [TOLK2015]. La réponse complète a été
obtenue après 13 mois de traitement en médiane. Les raisons d’arrêt du traitement étaient la tolérance
pour 7 d’entre eux et à la demande des malades pour les autres. Six malades étaient toujours en
rémission complète après 17 mois de suivi sans traitement en médiane. Six autres malades ont rechuté
après un temps médian de 3 mois. Ces malades ont à nouveau reçu un traitement par anti BRAF
permettant d’obtenir 3 réponses complètes, une maladie stable et une maladie progressive. Un patient
était non évaluable. Les auteurs soulignent que pour arrêter un traitement par anti-BRAF, le rapport
bénéfice risque de cet arrêt doit être mis en balance du risque de non-réponse à une reprise de
l’inhibiteur de BRAF.
Carlino et coll. rapportent une série de 12 malades ayant arrêté un traitement médical par bithérapie
ciblée [CARLINO2016]. La moitié des malades a rechuté après un délai médian de 6,6 mois après l’arrêt
du traitement.

109. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
40
Par ailleurs, Vanhaecke et coll. rapportent une série de 16 malades en rémission complète chez qui les
inhibiteurs de BRAFV600 ont été arrêtés [VANHAECKE2017]. Dans cette série traitée par monothérapie
anti BRAF le traitement a été interrompu dans 10 cas pour effets secondaires et dans 6 cas à la demande
du malade. Le temps médian entre la confirmation d’une rémission complète et l’arrêt du traitement a
été en moyenne de 7,8 mois (0-32). Un malade a été ensuite perdu de vue. Chez les 15 malades
analysés, 8 ont récidivé dont trois avec métastases cérébrales. Le temps médian entre l’arrêt du
traitement et la rechute était de 2,5 mois. Sept malades en rechute ont eu à nouveau des anti-BRAF,
associé 5 fois sur 7 à un anti-MEK, permettant d’obtenir une rémission complète chez deux malades.
Parmi les 7 malades sans rechute, le suivi médian était de 12 mois. Un malade est décédé d’une cause
non liée au mélanome.
Avec les anti-PD1, Ladwa et coll. rapportent leur expérience dans une étude rétrospective portant sur 29
malades ayant reçu un traitement par anti PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) et mis en rémission
complète chez qui le traitement a été interrompu. Le critère de jugement principal était la survenue
d’une récidive [LADWA2017]. Dans cette série, le temps médian pour obtenir la réponse complète était
de 10,5 mois pour les malades sous pembrolizumab dans le cadre d’un accès précoce, 7,5 mois dans le
cadre de l’accès au pembrolizumab remboursé et 17 mois chez les malades ayant reçu du nivolumab. La
durée médiane sans traitement était de 10 mois chez les malades en accès précoce au pembrolizumab,
4,5 mois sous pembrolizumab dans le cadre du remboursement et 10 mois sous nivolumab. Trois
malades ont été en rechute après un suivi médian de huit mois.
SYNTHÈSE
EN L’ABSENCE DE MUTATION BRAF V600
En première ligne, les anticorps anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) ont montré un gain en termes
d'efficacité (taux de réponse globale, survie sans progression et survie globale) et de tolérance par
rapport à l’ipilimumab ou la chimiothérapie ([ROBERT2014B] [ROBERT2014C] [ROBERT2015A]
[ROBERT2015B] [LARKIN2015] [RIBAS2015] [WEBER2015]). Niveau de preuve A.
Il n’y a pas d’argument dans la littérature pour privilégier une molécule plutôt qu’une autre.
L’association nivolumab et ipilimumab, a montré un meilleur taux de réponse et une amélioration de la
survie globale (bien que les résultats soient encore immatures pour la survie globale) par rapport à
l’ipilimumab en monothérapie. Cependant, au vu de la toxicité importante de cette association, il est
nécessaire de définir des sous-groupes de patients pour mieux sélectionner ceux qui pourraient
bénéficier du traitement combiné. Dans l’étude pivot, il s’agissait de patients caractérisés notamment
par :
- un « performance status » ECOG 0 ou 1 ;
- l’absence de métastases leptoméningées et cérébrales (sauf si contrôlées depuis 2 mois après
traitement spécifique) ;
- l’absence de co-morbidités notables.
Au vu des résultats actuels, et malgré l’absence de résultats en survie globale, le bénéfice de
l’association semble plus important chez les patients au statut PD-L1 négatif (c’est-à-dire 5 %). Niveau
de preuve B1. Les données concernant cette association ne sont pas encore consolidées et sont
susceptibles d’évoluer.
En deuxième ligne, un traitement par ipilimumab a montré une amélioration de la survie globale par
rapport à un traitement par vaccination par gp100. Niveau de preuve B2.
EN PRÉSENCE D’UNE MUTATION BRAF V600
Les résultats des études contrôlées randomisées COBRIM, COMBI V et COMBI D montrent toutes et de
manière cohérente une amélioration de la survie sans récidive et des taux de réponses importants par
rapport à la monothérapie. Niveau de preuve A. Il n’y a pas d’argument dans la littérature pour
privilégier une association plutôt qu’une autre. Une monothérapie par anti-BRAF seul a montré un
bénéfice en survie globale et en survie sans récidive par rapport à la chimiothérapie. Cependant, la

110. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
41
monothérapie donne des résultats inférieurs à ceux obtenus avec l’association anti-BRAF et anti MEK.
Niveau de preuve A.
Les analyses en sous-groupes a posteriori des essais de phase III des anti-PD1 montrent que les patients
mutés BRAF ne semblent pas répondre de manière différente de celle des patients BRAF sauvages mais
l’analyse en sous-groupes expose au risque de manque de puissance et ne permet pas de conclusions
solides. Niveau de preuve C.
EN PRÉSENCE D’UN AUTRE TYPE DE MUTATION
Les mutations de c-Kit sont très rares (fréquence de 5,2 % ; rapport INCa « Plateformes hospitalières de
génétique moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d’activité 2013 », novembre 2014) et
les essais thérapeutiques avec les anti-c-Kit portent sur des études de phase II montrant des taux de
réponses de 20 à 53 % avec l’imatinib et inférieurs à 30 % avec le nilotinib. Niveau de preuve C.
Les mutations de NRAS sont de l’ordre de 25 % (rapport INCa : « Plateformes hospitalières de génétique
moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d’activité 2013 », novembre 2014).
Les données actuelles de la littérature sur les anti-MEK chez les malades NRAS mutés ne montrent pas
de bénéfice en survie globale mais des taux de réponses élevés et un bénéfice en survie sans
progression. Niveau de preuve B1.
Pour les mutations de c-Kit et de NRAS : aucun médicament ciblant ces mutations n’a actuellement
l’AMM dans le mélanome.
CONDITIONS D'ARRÊT DES TRAITEMENTS MÉDICAUX
(HORS TOXICITÉ LIMITANTE)
Les critères d’évaluation classiquement utilisés pour la chimiothérapie (RECIST) ne semblent pas
parfaitement adaptés aux nouvelles modalités thérapeutiques utilisées dans le mélanome. Cependant
aucun critère de substitution actuellement proposé (IrRC, iRECIST) n’est aujourd’hui utilisé en pratique
courante hors protocole de recherche clinique. Niveau de preuve C.
Thérapies ciblées : aujourd’hui, la littérature ne permet pas de répondre à la question de l’arrêt du
traitement, hors contexte de tolérance jugée inacceptable ou progression documentée par imagerie.
Niveau de preuve C.
Immunothérapies : aujourd’hui, la littérature ne permet pas de répondre à la question de l’arrêt du
traitement, hors contexte de tolérance jugée inacceptable. Chez un petit nombre de malades un
bénéfice a pu être observé au moins 16 semaines après arrêt du pembrolizumab. Niveau de preuve C.
RECOMMANDATIONS
Traitement médical chez les malades BRAF sauvages
En première ligne
• L’utilisation d’un anti-PD1 selon les modalités de l’AMM est recommandée.
• L’association nivolumab et ipilimumab peut être proposée chez des patients en bon état général,
porteurs de peu de comorbidités. Il est important de disposer d’un environnement médical
permettant le traitement des complications. Compte tenu de la fréquence des effets secondaires de
grade 3 ou 4, cette association ne doit être utilisée que par des équipes entraînées à l’utilisation de
l’immunothérapie anticancéreuse et dans des centres disposant des ressources médicales
indispensables à la gestion de ces effets indésirables (réanimation polyvalente, compétences
multidisciplinaires…). Avis d’experts.
• Il n’y a pas d’indication pour l’ipilimumab seul.

111. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
42
En deuxième ligne
L’utilisation de l’ipilimumab est recommandée selon les modalités et posologies de l’AMM.
En troisième ligne
La chimiothérapie ou des soins de support peuvent être proposés selon l’état clinique du malade, son
taux de LDH, son indice de performance et le nombre de sites métastatiques. Avis d’experts.
Place du T-VEC
Le T-VEC qui a une AMM européenne n’est pas disponible actuellement en France et la recherche
clinique se poursuit pour mieux déterminer la place de ce traitement.
Traitement médical chez les malades porteurs d’une mutation BRAF
En première ligne
• Une association anti BRAF et anti MEK est recommandée. Il n’y a pas d’argument pour privilégier
une association plutôt qu’une autre.
• L’utilisation d’un anti BRAF seul n’est pas recommandée sauf en cas de contre-indication formelle,
notamment cardiaque ou ophtalmologique, ou d’intolérance aux anti MEK. Avis d’experts.
• Chez les maladies à évolution lente et avec une masse tumorale limitée, l’utilisation d’un anti-PD1
peut être proposée. Avis d’experts.
• En raison de la toxicité potentielle sévère, l’association ipilimumab-nivolumab n’est pas
recommandée en première ligne chez les patients BRAF mutés. Avis d’experts.
En deuxième ligne
• L’utilisation d’un anti-PD1 aux posologies de l’AMM est recommandée.
• Si le traitement de première ligne était un anti-PD1, une combinaison anti-BRAF et anti-MEK sera
proposée.
En troisième ligne
L’ipilimumab, une chimiothérapie et/ou des soins de support sont à discuter en fonction de l’état
clinique du malade, son taux de LDH, son indice de performance et le nombre de sites métastatiques.
Avis d’experts.
Traitement médical chez les malades porteurs de mutations NRAS ou c-Kit
• En l’absence de mutation BRAF, la recherche de mutation NRAS ou c-Kit reste du domaine de la
recherche clinique.
• Les malades porteurs d'une anomalie de c-Kit ou de NRAS doivent bénéficier d'un traitement de
première ligne par anti-PD1. En cas d’échec, le dossier de ces malades nécessite une discussion en
RCP. Avis d’experts.
Conditions d'arrêt des traitements médicaux (hors toxicité limitante)
Pour l’immunothérapie
• En cas de progression modérée lors d’un bilan d’évaluation, il est conseillé de ne pas arrêter le
traitement avant d’avoir documenté cette progression par une seconde imagerie, 2 à 3 mois plus
tard. Avis d’experts.
• En cas de réponse complète clinique et par imagerie confirmée à 6 mois, il est envisageable de
discuter de l’arrêt de l’immunothérapie en RCP et avec le patient. Avis d’experts.
• En cas de réponse partielle suivie d’une stabilisation prolongée au-delà de 6 mois, le rapport
bénéfice/risque de la poursuite du traitement doit être réévalué en vue de l’arrêt du traitement ou
de la décision de proposer la destruction de la ou des cibles résiduelles. Avis d’experts.

112. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
43
Pour les thérapies ciblées
• Dans l’état actuel des connaissances, hors progression documentée, compte tenu du mode d’action
des thérapies ciblées, il n’est pas recommandé d’arrêter le traitement.
Pour tous les traitements médicaux
• En cas d’arrêt de tout traitement spécifique, une première évaluation par imagerie est
recommandée à 3 mois maximum après l’arrêt. Par la suite, le rythme du suivi sera adapté à la
situation clinique. Avis d’experts.

113. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
44
PLACE DE LA CHIRURGIE
ET DES TECHNIQUES
ABLATIVES DANS LE
TRAITEMENT DES MÉLANOMES
MÉTASTATIQUES
(HORS MÉTASTASES
CÉRÉBRALES)
Dans les techniques ablatives, les avantages de la chirurgie sont la confirmation histologique de la
nature de la tumeur et le contrôle histologique des berges et le fait de pouvoir refaire une analyse
moléculaire si nécessaire ; l’inconvénient étant le caractère invasif et la morbidité. Pour les autres
techniques : l’avantage est une morbidité moindre que la chirurgie mais les inconvénients sont
généralement l’absence de contrôle histologique des marges et l’absence de matériel pour une analyse
moléculaire.
Il faut souligner que tous les travaux comparatifs rétrospectifs sont soumis au biais d’indication (la
chirurgie n’est pratiquée que si le pronostic n’est pas trop péjoratif). Ce biais de sélection majeur doit
faire interpréter avec beaucoup de réserves les résultats favorables aux options chirurgicales.

114. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
45
CHIRURGIE
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX DES MÉTASTASES DES
TISSUS MOUS
Aucune étude publiée sur la période 2012-2016 et évaluant de façon spécifique la chirurgie des
métastases des tissus mous chez les patients atteints de mélanome n’a été identifiée.
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX DES MÉTASTASES
VISCÉRALES
Une revue systématique et 6 études prospectives ont été identifiées et retenues.
CHIRURGIE DES MÉTASTASES HÉPATIQUES
La revue systématique d’Aubin et coll. a inclus 22 études portant sur les données de 579 patients
atteints de mélanome métastatique, avec au moins pour chaque étude 10 patients ayant été traités par
résection chirurgicale de métastases hépatiques [AUBIN2013]. La qualité des études a été considérée
comme faible à modérée. Le suivi médian des patients allait de 9 à 59 mois. La survie sans progression
médiane allait de 8 à 23 mois et la survie globale médiane de 14 à 41 mois. Le taux de survie globale à 1
an variait entre 56 et 100 %, à 3 ans entre 34 et 53 %, et à 5 ans entre 11 et 36 %. La survie globale
médiane sans traitement chirurgical variait de 4 à 12 mois. La comparaison de la survie globale entre les
patients ayant eu une résection et ceux ayant eu un traitement non chirurgical était en faveur de la
résection (HR : 0,32, IC95 % : 0,22 à 0,46).
Une étude rétrospective monocentrique a inclus les données de 1 078 patients atteints de mélanome et
ayant des métastases hépatiques traitées, dont 58 (5,4 %) avaient été traités par chirurgie (résection
chirurgicale avec ou sans traitement ablatif médical) [FARIES2014]. Les critères évalués étaient la survie
globale et la survie spécifique, en fonction des facteurs pronostiques. Les résultats ont mis en évidence
un impact positif de la chirurgie sur la survie globale, avec, pour les 58 patients ayant eu une chirurgie,
une survie globale médiane de 24,8 mois et un taux de survie globale à 5 ans de 30 %, et pour les 1 016
patients n’ayant pas eu de chirurgie, une survie globale médiane de 8 mois et un taux de survie globale à
5 ans de 6,6 % (p0,001). La survie globale médiane des patients ayant eu un traitement ablatif avec ou
sans résection chirurgicale était similaire à ceux ayant eu une chirurgie seule. En analyse multivariée des
données relatives aux patients traités par chirurgie, la complétude de la résection chirurgicale (HR : 3,4 ;
IC95 % : 1,4 à 8,1 ; p=0,007) et la stabilisation du mélanome traité avant la chirurgie (HR : 0,38 ; IC95 % :
0,19 à 0,78 ; p=0,008) étaient prédictifs de la survie globale. Les traitements ablatifs non chirurgicaux
réalisés ne sont pas décrits.
Une étude rétrospective multicentrique a porté sur les données de 33 patients atteints de mélanome
cutané et oculaire et ayant eu une résection chirurgicale des métastases hépatiques [RYU2013]. Les taux
de survie globale à 2 ans et à 5 ans ont été de 59 % et 42 % respectivement (mélanomes cutanés et
oculaires confondus). La survie globale médiane a été de 29 mois (écart 1-139). Le taux de survie à 5 ans
pour le mélanome cutané a été de 44 %. La survie post-résection des métastases hépatiques était
meilleure chez les patients qui avaient des marges de résection saines (survie de 44 mois si R0, versus
survie de 12 mois si R1 ou R2 ; p=0,04). Les résections hépatiques majeures étaient réalisées presque
exclusivement chez des patients ayant une métastase hépatique unique. Les auteurs de l’étude
concluent que la résection des métastases hépatiques est associée à une meilleure survie globale chez
certains patients et que le traitement chirurgical des métastases hépatiques doit être envisagé lorsque
leur résection complète est faisable.
Une étude rétrospective a été menée à partir des données d’un registre hollandais de patients atteints
de mélanome métastatique, évaluant l’efficacité et la sécurité de la résection chirurgicale des
métastases hépatiques [DERRIDER2013]. Dans cette étude, 32 patients ont été identifiés pour 15
centres. Le suivi médian a été de 21 mois. La survie sans maladie médiane a été de 11 mois (écart : 0-
57). La survie globale médiane a été de 29 mois (écart de 4-66). En analyse univariée, les facteurs

115. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
46
pronostiques identifiés étaient la localisation des métastases et leur nombre, ainsi que le type de
résection hépatique (majeure ou mineure).
Une autre étude rétrospective a inclus 48 patients atteints de mélanome métastatique avec métastases
hépatiques, traitées par résection chirurgicale (32 patients) ou par ablation percutanée (16 patients)
[DOUSSOT2015]. La survie globale médiane a été de 25,9 mois pour l’ensemble des patients. Il n’y avait
pas de différence significative de la survie globale entre les patients ayant eu une résection chirurgicale
des métastases hépatiques et les patients ayant eu une ablation percutanée (médiane de 26 mois pour
la résection chirurgicale versus 18 mois pour l’ablation percutanée ; p 0,2). Les patients traités par
ablation percutanée ont présenté plus souvent des métastases extrahépatiques et ont reçu plus souvent
un traitement systémique avant l’ablation (p=0,005). Pour les malades n’ayant pas de métastases
extrahépatiques (quel que soit le traitement des métastases hépatiques), il a été observé une tendance
non significative à une meilleure survie globale (26,5 mois versus 12 mois ; p=0,076) et à une meilleure
survie sans progression (13 mois versus 5 mois ; p=0,11). Dans le groupe de patients traités par résection
chirurgicale, la présence de lésions métastatiques extrahépatiques était associée à une survie globale
moindre (p=0,034).
CHIRURGIE D’AUTRES MÉTASTASES VISCÉRALES
Deux études rétrospectives ont été identifiées.
Une étude rétrospective monocentrique a été effectuée sur les données de 14 patients atteints de
mélanome métastatique ayant eu une chirurgie pour abdomen aigu [MANTAS2014]. Le diagnostic au
moment de la chirurgie était une occlusion intestinale dans 9 cas et une hémorragie intestinale dans 5
cas. Le type de chirurgie réalisée a été une entérectomie dans 8 cas sur 14 suivie d’une anastomose
entéro-entérale. Le suivi médian a été de 14 mois. La survie globale médiane a été de 14 mois et la
survie sans maladie médiane de 7,5 mois. Le taux de survie globale à 1 an a été de 64,2 %. Le taux de
survie globale à 2 ans a été de 14,2 %. Ces données soulignent l’intérêt de la chirurgie en urgence.
Une autre étude rétrospective monocentrique a porté sur les données de 91 patients atteints de
mélanome polymétastatique traités par résection chirurgicale de métastases surrénaliennes
[FLAHERTY2015]. Après un suivi médian de 11,6 mois, 13 patients étaient en vie. La survie globale
médiane pour l’ensemble des patients après le diagnostic de métastase surrénalienne a été de 11,9
mois. 24 patients sur 91 (soit 26,4 %) ont eu une surrénalectomie. La survie globale médiane (depuis le
diagnostic de métastases surrénaliennes) a été de 29,2 mois chez les patients ayant eu une
surrénalectomie et de 9,2 mois chez les patients n’ayant pas eu de chirurgie (p0,001).
AUTRES DONNÉES
La revue systématique de Baker et coll. a inclus les données de 6 études évaluant les traitements
chirurgicaux des métastases de 7 patients atteints de mélanome métastatique, ainsi que les données de
3 autres patients identifiés par le centre ayant élaboré la revue [BAKER2014]. Les patients avaient eu
une chirurgie pour colite dans deux cas, pour perforation colique dans 3 cas, pour hémorragie
secondaire à une colite dans un cas et pour gangrène de Fournier dans un autre cas. Aucune
complication chirurgicale n’a été documentée. Il n’y a pas eu de complication post-chirurgicale pouvant
être attribuée directement à l’ipilimumab. Les données de sécurité de la chirurgie durant un traitement
par ipilimumab sont limitées. Ces résultats préliminaires suggèrent qu’il n’est pas justifié, en l’état actuel
des connaissances, de suspendre ou de reporter la chirurgie chez les patients recevant un traitement
par ipilimumab.
Une étude rétrospective monocentrique incluant 70 patients atteints de mélanome au stade IV, a évalué
l’impact de l’extension et de la résécabilité des métastases dans le recours ou non à la résection
chirurgicale complète [WEVERS2013]. Les localisations métastatiques étaient diverses avec surtout des
métastases abdominales et pulmonaires (les autres localisationsmétastatiques observées étant
cérébrales, osseuses, sous-cutanées). Environ la moitié des 70 patients avaient 7 métastases ou plus,
alors que 13 patients avaient 1 seule métastase. 55 patients, soit 78,6 % étaient inéligibles à une
résection chirurgicale complète. 6 patients ont été traités par une résection chirurgicale complète des
métastases en traitement de 1
ère
intention. 9 patients ont été traités par résection chirurgicale
incomplète. L’extension à distance de la maladie et la présence de métastases non résécables étaient les

116. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
47
principaux motifs de non recours à la résection chirurgicale complète. Les auteurs concluent que seule
une faible proportion de patients atteints de mélanome au stade IV est éligible à une résection
chirurgicale complète à visée curative.
RADIOTHÉRAPIE
Les études sur la radiothérapie concernent essentiellement le traitement des métastases cérébrales. La
revue de la littérature a permis de retenir quatre études rétrospectives intéressantes par le site
métastatique des patients inclus [FARNIA2014], la détermination de facteurs pronostiques [IYER2014],
[SEHMISCH2014] ou l’association à une immunothérapie [SILK2013], une cohorte prospective
monocentrique [WOLF2016] et une revue systématique de la littérature [GOYAL2015].
Parmi les études rétrospectives, celle de Farnia [FARNIA2014] s’intéresse plus particulièrement aux
métastases intra-ventriculaires. Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique analysant les données
de 1 962 patients présentant des métastases cérébrales (5 800 métastases cérébrales pour l’ensemble
des patients inclus), dont 25 patients présentaient des métastases intraventriculaires (30 métastases
pour ces 25 patients), traitées par radiochirurgie stéréotaxique entre 2009 et 2013. Les localisations
cancéreuses des patients inclus : cancer du rein (n=13), mélanome (n=7) et cancer du sein (n=5). 12
patients ont eu une radiothérapie panencéphalique (dont 10 avant la radiothérapie stéréotaxique).
Les critères de jugement étaient le taux de contrôle local primitif et locorégional, la survie sans rechute
à distance, la survie globale et la survie sans progression.
Les résultats tous cancers confondus, après un suivi médian de 11,4 mois montraient :
- un taux de contrôle local primitif de 93,3 %, à 6 mois de 85,2 %, et à 1 an de 56,2 % ;
- une survie globale médiane après radiothérapie stéréotaxique : 11,6 mois ; un taux de survie à 6
mois de 87,1 % et à 1 an de 46,7 % ;
- une extension de la maladie était observée chez 7 patients (lésions secondaires intraventriculaires
et leptoméningées) ;
- des modifications radiologiques étaient observées chez 5 patients (20 %) avec nécrose chez 2
patients (8 %), et hémorragie chez 3 patients (12 %).
Cette étude confirme l’intérêt du traitement radiochirurgical stéréotaxique sur le contrôle local y
compris pour les métastases intra ventriculaires mais n’apporte pas de conclusions sur la survie globale.
Par ailleurs, il s’agit d’une étude non spécifique au mélanome et ne présentant pas de résultats pour le
sous-groupe de faible effectif de patients atteints de mélanome.
Deux autres études rétrospectives tentent de dégager des facteurs pronostiques de réponse au
traitement par radiothérapie. Celle de Lyer et coll. est une étude monocentrique incluant 233 patients
atteints de cancer bronchique non à petites cellules (n=96), de cancer du sein (n=98) ou de mélanome
(n=39), présentant des métastases cérébrales et ayant eu un traitement par radiothérapie stéréotaxique
de type Gammaknife® [IYER2014]. L’évaluation de la réponse tumorale a été réalisée par IRM tous les 3
mois et la réponse était classée selon 3 types :
- type A : diminution prolongée du volume tumoral ;
- type B : diminution provisoire puis augmentation du volume tumoral ;
- type C : augmentation durable du volume tumoral.
Les patients atteints de mélanome étaient plus susceptibles de présenter une réponse de type C
(augmentation durable du volume tumoral).
Parmi les patients atteints de mélanome, la survie globale médiane était de :
- 5,2 mois pour ceux ayant une réponse de type A (26 patients) ;
- 6,7 mois pour ceux ayant une réponse de type C.
Aucun patient atteint de mélanome ne présentait une réponse de type B. Paradoxalement les malades
ayant une réponse de type C (mauvais répondeurs) avaient une survie globale augmentée mais les
auteurs n’en tirent aucune conclusion. Le type de réponse n’était pas corrélé à la survie globale pour les
mélanomes contrairement aux cancers du sein.

117. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
48
L’étude de Sehmisch [SEHMISCH2014], est une étude rétrospective incluant 69 patients atteints de
mélanome avec métastases cérébrales (1 à 3/patient) traités par radiochirurgie stéréotaxique. L’objectif
était d’identifier les facteurs pronostiques associés à la survie et d’établir un outil pronostique. Les
facteurs pronostiques associés à la survie étaient :
- le taux de LDH avant la radiochirurgie stéréotaxique ;
- l’indice de Karnofsky ;
- le diamètre maximal des lésions cérébrales irradiées ;
- la présence de métastases extracérébrales.
Le taux de survie globale à 12 mois était calculé pour chacun des 4 facteurs pronostiques permettant de
distinguer 3 groupes pronostiques. Selon le groupe pronostique, le taux de survie à 12 mois était
respectivement de 10 +/-6 %, 51 +/- 9 % et 90 +/-9 %.
La dernière étude rétrospective retenue [SILK2013] concerne 70 patients atteints de mélanome et ayant
des métastases cérébrales et traités par l’association radiothérapie panencéphalique ou stéréotaxique
(entre 2005 et 2012) et ayant reçu ou non de l’ipilimumab (33 ayant été traités par ipilimumab et 37
n’ayant pas reçu ce traitement). Les critères de jugements étaient la survie globale et le taux de contrôle
local (cérébral) de la maladie.
Les résultats montraient les survies globales médianes suivantes :
- pour les patients traités par ipilimumab : 18,3 mois (IC95 % : 8,1-25,5) ;
- pour les patients non traités par ipilimumab : 5,3 mois (IC95 % : 4,0-7,6).
- Les traitements par ipilimumab et par radiothérapie stéréotaxique étaient chacun associés à une
meilleure survie globale (hazard ratio de 0,43 et de 0,45 respectivement).
Quatre patients sur dix patients évaluables traités par ipilimumab avant la radiothérapie, soit 40 %, ont
présenté une réponse partielle à la radiothérapie, versus 2 patients sur 22 évaluables (soit 9,1 %) qui
n’avaient pas reçu de traitement par ipilimumab.
Les auteurs concluent que l’utilisation de l’ipilimumab est associée à un risque de décès plus faible chez
les patients ayant des métastases cérébrales et ayant été traités par radiothérapie.
La cohorte prospective [WOLF2016] est une étude non comparative incluant 80 patients atteints de
mélanome avec métastases cérébrales, dont 35 mutés BRAF et 45 non mutés. L’objectif était d’évaluer
l’impact des anti-BRAF (dabrafenib, vemurafenib ou assocation dabrafenib/trametinib) sur la survie sans
progression chez les patients ayant eu un traitement par radiochirurgie stéréotaxique (avant ou après le
traitement par anti-BRAF). 410 métastases cérébrales ont été traitées sur 127 séances. Le suivi était
clinique et par IRM injectée tous les 2-3 mois ou plus souvent si besoin. Le critère principal était la survie
sans progression et le critère secondaire la survie globale.
Pour les malades traités par radiothérapie stéréotaxique, les résultats montraient une survie globale
médiane de 6,7 mois pour les malades non traités par anti-BRAF et de 11,2 mois pour les patients traités
par anti-BRAF. Pour les malades traités par radiothérapie pan encéphalique et anti-BRAF, la survie
globale était de 4,5 mois. Le délai médian jusqu’à progression intracrânienne était de 3,9 mois si les
malades recevaient un traitement par anti-BRAF versus 1,7 mois en l’absence de traitement anti BRAF.
Les éléments limitant de cette étude sont le caractère monocentrique et l’utilisation de techniques
variables de radiothérapie stéréotaxique.
La revue systématique de Goyal et coll. portait sur 73 publications et évaluait les données disponibles
sur les traitements des métastases cérébrales du mélanome [GOYAL2015]. Les essais analysés
concernaient :
- la radiothérapie stéréotaxique seule ;
- ou la radiothérapie panencéphalique ;
- ou l’association radiothérapie stéréotaxique + radiothérapie panencéphalique.
L’ajout de la radiothérapie panencéphalique à la stéréotaxie diminuait le taux de rechute locale
intracérébrale mais n’avait pas d’impact sur la survie globale et avait également un impact négatif sur
les fonctions neurocognitives.
L’utilisation de cytotoxiques ne modifiait pas les résultats. Par contre, les immunothérapies et les
thérapies ciblées permettaient d’obtenir des taux de réponse élevés. Les auteurs concluaient sur la

118. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
49
nécessité d’avoir des essais de plus grande envergure sur l’association de ces médicaments avec la
radiothérapie.
PROTECTION HIPPOCAMPIQUE EN CAS DE
RADIOTHÉRAPIE PANENCÉPHALIQUE
Peu d’études originales sont rapportées dans la littérature. Les résultats de l’étude de phase II du
RTOG0933 comparant l’épargne hippocampique ou pas lors de radiothérapie panencéphalique pour
métastases cérébrales sont attendus. L’étude est close aux inclusions depuis décembre 2016 et a inclus
113 patients.
Gondi et coll. rapportent pour l’une des premières fois dans la littérature l’intérêt de protéger les
hippocampes lors d’une radiothérapie encéphalique [GONDI2011]. Il s’agissait certes d’une étude
s’intéressant aux tumeurs cérébrales bénignes de faibles grades et non pas aux métastases cérébrales,
sur une faible cohorte de patients (n=29) et traités selon un mode hypofractionné stéréotaxique
(schémas divers). Au-delà d’une certaine dose reçue au niveau hippocampique, il existerait une
détérioration des fonctions neuro cognitives à plus ou moyen/ long terme.
Redmond et coll. rapportent les résultats d’une étude prospective portant sur 19 cas d’oncopédiatrie
avec des doses de radiothérapie variant de 12 à 59.4 Gy et une évaluation neuro-cognitive au temps
avant traitement et puis à 6, 15 et 27 mois après la radiothérapie [REDMOND2013]. Les doses de
radiothérapie au niveau hippocampique et au niveau des lobes temporaux seraient corrélées à l’impact
de déficit neuro-cognitif.
Truc et coll. et Kazda et coll. ont rapporté dans deux revues de la littérature l’intérêt potentiel de
l’épargne hippocampique et en particulier les contraintes de dose à respecter [TRUC2013] [KAZDA2014].
La dose délivrée dans 40 % du volume des deux hippocampes ne doit pas dépasser 7,3 Gy lors de
fractionnement de dose conventionnel (30 Gy en 10 fractions). Naturellement, les hippocampes ne
doivent pas faire le siège de métastases sans quoi il n’y aurait pas d’indication à les protéger.
AUTRES TECHNIQUES ABLATIVES
Différentes techniques sont proposées dans la littérature pour détruire des métastases viscérales de
mélanome. Cependant, il s’agit souvent de case reports ou de séries courtes et les essais prospectifs
comparatifs sont exceptionnels.
Les techniques analysées sont les suivantes :
- cryochirurgie ;
- laser ;
- chimioembolisation transartérielle ;
- radio embolisation par produits radio actifs ;
- radiofréquence ;
- électrochimiothérapie.
CRYOCHIRURGIE
La cryochirurgie est utilisée essentiellement dans deux indications : le traitement des métastases
cutanées et le traitement des métastases hépatiques.
Pour les métastases cutanées, une revue générale de John et coll. a été retenue en l’absence d’études
prospectives ou contrôlées [JOHN2014]. Cette technique permet d’obtenir la disparition de nodules de
petite taille pendant plusieurs mois et d’améliorer la qualité de vie des malades. Il s’agit néanmoins d’un
traitement palliatif qui a une place limitée dans la stratégie thérapeutique.
Pour les métastases hépatiques, une revue Cochrane a été retenue [BALA2013]. Cette revue
systématique porte sur le traitement par cryothérapie des métastases hépatiques quelle que soit
l’origine du primitif. Cependant, les auteurs rapportent les résultats observés dans une étude

119. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
50
randomisée regroupant 123 malades et comparant la cryothérapie (62 malades) à la chirurgie
conventionnelle (60 malades). Parmi les 123 malades, 4,9 % avaient un mélanome (soit 6 patients).
Les malades ont été suivis plus de 10 ans avec un suivi minimal de 5 mois. La mortalité notée aux
dernières nouvelles des patients était de 81 % dans le groupe cryothérapie versus 92 % dans le groupe
chirurgie conventionnelle (RR 0,88 ; IC95 % : 0,77-1 ,02). Les rechutes hépatiques ont été observées chez
86 % des malades traités par cryothérapie versus 95 % des patients traités par chirurgie conventionnelle
(RR 0,9 ; IC95 % : 0,80-1,09). Les effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes mais
avec des douleurs post procédure plus importantes dans le groupe cryothérapie, sans qu’aucune
analyse statistique n’ait été faite sur ce sujet. Les auteurs de cette revue Cochrane concluent que
l’utilisation de la cryothérapie dans le traitement des métastases hépatiques doit rester du domaine de
la recherche clinique dans le cadre d’essais randomisés.
LASER
La recherche bibliographique ne fait pas apparaître d’essais prospectifs randomisés dans ce domaine.
Une revue de la littérature regroupe 6 études réunissant 173 malades au total, traités pour des
métastases cutanées multiples en général [JOHN2014]. Dans cette revue, une seule étude est
prospective. Le laser utilisé est un laser CO2. L’analyse des résultats est difficile du fait de la grande
hétérogénéité des cas présentés. Comme pour la cryothérapie des métastases cutanées, il s’agit d’un
traitement palliatif qui a une place limitée dans la stratégie thérapeutique.
CHIMIOEMBOLISATION TRANSARTÉRIELLE
La plupart des articles concernent les métastases hépatiques de mélanomes oculaires. La plus grosse
série consacrée aux métastases hépatiques de mélanome cutané est une série rétrospective de 42
malades traités par chimioembolisation transartérielle avec du cisplatine [AHRAR2011]. Le taux de
réponse radiologique était de 38,9 % et la stabilisation de la maladie était obtenue dans 47,2 % des cas.
Les facteurs prédictifs de réponse étaient l’âge des malades, un taux de LDH normal, le type de
traitement, le nombre de sites métastatiques extra-hépatiques. Quelques courtes séries rapportent une
efficacité de la technique, le plus souvent à court terme, utilisant soit le cisplatine [DEVAUX2013], soit la
doxorubicine [BROWN2011].
Dans l’état actuel des connaissances, la place de cette technique dans la stratégie thérapeutique ne
peut être déterminée avec précision. Si elle est utilisée, elle est à réserver à des patients bien
sélectionnés : patients jeunes, avec un taux de LDH normal et sans métastases extra-hépatiques.
RADIOEMBOLISATION PAR PARTICULES CHARGÉES
EN YTTRIUM-90
En l’absence d’essais contrôlés prospectifs, deux études récentes ont été retenues. La technique a été
utilisée assez spécifiquement dans les métastases hépatiques. La première étude rapporte une série
rétrospective comparant la radioembolisation à l’yttrium-90 à des soins de support [XING2017]. Vingt-
huit malades recevaient la radioembolisation et 30 étaient sous soins de support seuls. Les malades
recevant la radioembolisation avaient une survie globale plus longue que sous soins de support (19,9
mois versus 4,8 mois). La durée de survie était d’autant meilleure que le score de Child-Pugh était bon.
La survie globale était également meilleure chez les malades avec moins de 10 métastases hépatiques et
chez ceux qui n’avaient pas de localisation extrahépatique.
La seconde étude est une étude rétrospective non comparative sur une série de 16 malades atteints de
mélanomes dont 4 cutanés [MEMON2014]. Le taux de réponse global (réponse ou stabilisation) était de
81 %. Les effets secondaires de cette technique sont des douleurs abdominales, de la fatigue et
l’élévation possible des taux de bilirubine.
Ces études de très faible niveau de preuve ne permettent pas de déterminer la place de cette technique
dans la stratégie thérapeutique.

120. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
51
RADIOFRÉQUENCE
Depuis 2013, la revue de la littérature sur l’intérêt de l’utilisation des techniques de radiofréquence
dans le traitement des métastases de mélanome a permis de retrouver :
- une série de 20 patients traités pour métastases hépatiques [BALE2016]. Les taux de succès de la
technique étaient de 89,3 %. La survie globale des malades après traitement était de 19,3 mois ;
- une revue générale qui précise les modalités techniques et les indications de la méthode
[SHASHANK2014]. Les indications privilégiées restent les métastases hépatiques, pulmonaires ou
surrénaliennes.
ÉLECTROCHIMIOTHÉRAPIE
Les résultats de l’électrochimiothérapie ont fait l’objet de nombreuses études rétrospectives ou
prospectives laissant apparaître des taux de réponse immédiats élevés de l’ordre de 80 à 90 % de
réponses. Depuis 2013, cette technique a fait l’objet d’une évaluation en association à
l’immunothérapie par ipilimumab [MOZILLO2015] ou anti-PD1 [HEPPT2016]. Ces études rétrospectives
ne permettent pas d’apprécier la place de cette combinaison dans les traitements des malades.
SYNTHÈSE
Les données disponibles sur les traitements locaux des sites métastatiques d’un mélanome sont
limitées. Il existe une grande hétérogénéité des populations incluses dans les études ayant évalué les
différentes techniques en termes de type de cancer pris en compte. Il est à noter également un manque
de recul concernant certains traitements encore en cours d’évaluation.
La résection chirurgicale complète, lorsqu’elle s’avère réalisable avec maintien de la qualité de vie, reste
recommandée quelle que soit la localisation des métastases. C’est en effet le seul traitement qui permet
un contrôle histologique de la nature de la lésion et du caractère complet ou non de la résection. Les
gestes invasifs peuvent avoir une indication, même en l’absence de bénéfice en survie au regard de
l’amélioration attendue sur la qualité de vie.
Dans le mélanome, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques a notamment pour intérêt particulier
de contourner une relative résistance à la radiothérapie conventionnelle. Elle permet ainsi d’obtenir des
résultats thérapeutiques prolongés. Par contre, la place de la radiothérapie panencéphalique est
amenée à se réduire. En effet, les résultats thérapeutiques sont limités et les risques sur le parenchyme
sain ne sont pas négligeables avec de possibles détériorations des fonctions cognitives chez des malades
qui ont actuellement des médianes de survie prolongée en raison des résultats des traitements
médicaux associés.
Les données concernant les autres techniques ablatives alternatives sont encore actuellement limitées
et leur utilisation doit être discutée notamment lorsqu’une chirurgie radicale n’est pas envisageable et
en fonction des moyens techniques dont disposent les centres et de l’expérience des praticiens dans ces
techniques.
Le traitement locorégional des métastases est dépendant de la cinétique tumorale qui est appréciée via
une évaluation clinico-radiologique en l’absence de marqueurs biologiques d’agressivité tumorale de
référence validés. Il est rappelé l’intérêt de confirmer le caractère oligométastatique du mélanome par
un bilan adapté (notamment examen TEP au FDG, TDM thoraco‐abdomino‐pelvienne, IRM cérébrale)
avant le recours à un traitement local, quelle que soit la localisation des métastases. Avant d’envisager
un traitement locorégional, il est proposé de réaliser un second bilan de contrôle après un délai de 2‐3
mois afin d’évaluer l’évolutivité globale de la maladie en l’absence de métastase cérébrale identifiée lors
du bilan initial. Dans l’intervalle, un traitement systémique néoadjuvant peut être discuté en RCP, au cas
par cas, afin de mieux appréhender le profil évolutif et de faciliter le(s) traitement(s) locorégional (aux) à
venir. Le choix de la molécule est à discuter, le cas échéant, en fonction du statut mutationnel du
patient. Il n’existe pas de données à ce jour pour préciser la place d’un traitement adjuvant après mise
en rémission complète par un (des) traitement(s) locorégional (aux). Le choix thérapeutique doit tenir
compte de l’espérance de vie, de l’indice de performance OMS et du nombre de métastases. Le recours
aux seuls soins de support doit être discuté dans certaines situations.

121. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
52
RECOMMANDATIONS
Les recommandations de 2013 restent d’actualité.
• La résection chirurgicale complète d’une métastase unique, lorsqu’elle s’avère réalisable avec
maintien de la qualité de vie, reste recommandée, quelle que soit sa localisation. Les gestes invasifs
peuvent avoir une indication, même en l’absence de bénéfice en survie au regard de l’amélioration
attendue sur la qualité de vie.
• La destruction d’une métastase ou de métastases peu nombreuses, en particulier par chirurgie doit
être précédée d’une imagerie préopératoire « corps entier » par scanner ou PET-scan et par IRM
cérébrale.
• L’utilisation d’un traitement systémique premier peut être proposée afin d’apprécier la cinétique
d’évolution du mélanome et/ou de réduire la masse tumorale, facilitant ainsi la réalisation d’un
geste curatif. Avis d’experts.
• En cas de réponse dissociée ou en cas de persistance d’une cible résiduelle après traitement
systémique, il est recommandé de proposer un traitement ablatif. Ce traitement pourra être
chirurgical, par radiothérapie ou le cas échéant par d’autres techniques ablatives après discussion
en RCP. Avis d’experts.
• Il n’y a pas de traitement adjuvant reconnu actuellement après exérèse ou destruction
carcinologique jugée complète.

122. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
53
TRAITEMENTS DES
MÉTASTASES CÉRÉBRALES
DU MÉLANOME

123. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
54
ANALYSE DES DONNÉES DE LA
LITTÉRATURE
TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES DES MÉTASTASES
CÉRÉBRALES
CONTEXTE
Vingt pour cent des patients présentent des métastases cérébrales (MC) au diagnostic et 50 à 75 %
d’entre eux vont en développer au cours de l’évolution de leur maladie. Cette dissémination
neurologique est plus fréquemment observée en cas de mélanome BRAF muté.
La survie globale (SG) médiane en cas de MC rapportée dans les séries publiées avant l’ère des thérapies
ciblées (TC) et des immunothérapies (IT) est de 2 à 6 mois. Les taux de réponse en cas de MC sont de 15
et 10 % respectivement pour la fotémustine et le témozolomide.
Le pronostic en cas de MC est étroitement lié au Performance Status (PS selon Karnofsky), au nombre de
métastases cérébrales, à l’âge et à la présence éventuelle de métastases extracérébrales selon le
Melanoma Graded Assessment Score [SPERDUTO2012] : de 3,0 mois (si PS 70 % et 3 MC et maladie
extra-cérébrale et 60 ans) à près de 15 mois (si PS = 90-100 % et MC unique et 50 ans).
Les thérapies ciblées et les immunothérapies ont permis un gain significatif de survie globale pour les
patients porteurs de mélanomes métastatiques hors MC : de 8 mois pour les chimiothérapies à plus de
25 pour les combinaisons de thérapies ciblées ou d’immunothérapies. Les patients porteurs de MC sont
exclus (ou alors très largement sous-représentés) dans les études de phase III récentes d’IT et de TC : 3
et 4 % respectivement des effectifs de METRIC [FLAHERTY2012] et COBRIM [LARKIN2014A].
Une vingtaine d’études prospectives (études de phase 1, 2 et 4 - vie réelle mais pas de phase III) ont
évalué l’intérêt de ces deux nouvelles classes thérapeutiques en situations de MC mais la population
concernée est hétérogène (patients prétraités ou non par traitement systémique, prétraités ou non
localement pour MC, symptomatiques ou non de leurs MC, MC contrôlées ou non par corticothérapie).
DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES CONCERNANT LE
TRAITEMENT SYSTÉMIQUE PAR THÉRAPIE CIBLÉE OU
IMMUNOTHÉRAPIE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES
DU MÉLANOME
Depuis 2013, plusieurs publications ont été retenues et des stratégies thérapeutiques ont été proposées
par la communauté onco-dermatologique et neuro-oncologique française et publiées en 2015 par Le
Rhun et coll. [LERHUN2015] pour les patients présentant des métastases cérébrales et porteurs de
mutation BRAF V600 :
« Les patients doivent être inclus dans des essais thérapeutiques en priorité quand cela est possible. Un
arbre décisionnel est proposé pour la prise en charge des patients atteints de mélanome avec
métastase(s) cérébrale(s) lorsqu’un traitement radiochirurgical ou chirurgical a été discuté et écarté. Au
vu des résultats des premiers essais, les anti-BRAF peuvent être proposés en première intention en cas
de présence de la mutation de BRAF V600 et doivent être intégrés dans la discussion thérapeutique dès
le diagnostic de métastases cérébrales en cas de tumeur avec mutation de BRAF. »

124. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
55
Revue systématique
La revue systématique de Spagnolo et coll. rapporte les résultats de 22 études correspondant aux
données de 2153 patients atteints de mélanome traités par thérapies ciblées [SPAGNOLO2016]. Il s’agit
de 8 études prospectives de phase I ou II dont 3 avec une thérapie ciblée anti-BRAF et de 14 études
rétro- ou prospectives de phase IV ou de « vie réelle » dont 5 avec une thérapie ciblée anti-BRAF. Il ne
s’agit que d’études de monothérapie anti-BRAF (vemurafenib ou dabrafenib) d’une part ou anti-CTLA4
d’autre part (1 étude avec pembrolizumab sur des données rapportées en congrès et non publiées à ce
jour).
La médiane de SG quel que soit le type de monothérapie (TC et IT) était de 7,9 (3,7 – 14,0) et 7,7
(IC95 % : 3,3 – 9,3) mois respectivement pour les études de phase 1-2 et pour celles de phase 4 de « vie
réelle ». Elle était respectivement de 7,0 et 4,3 mois respectivement pour l’IT (ipilimumab) et de 7,9 et
7,7 mois respectivement pour les TC (vemurafenib ou dabrafenib).
Les taux de réponse objective intracérébrale (TROIC) des anti-BRAF (21 à 50 %) sont supérieurs à ceux
rapportés pour l’ipilimumab (5 à 16 %). Le contrôle intracérébral apparaît meilleur avec les anti-BRAF en
cas de métastases cérébrales symptomatiques. L’IT (ipilimumab) aurait un taux de contrôle intracérébral
prolongé jusqu’à 4 ans plus élevé que les TC, jusqu’à 25 % (3 patients sur 12 avec des métastases
cérébrales dans une analyse rétrospective d’une étude de phase II) [WEBER2011] mais cette donnée de
suivi à long terme est très rarement disponible.
La tolérance apparaît superposable à celle rapportée dans les études de phase III hors MC.
Aucune donnée publiée concernant les combinaisons de thérapies ciblées (anti-BRAF + anti-MEK) ou
d’immunothérapies (anti-CTLA4 + anti-PD1) n’est disponible pour les métastases cérébrales dans cette
revue. Des études de combinaison dédiées aux métastases cérébrales et associées ou non à des
traitements locaux des MC, sont en cours (phase II). Les études de phase III hors métastases cérébrales
montrent des taux de réponse et de survie sans progression en faveur de ces combinaisons.
Études prospectives et rétrospectives avec thérapies ciblées anti-BRAF et /
ou anti-MEK ayant inclus plus de 20 patients porteurs de métastases
cérébrales
L’étude « BREAK-MB », de Long et coll., est une étude de phase II ouverte multicentrique internationale
ayant inclus 172 patients porteurs de mélanome BRAF muté V600 E (n=139) ou K (n=33), présentant au
moins une métastase cérébrale de 5 à 40 mm, un PS ECOG de 0 ou 1, sans atteinte méningée et une
corticothérapie stable sur les dernières semaines ou en décroissance [LONG2012].
Deux cohortes étaient prédéfinies : cohorte A pour les patients non prétraités et B pour les prétraités
pour métastases cérébrales (chirurgie, radiothérapie ou radiochirurgie).
Le dabrafenib y était administré à la dose de 150 mg 2 fois par jour et l’objectif principal était le taux de
réponse objective intracérébrale jugé par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 en IRM.
Plus de 80 % des patients présentaient moins de 5 métastases cérébrales. Les TROIC des cohortes A et B
selon le type de mutation du gène BRAF V600E ou V600K étaient respectivement de 39 % et 31 % et de
6,7 % et 22 %. Les médianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) étaient
respectivement de 4,0 et 8,3 mois pour la cohorte A et de 4,2 et 7,9 mois pour la cohorte B.
La tolérance était conforme à celle attendue (10 hémorragies intracérébrales jugées non liées au
dabrafenib).
Le travail de Dummer et coll. est une étude au design de phase 1, multicentrique, ouverte ayant inclus
24 patients porteurs de mélanome BRAF muté avec métastases cérébrales prétraitées [DUMMER2014].
Le traitement était le vemurafenib à la dose de 960 mg deux fois par jour et l’objectif principal, la
tolérance.
Des taux de 92 % de toxicité de tout grade dont 17 % de grade 3-4 ont été observés sans toxicité
cérébrale spécifique significative. La survie sans progression médiane était de 3,9 mois, la survie globale
médiane de 5,3 mois et le TROIC de 37 %.

125. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
56
Le travail de Larkin et coll. concerne une étude prospective, multicentrique, internationale, ouverte et
ayant inclus 3226 patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF prétraités ou non
dont 750 patients porteurs de MC [LARKIN2014B]. Ces patients étaient traités par vemurafenib à la dose
de 960 mg 2 fois par jour. L’objectif principal concernait la tolérance.
Un taux de 46 % de toxicité de grade 3-4 a été observé, plus fréquente chez les patients de plus de 75
ans sans toxicité inhabituelle. Les survies sans progression et les survies globales médianes étaient
respectivement de 3,8 et 7,7 mois avec des taux de réponse objective de 24 % selon les critères RECIST
1.1 et de 82 % en critères immuno-RECIST.
L’étude rétrospective multicentrique de Gibney et coll. a évalué l’efficacité du vemurafenib à la dose de
960 mg 2 fois par jour chez des patients porteurs de métastases cérébrales de mélanomes BRAF mutés
V600E [GIBNEY2015]. Parmi les 283 patients évalués, 92 % étaient naïfs de traitement antérieur, 30 %
présentaient un ECOG PS ≥ 2, 43,1 % étaient sous corticothérapie et 34 % montraient un taux de LDH
N. La taille médiane des métastases cérébrales était de 10 mm (5 – 18 mm) et le nombre médian de
métastases cérébrales de 2 (1 – 3). La moitié des patients avait au moins 2 autres sites extra-cérébraux
atteints et 38 % avaient reçu préalablement un traitement local pour métastases cérébrales. Les
objectifs principaux étaient le TROIC et la survie globale.
Le TROIC était mesuré à 48,1 %, la SG à 1 an atteignait 59 %. Des facteurs pronostiques
défavorables (associés à un TROIC faible et/ou à un risque de progression ou de décès plus élevé) en
analyse multivariée ont été identifiés :
- plus grand diamètre des métastases cérébrales 5 mm ;
- nombre de métastases cérébrales ≥ 5 ;
- maladie extra-cérébrale progressive à l’initiation ;
- ≥ 2 sites extra-cérébraux.
Absence de traitement local antérieur des métastases cérébrales
Harding et coll. ont mené une étude rétrospective monocentrique évaluant l’efficacité du vemurafenib à
la dose de 960 mg deux fois par jour chez patients porteurs de métastases cérébrales de mélanomes
BRAF muté V600E [HARDING2015]. Les critères de mesure principaux étaient le TROIC, la survie sans
progression et la survie globale. Vingt-sept patients ont été recensés dont 85 % présentaient la mutation
V600E et 15 % la V600K. Ces patients montraient un ECOG PS ≥2 pour 19 % d’entre eux et plus de 5 et
10 métastases cérébrales pour 40 et 22 % respectivement. Le diamètre médian des métastases
cérébrales était de 19,5 mm (4 – 67 mm). Plus de la moitié de ces métastases cérébrales (56 %) avait été
traitées préalablement. Le TROIC était mesuré à 50,0 % et les médianes de survie sans progression et de
survie globale respectivement à 4,1 et 7,5 mois. La survie globale à 1 an était de 30,4 %. La durée
médiane de survie globale était significativement influencée par le PS : ≥ 8,8 mois si l’ECOG PS était de
0-1 contre 2.0 mois si ECOG PS était ≥2. Une toxicité de grade 3 ou 4 était observée dans 51 % des cas.
L’étude rétrospective monocentrique de Fennira et coll. a évalué l’efficacité du vemurafenib à la dose de
960 mg 2 fois par jour chez des patients porteurs de mélanome métastatique BRAF muté V600E chez 50
patients dont 20 avec métastases cérébrales [FENNIRA2014]. Les critères de mesure étaient le TROIC, la
SSP et la SG. Le TROIC était de 50 % et les médianes de survie sans progression et de survie globale
respectivement de 3,1 et 4,3 mois. Un taux de 22 % de toxicité de grade 3 et 4 est rapporté.
Azer et coll. ont mené une étude rétrospective monocentrique évaluant l’efficacité du dabrafenib à la
dose de 150mg 2 fois par jour chez des patients porteurs de métastases cérébrales de mélanomes BRAF
muté V600E chez 23 patients [AZER2014]. Le TROIC était de 78 % et la médiane de SSP de 3,9 mois.
La publication de Dzienis et coll. concerne un travail rétrospectif colligeant les données de 24 patients
porteurs de mélanome BRAF muté avec métastases cérébrales asymptomatiques prétraitées localement
ou non, traités par vémurafenib [DZIENIS2014]. Le TROIC était de 50 % avec des médianes de survie
globale de 46 semaines (11 mois) pour les répondeurs et 21 semaines (5 mois) pour les non-répondeurs.
22 des 24 patients ont montré une progression cérébrale avant ou lors de la progression systémique.

126. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
57
Combinaison anti-BRAF et anti-MEK
Les premières données publiées sur l’intérêt d’une combinaison anti-BRAF et anti-MEK émanent de la
phase II COMBI-MB récemment rapportées par Davies et coll. [DAVIES2017]. Ce travail prospectif
multicentrique, ouvert explorait le TROIC à l’association dabrafenib 150 mg deux fois par jour et
trametinib 2 mg une fois par jour dans 4 cohortes de patients porteurs de mélanomes mutés BRAF :
cohorte A de patients asymptomatiques, non prétraités sur leurs métastases cérébrales, mutation
V600E et ECOG 0 ou 1 ; cohorte B de patients asymptomatiques avec métastases cérébrales prétraitées,
mutation V600E et ECOG 0 ou 1 ; cohorte C de patients asymptomatiques, prétraités ou non, V600D/K/R
et ECOG 0 ou 1 ; cohorte D de patients symptomatiques, prétraités ou non, V600D/E/K/R et ECOG 0 ou 1
ou 2. 125 patients ont été inclus (A : 76 ; B : 16 ; C : 16 ; D : 17). Les patients étaient porteurs de deux
métastases cérébrales maximum dans 80 % des cas. Les TROIC étaient respectivement de 58, 56, 44 et
59 % dans les cohortes A, B, C et D. Le profil de toxicité était celui attendu. Les survies sans progression
et globale (objectifs secondaires) étaient respectivement de 5,6/10,8 ; 7,2/24,3 ; 4,2/10,1 ; 5,5/11,5
mois. Ces taux de réponses et ces médianes de survies se comparent donc favorablement à la
monothérapie anti BRAF.
Études pro- ou rétrospectives avec immunotherapiés anti-CTLA4 ou anti-PD1
ayant inclus plus de 20 patients porteurs de MC
La plupart des études concernent l’immunothérapie par anti-CTLA-4. Une seule étude utilisant un anti
PD-1 a été identifiée.
Di Giacomo et coll. ont réalisé une étude prospective de phase II, ouverte, multicentrique ayant inclus
86 patients dont 20 porteurs de métastases cérébrales asymptomatiques, prétraitées localement pour
35 % d’entre-elles [DIGIACOMO2012] [DIGIACOMO2015]. La majorité de ces patients présentaient
moins de 3 métastases cérébrales (85 %) et tous présentaient un PS de 0 ou 1. Ces patients ont été
traités en 1
ère
ou 2
e
ligne par l’association d’ipilimumab à la dose de 10 mg/kg J1=J21 X 4 et de
fotémustine 100 mg/m2 hebdomadaire 3 semaines puis toutes les 3 semaines des semaines 9 à 24 puis
en entretien chez les répondeurs par ipilimumab tous les 3 mois et fotémustine toutes les 3 semaines.
Le critère de mesure principal était l’immune-related disease control rate (IR-DCR) avec un objectif
principal d’efficacité. L’IR-DCR était de 50 %, la médiane de survie sans progression de 3,0 mois, la
médiane de survie globale de 12,7 mois et les SG à 2 et 3 ans de 38,9 % et 27,8 %. Des toxicités de grade
3 et 4 étaient rapportées dans 55 % des cas.
L’étude prospective de phase II, ouverte, multicentrique, de Margolin et coll. a inclus 72 patients
porteurs de mélanome avec métastases cérébrales dans 2 cohortes : cohorte A de 51 patients
asymptomatique sans corticoïdes et cohorte B de 21 patients symptomatiques et sous dose fixe de
corticoïdes [MARGOLIN2012]. Ces patients recevaient en 2
ème
ligne ou plus L2 et + pour 75 % d’entre
eux (25 % en 1
ère
ligne) un traitement par ipilimumab 10 mg/kg J1 = J21 X 4 (posologie hors AMM) puis
tous les 3 mois si stabilité ou réponse objective. Le critère de mesure principal était le taux de contrôle
tumoral à 12 semaines selon les critères WHO. Les médianes de survie sans progression et de survie
globale pour les cohortes A et B étaient respectivement de 3,7 et 7,0 et de 1,3 et 2,7 mois. Le TROIC
était de 5 et 10 % et la survie globale à 2 ans de 10 et 26 % respectivement pour les cohortes B et A. La
tolérance était conforme à celle connue pour l’ipilimumab.
Le travail rétrospectif de Queirolo et coll. collige les données d’un Expanded Access Program de
l’ipilimumab (3mg/kg) en Italie [QUEIROLO2014]. Il regroupe 146 patients porteurs de métastases
cérébrales asymptomatiques, présentant un PS à 0 ou 1 et traités en 2
e
ligne ou plus. Le taux de contrôle
de la maladie y est de 27 %, le TROIC de 11 % et le délai médian de réponse de 30 mois. La médiane de
survie sans progression est de 2,8 mois, la médiane de SG est de 4,3 mois et la survie globale à 1 an de
20 %. La toxicité de grade 3-4 atteint 10 % dont 3,4 % en rapport avec une toxicité neurologique
centrale (céphalées, hémorragies, épilepsie). Les facteurs pronostiques péjoratifs mis en évidence sont
l’âge, le PS et le recours aux corticoïdes.
Le travail rétrospectif de Berrocal et coll. collige les données d’un Expanded Access Program de
l’ipilimumab (3 mg/kg) en Espagne [BERROCAL2014]. Les données concernant 28 patients sont
rapportées. La corticothérapie constituait un critère d’exclusion. Le nombre médian de métastases

127. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
58
cérébrales était de 3,7 (2-7). Les patients étaient traités en 1
ère
ligne et plus. Le TROIC était de 10,8 % et
la médiane de SG de 4,0 mois.
Chasset et coll. ont mené une expérience monocentrique basée sur les données de patients ayant
bénéficié de l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) française de l’ipilimumab à 3 mg/kg
[CHASSET2015]. Vingt-trois patients étaient concernés. La corticothérapie était autorisée à
l’introduction de l’ipilimumab. Le TROIC est de 13 % et la médiane de survie globale de 7,0 mois. Les
facteurs pronostiques péjoratifs identifiés sont une corticothérapie à l’initiation de l’ipiliumumab et un
taux de LDH élevé.
L’étude rétrospective multicentrique de Konstantinou et coll. a compilé les données de l’ATU française
de l’ipilimumab à 3 mg/kg [KONSTANTINOU2014]. Les données de 38 patients sont rapportées. Le
nombre médian de métastases cérébrales était de 2 (1 – 3). Ces dernières étaient symptomatiques ou
non. La corticothérapie était autorisée à l’initiation de l’ipilimumab. Le TROIC était de 8,1 %, la médiane
de survie globale de 3 mois et le taux de survie globale (SG) à 1 an de 10,5 %.
Une étude concerne l’association anti PD-1 et radiothérapie stéréotaxique [AHMED2016]. Dans cette
étude rétrospective, dont les données sont issues de deux essais prospectifs avec le nivolumab, les
malades étaient inclus si les métastases cérébrales étaient traitées par radiothérapie stéréotaxique dans
les six mois suivant, durant ou précédant un traitement par nivolumab. L’objectif principal était la
neurotoxicité et les objectifs secondaires étaient le contrôle de la maladie et la survie. Vingt-six malades
totalisant 73 métastases ont été analysés. La radiothérapie stéréotaxique était délivrée avant, pendant
ou après le nivolumab pour respectivement 33 lésions, 5 lésions et 35 lésions. Concernant l’objectif
principal, un seul patient a eu une toxicité de grade 2. Le taux de contrôle de la maladie à 6 et 12 mois
était respectivement de 91 et 85 %. La survie globale médiane était de l’ordre de 12 mois.
Une étude rétrospective australienne [PARAKH2017] donne davantage d’informations sur l’impact des
anti-PD1 en monothérapie chez les patients porteurs de métastases cérébrales. Ce travail collige les
données de 66 patients traités par nivolumab ou pembrolizumab. Parmi eux, 64 % avaient eu un
traitement pour leurs métastases cérébrales et 21 % étaient traités en 1
ère
ligne par anti-PD1. Le TROIC
était de 21 % et les médianes de survies sans progression et globale de respectivement 5.3 et 9.9 mois.
Les patients porteurs de métastases symptomatiques ou nécessitants une corticothérapie montraient
des médianes de survies (SSP et SG) significativement abaissées par rapport aux patients
asymptomatiques et sans corticothérapie. La survie à long terme n’est pas encore connue le suivi
médian étant seulement de 7 mois. Le TROIC apparaît toutefois supérieur à celui des anti-CTLA4
rapporté entre 5 et 16 %.
TRAITEMENTS LOCAUX DES MÉTASTASES
CÉRÉBRALES
Cf. supra « 8. Place de la chirurgie et des techniques ablatives dans le traitement des mélanomes
métastatiques ».
ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE ET THÉRAPIES
CIBLÉES
L’association anti-BRAF et radiothérapie stéréotaxique a fait l’objet de 10 études qui concernent toutes
le traitement de métastases cérébrales. Il s’agit d’une étude prospective, de 6 études rétrospectives
portant sur un petit nombre de malades et de 3 cas cliniques. Au total 20 toxicités sévères ont été
observées chez 75 patients, à type d’hémorragies intra cérébrales, de céphalées et d’œdème cérébral.
Une toxicité grade 3-4 a été observée chez 15 % des malades. Deux décès ont été mentionnés sans qu’il
soit possible de connaitre le schéma thérapeutique utilisé avec précision. Deux études ont comparé la
radiothérapie stéréotaxique seule à l’association radiothérapie stéréotaxique et anti-BRAF. Dans l’une
des études, l’association thérapeutique faisait état de 61 % d’augmentation du risque hémorragique
sous bithérapie versus 23 % en cas de monothérapie. Au contraire, la seconde étude ne montre pas
d’augmentation significative du risque (16 % versus 8 %). Les études rétrospectives donnent également
des résultats divergents sur le risque accru d’hémorragies cérébrales. Pour les auteurs, ces résultats

128. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
59
doivent inciter à la prudence lors de l’utilisation simultanée de radiothérapie stéréotaxique et de
traitement par anti-BRAF. Concernant l’utilisation d’anti-MEK, il y a trop peu de données dans la
littérature pour conclure.
Le groupe coopératif ECOG a publié récemment des recommandations sur l’utilisation concomitante
d’anti-BRAF et de radiothérapie [ANKER2016]. Ce travail repose sur 27 publications et concernent
l’utilisation simultanée ou rapprochée de vemurafenib ou de dabrafenib avec la radiothérapie ou la
radiochirurgie stéréotaxique. Les articles retenus concernent aussi bien la toxicité cutanée que
pulmonaire, hépatique, œsophagienne, colique ou cérébrale.
Sur le plan cutané, le traitement concomitant augmente le risque de toxicité cutanée de grade 2 ou de
grade 3. Cette augmentation du risque est dépendante de la dose de radiothérapie. Le risque de toxicité
accrue pulmonaire ou hépatique semble rare mais grave et doit rendre particulièrement vigilant sur les
doses de radiation utilisées. Pour la toxicité cérébrale, les auteurs estiment qu’il n’y a pas de preuve
évidente d’un lien entre neurotoxicité et traitements combinés, que ce soit avec la radiothérapie
conventionnelle ou la stéréotaxie.
Au total, le groupe coopératif ECOG propose d’interrompre le traitement par anti-BRAF ou anti-MEK au
moins 3 jours avant et après un traitement par radiothérapie conventionnelle et au moins un jour avant
et après une radiothérapie stéréotaxique. Dans la mesure où aucune réaction fatale n’a été observée
avec des doses inférieures à 4 Gy par fraction, les auteurs estiment que le temps d’arrêt du traitement
médical peut être réduit lors de l’utilisation de doses inférieures à 4 Gy.
ASSOCIATION RADIOTHÉRAPIE ET
IMMUNOTHÉRAPIES
L’attention a été attirée par plusieurs cas cliniques sur les risques de toxicité cumulée lors de
l’association des traitements par immunothérapie et thérapies ciblées avec la radiothérapie
conventionnelle ou stéréotaxique.
Deux articles ont été retenus.
Dans une revue systématique, Kroeze et coll. analysent les toxicités observées lors de traitements
concomitants par thérapies ciblées ou immunothérapies et radiothérapie stéréotaxique [KROEZE2016].
La recherche bibliographique a fait apparaître 1 038 références. Après élimination des doublons, 843
articles ont été analysés et 102 ont été jugés pertinents par deux lecteurs indépendants. Cependant, 53
articles ne remplissaient pas les critères d‘inclusions définis. Au total, 49 articles ont été entièrement
analysés. Il s’agissait de 13 études prospectives, 27 études rétrospectives et 9 cas cliniques. Les
publications comprenaient entre 1 et 106 malades (médiane = 15 malades par article). La majorité des
publications avait trait à la radiothérapie stéréotaxique pour métastases cérébrales (34/49). En ce qui
concerne le mélanome, les articles concernaient essentiellement les métastases cérébrales.
L’association ipilimumab et radiothérapie stéréotaxique a fait l’objet de 6 études rétrospectives et de 2
cas cliniques. Les effets secondaires observés étaient ceux de chacune des thérapies. Une tendance à
une augmentation du risque hémorragique et de nécrose a été signalé dans certaines des études alors
que d’autres ne signalent pas d’aggravation du risque. Les données avec les anti-PD1 ne concernent
qu’un cas clinique associant nivolumab et radiothérapie stéréotaxique ne permettant donc pas de
conclure.

129. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
60
SYNTHÈSE ET RECOMMANDATIONS
SYNTHÈSE
Bien qu’il n’y ait pas d’étude comparant de manière contrôlée des groupes de malades avec et sans
métastases cérébrales, les données de la littérature font apparaître une efficacité moindre des anti-
BRAF sur les sites cérébraux par rapport aux sites viscéraux. Cependant, avec des taux de réponses
objectives intra cérébrales de 20 à 50 % , des médianes de survies sans récidive de 3 à 4 mois et de
survies globales de 4 à 12 mois, les anti-BRAF sont supérieurs à la chimiothérapie dans cette indication.
Les facteurs pronostiques péjoratifs sont un score ECOG supérieur à 2, un nombre de métastases
supérieur à 5, une taille de métastase supérieure à 10 mm et une maladie extra cérébrale évolutive et
comportant plus de 2 sites métastatiques. Niveau de Preuve C.
La seule étude disponible sur la combinaison anti-BRAF et anti-MEK, l’étude COMBI-MB, étude de phase
II ouverte [DAVIES2017] concerne l’association dabrafenib et trametinib. Elle montre un TROIC et des
médianes de survie sans progression et globale supérieures à la monothérapie anti-BRAF et doit donc
être privilégiée. Niveau de preuve B2.
TRAITEMENT MÉDICAL DES MÉTASTASES PAR
IMMUNOTHÉRAPIE
Les données concernent essentiellement l’ipilimumab, puisqu’une seule étude avec un anti PD-1 en
monothérapie a été identifiée. Aucune étude avec l’association anti-PD1 et anti CTLA-4 n’a été
identifiée.
Bien qu’il n’y ait pas d’études comparant de manière contrôlée des groupes de malades avec et sans
métastases cérébrales, les données de la littérature font apparaître une efficacité moindre de
l’ipilimumab sur les sites cérébraux par rapport aux sites viscéraux. En effet, le taux de réponses
objectives est de 8 à 13 % et la médiane de survie globale de 3,3 à 12,7 mois ; 10 à 20 % des malades
sont de longs répondeurs. Un bénéfice est observé pour les patients ayant des facteurs pronostiques
favorables : asymptomatiques, sans corticothérapie, avec un score ECOG de 0 ou 1 et porteurs de
seulement 1 à 3 métastases cérébrales. Niveau de Preuve C.
La toxicité est équivalente à celle connue pour les anti-CTLA4 utilisés en dehors de la présence de
métastases cérébrales.
La seule étude publiée à ce jour sur le recours aux anti-PD-1 est rétrospective et montre un TROIC
supérieur à celui de la monothérapie anti CTLA-4 [PARAKH2017]. Elle incite, comme les données chez les
patients métastatiques indemnes de métastases cérébrales, à privilégier les anti-PD-1 aux anti- CTLA-4
dans cette indication. Niveau de preuve D.
ASSOCIATION DE L’IMMUNOTHÉRAPIE À LA
RADIOTHÉRAPIE
Les données de la littérature ne permettent pas de conclure formellement sur la toxicité liée à cette
association. L’utilisation concomitante de la radiothérapie avec une immunothérapie peut donc être
réalisée. Niveau de preuve C.
ASSOCIATION DE THÉRAPIES CIBLÉES À LA
RADIOTHÉRAPIE
Les données de la littérature ne permettent pas de conclure formellement sur l’augmentation du risque
de toxicité lié à l’association de thérapies anti-BRAF et anti-MEK et de radiothérapie. Cependant, une
tendance se dégage pour une augmentation du risque cérébral, cutané, pulmonaire et hépatique. Les

130. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
61
recommandations proposées par l’ECOG semblent adaptées aux situations cliniques pour le groupe de
travail. Niveau de preuve C.
L’utilisation des techniques ablatives montre des taux importants de réponse tumorale après chirurgie
ou radiothérapie stéréotaxique. Plusieurs études montrent une optimisation des résultats lorsque les
malades reçoivent également un traitement systémique par immunothérapie ou thérapies ciblées.
Niveau de preuve C.
RECOMMANDATIONS
Devant un patient porteur de métastases cérébrales, deux situations sont à distinguer :
• En cas de métastase cérébrale unique (ou peu de métastases : 1 à 5 maximum) : le traitement de
1ère intention à privilégier est le traitement local « destructeur » (chirurgie ou stéréotaxie à
discuter en RCP de neuro-oncologie selon les critères de décision : localisation, taille et nombre des
métastases). Si le traitement local risque d’être incomplet, il est recommandé d’ajouter un
traitement systémique choisi en fonction du statut mutationnel de la tumeur. Chez les patients
BRAF mutés, un traitement par bithérapie ciblée est à privilégier par rapport à un anti-PD1.
• En cas de métastases cérébrales multiples, et surtout s’il existe aussi des métastases extra
cérébrales, le traitement repose sur un traitement systémique choisi selon le statut mutationnel de
la tumeur. L’association à un traitement local est à discuter en fonction de la localisation, du
rapport bénéfice/risque et de la symptomatologie clinique. Chez les patients BRAF mutés, un
traitement par bithérapie ciblée est à privilégier, par rapport à un anti-PD1.
Situations palliatives et/ou symptomatiques : prise en charge globale, soins palliatifs, radiothérapie pan-
encéphalique à discuter.
Dans le cas du choix d’une radiothérapie externe panencéphalique faisant suite à une radiothérapie
externe stéréotaxique, une protection hippocampique pourrait être utile afin de protéger le patient
d’éventuelles complications neuro-cognitives à moyen et long terme. Avis d’experts.
En cas de traitement systémique et local associant inhibiteurs de la voie des MAP Kinases et
radiothérapie conventionnelle, il est recommandé d’interrompre le traitement médical au moins 3 jours
avant et jusqu’à 3 jours après l’irradiation. Avis d’expert
En cas de traitement associant inhibiteurs de la voie des MAP Kinases et radiothérapie stéréotaxique, il
est recommandé d’interrompre le traitement médical au moins 1 jour avant et 1 jour après l’irradiation.
Avis d’expert
En cas de traitement associant immunothérapie et radiothérapie, il n’y a pas d’indication à interrompre
l’immunothérapie. Avis d’experts.

131. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
62
ARBRES DÉCISIONNELS

132. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
63

133. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
64

134. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
65
GROUPE DE TRAVAIL
DE LA SFD
Pr Bernard GUILLOT, onco-dermatologue, CHU de Montpellier, coordonnateur du groupe de travail
Dr Julie CHARLES, onco-dermatologue, CHU de Grenoble
Dr Didier CUPISSOL, oncologue, Institut du Cancer de Montpellier
Pr Alain DUPUY, dermatologue, CHU de Rennes
Dr Caroline DUTRIAUX, onco-dermatologue, CHU de Bordeaux
Dr Dimitri GANGLOFF, chirurgie, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
Dr Géraldine JEUDY, onco-dermatologue, CHU de Dijon
Pr Nicolas MAGNE, radiothérapeute, Institut de Cancérologie de la Loire, Saint-Priest-en-Jarez
Dr Xavier MIRABEL, radiothérapeute, Centre Oscar Lambret, Lille
Mme Amel M'SADEK, infirmière, Centre Eugène Marquis, Rennes
Dr Marc PRACHT, oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes
Dr Claude SICHEL, médecin généraliste, Carnoux en Provence
COORDINATION INCA
Dr Gisèle Do Outeiro, chef de projet, département Bonnes pratiques
Marianne Duperray, responsable du département Bonnes pratiques
Sophie Negellen, responsable du département Médicaments
Camille De Peretti, documentaliste, département Bonnes pratiques
Dr Muriel Dahan, directrice des Recommandations et du médicament

135. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
66
RELECTEURS
Dr Elodie ARCHIER, onco-dermatologue, Hôpital Saint-Joseph, Marseille
Dr Jean-Philippe ARNAULT, dermato-vénéréologue, CHU Amiens-Picardie, Amiens
Dr David ATTIVI, pharmacien hospitalier, Centre Hospitalier Ouest Vosgien, Neufchâteau
Pr Marie-Françoise AVRIL, onco-dermatologue, Hôpital Cochin, Paris
Dr Guido BENS, onco-dermatologue, Centre hospitalier régional d'Orléans
Pr Hélène BLONS, pharmacien biologiste, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
Dr Bertille BONNIAUD, onco-dermatologue, CHU de Dijon
Dr Mathieu BOSSET, oncologue radiothérapeute, Centre Marie Curie, Valence
Pr Dominique BREILH, pharmacien hospitalier, Groupe Hospitalier Sud – Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, Pessac
Dr Philippe CELERIER, onco-dermatologue, GH La Rochelle Ré Aunis, La Rochelle
Dr Marie CHARISSOUX, onco-radiothérapeute, Institut du Cancer de Montpellier
Dr Clément CHARRA, médecin généraliste, libéral, Ladoix-Serrigny
Dr Bérengère CHIGNON-SICARD, chirurgie plastique, Hôpital Pasteur, CHU de Nice
Pr Pierre CLAVERE, oncologue radiothérapeute, Hôpital Dupuytren, CHU de Limoges
Dr Patrick COMBEMALE, onco-dermatologue, Centre Léon Bérard, Lyon
Dr Sophie DALAC RAT, onco-dermatologue, CHU de Dijon
Dr Arnaud DE LA FOUCHARDIERE, anatomopathologiste, Centre Léon Bérard, Lyon
Dr Julie DE QUATREBARBES, onco-dermatologue, Centre Hospitalier Annecy Genevois
Dr Sixtine DE RAUCOURT, dermatologue, libéral, Caen
Pr Marc DENIS, biologiste, CHU de Nantes
Dr Monica DINULESCU, dermatologue, CHU de Rennes
Dr Jean-Christophe FAIVRE, radiothérapeute, Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy
Dr Lionnel GEOFFROIS, oncologue médical, Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy
Dr Carlos GOMEZ-ROCA, oncologue médical, IUCT Oncopole, Toulouse
Pr Florent GRANGE, onco-dermatologue, Hôpital Robert Debré, CHU de Reims
Pr Jean-Jacques GROB, dermatologue, Hôpital de la Timone, CHU de Marseille
Dr Alice HERVIEU, onco-dermatologue, Centre Georges François Leclerc, Dijon
Dr Caroline JACOBZONE-LEVEQUE, dermatologue, Centre Hospitalier de Bretagne Sud, Lorient
Dr Anne KOLBE, dermatologue,libéral, Saint-Pierre La Réunion
Dr Nora KRAMKIMEL, onco-dermatologue, Hôpital Cochin, Paris
Dr Gaëlle LARHANTEC, pharmacien hospitalier, CHRU de Brest, Hôpital Morvan
Dr Yannick LE CORRE, onco-dermatologue, CHU Angers
Pr Céleste LEBBE, dermatologue, Hôpital Saint Louis, Paris
Dr Delphine LEGOUPIL, onco-dermatologue, CHU de Brest
Dr Candice LESAGE, onco-dermatologue, Hôpital Saint-Eloi, CHU de Montpellier
Dr Christine LONGVERT, onco-dermatologue, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt
Pr Raphaël LOPEZ, chirurgie maxillo-faciale, Hôpital Pierre Paul Riquet (Hôpital Purpan), CHU de Toulouse
Pr Frédéric MARCHAL, chirurgie oncologique, Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy
Dr Christine MATEUS, onco-dermatologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif
Dr Zoher MERAD-BOUDIA, oncologue médical, Centre Hospitalier de Vienne
Dr Cécile MERTENS, oncogériatre, CHU de Bordeaux
Dr Catherine MICHEL, dermatologue vénérologue, Groupe Hospitalier Mulhouse Sud Alsace, Mulhouse
Dr Henri MONTAUDIE, dermatologue, CHU de Nice
Dr Laurent MORTIER, dermatologue, vénéréologue, Hôpital Huriez, CHRU de Lille
Dr Anne MOURREGOT, chirurgie oncologique, Institut du Cancer de Montpellier
Pr Philippe MUSETTE, dermatologue, CHU de Rouen
Dr Laurence OLLIVAUD, dermatologue, Hôpital Privé Paul d'Egine, Champigny
Dr Sophie OSDOIT- MEDART, dermatologue, CHU Félix Guyon Saint-Denis La Réunion
Dr Nicolas PENEL, oncologue médical, Centre Oscar Lambret, Lille
Dr Anne PHAM-LEDARD, dermatologue, CHU de Bordeaux
Dr Patrice PLANTIN, onco-dermatologue, CH Cornouaille, Quimper
Dr Sorilla PREY, onco-dermatologue, CHU de Bordeaux
Pr Gaëlle QUEREUX, onco-dermatologue, CHU de Nantes
Dr Florence RANCHON, pharmacien hospitalier, Hospices Civils de Lyon
Dr Jean-Luc RATOANINA, oncologue radiothérapeute, Clinique Sainte-Clotilde, Sainte-Clotilde La Réunion
Dr Marcel RUETSCH, médecin généraliste, libéral, Dessenheim
Pr Philippe SAIAG, onco-dermatologue, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt
Dr Bruno SASSOLAS, onco-dermatologue, Hôpital Morvan, CHRU de Brest
Dr François SKOWRON, dermatologue, Centre Hospitalier de Valence
Dr Pierre-Emmanuel STOEBNER, dermatologue, CHU Caremeau, Nîmes
Dr IsabelleTHIBAUT, anatomopathologiste, Centre de Pathologie des Côteaux, Toulouse
Dr Ouidad ZEHOU, onco-dermatologue, Hôpital Henri Mondor, Créteil

136. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
67
ANNEXES
ANNEXE 1. PRINCIPAUX RÉSULTATS
DE LA RELECTURE NATIONALE
À la question, « Le document apportera-t-il des informations utiles aux professionnels impliqués dans le traitement des
patients atteints de mélanome de stade III inopérable et de stade IV ? », il y a eu :
• 88,7 % d’accord fort (réponses entre 7 et 9 sur une échelle de 1 à 9) ;
• 9,7 % d’accord moyen ou faible (réponses entre 1 et 7 sur une échelle de 1 à 9) ;
• et 1,6 % de professionnels n’ayant pas répondu.
À la question, « La présentation et rédaction de ce document est-elle claire et sans ambiguïté ? » : il y a eu :
• 80,6 % d’accord fort (réponses entre 7 et 9 sur une échelle de 1 à 9) ;
• 16,1 % d’accord moyen ou faible (réponses entre 1 et 7 sur une échelle de 1 à 9) ;
• et 3,2 % de professionnels n’ayant pas répondu.
Pour chaque recommandation formulée dans les différents chapitres, les relecteurs devaient répondre aux questions
suivantes :
• Vous sentez-vous concerné(e) dans votre pratique par cette question ? oui /non
• L’argumentaire vous paraît-il clair, complet et pertinent ? oui /non
• Êtes-vous d’accord avec la recommandation proposée ? Échelle de Likert en 9 points (1 : pas du tout d’accord et 9 : tout
à fait d’accord)
• Êtes-vous en mesure d’appliquer cette recommandation dans votre pratique ?
Les principales réponses des relecteurs pour les recommandations relatives à chaque chapitre sont présentées dans le tableau ci-
dessous.
Chapitre Accord avec la recommandation
(accord avec les conclusions pour le
chapitre « données
épidémiologiques » (moyenne pour
une cotation de 1 à 9 et pourcentage
d’accord fort entre 7 et 9)
Applicabilité de la
recommandation (%
oui)
Principes généraux de traitement du mélanome de stade III inopérable ou de stade IV
Organisation des traitements 8,21 ; 85,5 % 84,7 %
Évaluation oncogériatrique 7,41 ; 72,6 % 86 %
Recherche clinique 8,37 ; 91,9 % 87,9 %
Taux de LDH et nombre de sites métastatiques 7,73 ; 77,4 % 96,5 %
Réalisation d’un génotypage 8,52 ; 93,5 % 96,6 %
Modalités du génotypage 7,98 ; 77,4 % 89,5 %
Confirmation histologique de la nature de la métastase avant
traitement
8,15 ; 85,5 % 100 %
Indication des polychimiothérapies 8,27 ; 87,1 % 94,7 %
Traitements systémiques des mélanomes de stade III inopérable ou de stade IV
Patients BRAF sauvages – 1ère
ligne
Utilisation d’un anti-PD1 recommandée
8,07 ; 83,9 % 92,7 %
Patients BRAF sauvages – 1ère
ligne
Association nivolumab-ipilimumab (cf. document)
7,24 ; 72,6 % 73,2 %
Patients BRAF sauvages – 1ère
ligne
Ipilimumab (cf. document)
8,09 ; 75,8 % 94,5 %
Patients BRAF sauvages – 2e
ligne
Ipilimumab (cf. document)
7,77 ; 74,2 % 94,5 %
Patients BRAF sauvages – 3e
ligne
Chimiothérapie ou soins de support (cf. document)
7,91 ; 74,2 % 92,6 %
Patients BRAF sauvages – 3e
ligne
Place du T-VEC (cf. document)
7,41 ; 74,2 % 83,6 %
Patients BRAF mutés – 1ère
ligne
Association anti-BRAF-anti-MEK (cf. document)
7,70 ; 79 % 90,9 %
Patients BRAF mutés – 1ère
ligne 7,53 ; 75,8 % 88,9 %

137. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
68
Utilisation d’un anti-PD1 (cf. document)
Patients BRAF mutés – 2e
ligne
Utilisation d’un anti-PD1
(ou combinaison anti-BRAF-anti-MEK si anti-PD1 administré en
1ère
ligne) (cf. document)
8,03 ; 85,5 % 94,5 %
Patients BRAF mutés – 3e
ligne
Ipilimumab, chimiothérapie ou soins de support (cf.
document)
7,52 ; 75,8 % 92,7 %
Malades porteurs de mutations c-Kit ou NRAS 7,38 ; 79 % 92,6 %
Conditions d’arrêt des traitements médicaux – pour
l’immunothérapie - en cas de progression modérée des cibles
connues (cf. document)
8,14 ; 85,5 % 94,4 %
Conditions d’arrêt des traitements médicaux – pour
l’immunothérapie - en cas de réponse complète (cf.
document)
7,14 ; 66,1 % 87 %
Conditions d’arrêt des traitements médicaux – pour
l’immunothérapie - en cas de réponse partielle (cf. document)
7,50 ; 75,8 % 86,8 %
Conditions d’arrêt des traitements médicaux – Pour tous les
traitements médicaux (cf. document)
7,90 ; 79 % 96,4 %
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors métastases cérébrales)
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors
métastases cérébrales) – Résection chirurgicale d’une
métastase (cf. document)
8,05 ; 82,3 % 98,2 %
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors
métastases cérébrales) – Imagerie préopératoire « corps
entier » avant destruction complète d’une métastase ou de
métastases peu nombreuses (cf. document)
7,89 ; 75,8 % 96,2 %
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors
métastases cérébrales) – Utilisation d’un traitement
systémique préopératoire (cf. document)
7,12 ; 66,1 % 92,2 %
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors
métastases cérébrales) – Traitement ablatif en cas de réponse
dissociée ou d’une cible résiduelle après traitement
systémique (cf. document)
8,07 ; 83,9 % 94,2 %
Traitements ablatifs des métastases du mélanome (hors
métastases cérébrales) – Traitement adjuvant après exérèse
ou destruction carcinologique jugée complète (cf. document)
7,80 ; 77,4 % 94,4 %
Traitements des métastases cérébrales du mélanome
Traitements des métastases cérébrales – En cas de métastase
unique ou peu de métastases (cf. document)
7,68 ; 74,2 % 94,4 %
Traitements des métastases cérébrales – En cas de métastases
multiples (cf. document)
7,69 ; 79 % 90,9 %
Traitements des métastases cérébrales – Radiothérapie
panencéphalique (cf. document)
7,31 ; 71 % 90,7 %
Traitements des métastases cérébrales – protection
hippocampique en cas de radiothérapie externe
panencéphalique faisant suite à une radiothérapie externe
stéréotaxique (cf. document)
5,87 ; 46,8 % 74 %
Traitements des métastases cérébrales – Interruption du
traitement médical en cas de traitement systémique et local
association inhibiteurs de la voie des MAP kinases et
radiothérapie conventionnelle (cf. document)
6,89 ; 61,3 % 90,6 %
Traitements des métastases cérébrales – Interruption du
traitement médical en cas de traitement systémique et local
association inhibiteurs de la voie des MAP kinases et
radiothérapie stéréotaxique (cf. document)
6,80 ; 64,5 % 88,7 %
Traitements des métastases cérébrales – Pas d’indication à
une interruption de l’immunothérapie en cas de traitement
association immunothérapie et radiothérapie (cf. document)
7,72 ; 74,2 % 90,4 %
Traitements des métastases cérébrales – Traitement
antiépileptique prophylactique (cf. document)
(N.B : après l’analyse des commentaires des relecteurs par le
groupe de travail, ce dernier a décidé de ne pas faire figurer
cette recommandation dans le document final)
7,40 ; 74,2 % 92,6 %

138. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
69
ANNEXE 2. ÉQUATIONS DE RECHERCHE
BIBLIOGRAPHIQUE
medline_label-melanome_bevacizumab
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. bevacizumab.nm.
13. (bevacizumab or avastin).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Bevacizumab
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_cobimetinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or
resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. GDC-0973.nm.
13. (GDC-0973 or cobimetinib or Cotellic).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Cobimetinib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions

139. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
70
medline_label-melanome_dabrafenib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. dabrafenib.nm.
13. (dabrafenib or GSK 2118436 or Tafinlar).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Dabrafenib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_encorafenib-binimetinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. encorafenib.nm.
13. MEK162.nm.
14. encorafenib.ti.
15. (binimetanib or mek162).ti.
16. (12 and 13) or (14 and 15)
17. 11 and 16
Encorafenib / Binimetinib
18. editorial.pt.
19. letter.pt.
20. news.pt.
21. case reports.pt.
22. exp in vitro techniques/
23. animal/
24. or/18-23
25. 17 not 24
26. limit 25 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_imatinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
Mélanome cutané

140. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
71
4. 1 and 2
5. 3 or 4
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. imatinib.nm.
13. (imatinib or glivec or gleevec).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Imatinib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_ipilimumab
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. ipilimumab.nm.
13. (ipilimumab or Yervoy or MDX010).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Ipilimumab
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_masitinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »

141. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
72
12. masitinib.nm.
13. (masitinib or AB1010 or masivet).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Masitinib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_vemurafenib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. PLX4032.nm.
13. (vemurafenib or Zelboraf or PLX 4032).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Vemurafenib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_trametinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. trametinib.nm.
13. (JTP74057 or trametinib or GSK1120212).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Trametinib

142. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
73
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_pembrolizumab
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. pembrolizumab.nm.
13. (pembrolizumab or Keytruda or MK-3475).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Pembrolizumab
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_nivolumab
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. nivolumab.nm.
13. (nivolumab or opdivo).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Nivolumab
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions

143. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
74
medline_label-melanome_nilotinib
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
7. exp palliative care/
8. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
9. 6 or 7
10. 9 not 8
11. 5 and 10
Filtre « métastatique »
12. 4-methyl-N-(3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-
pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino)benzamide.nm.
13. (nilotinib or tasigna or AMN107).ti.
14. 12 or 13
15. 11 and 14
Nilotinib
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_mutations
08/12/15
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/ Mélanome
2. (metastatic or palliative or unresectable or inoperable).ti.
3. exp palliative care/
4. (non metastatic or advanced or early or adjuvant or operable or resectable).ti.
5. 2 or 3
6. 5 not 4
7. 1 and 6
Filtre « métastatique »
8. Proto-Oncogene Proteins B-raf/
9. Proto-Oncogene Proteins c-Kit/
10. exp ras Proteins/
11. (B RAF or BRAF or N RAS or NRAS or C-KIT or C KIT or MEK inhibitor$ or PD1
or PD L1).ti.
12. or/8-11
13. 7 and 12
Mutations « B-RAF, c-KIT, NRAS »
14. editorial.pt.
15. letter.pt.
16. news.pt.
17. case reports.pt.
18. exp in vitro techniques/
19. animal/
20. or/14-19
21. 13 not 20
22. limit 21 to (human and (english or french) and ed=20121001-20151208)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
medline_label-melanome_TTsystemiquesV2
05/02/16
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/ Mélanome

144. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
75
2. (ipilimumab or vemurafenib or bevacizumab or Talimogene Laherparepvec or
T-Vec or cobimetinib or dabrafenib or trametinib or imatinib or nilotinib or
masitinib or pembrolizumab or nivolumab).ti,ab.
3. 1 and 2
Traitements systémiques
4. editorial.pt.
5. letter.pt.
6. news.pt.
7. case reports.pt.
8. exp in vitro techniques/
9. animal/
10. or/4-9
11. 3 not 10
12. limit 11 to (human and (english or french) and ed=20121001-20160205)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
13. randomized controlled trial.pt.
14. random allocation.de.
15. random$.ti.
16. double-blind method.de.
17. 13 or 14 or 15 or 16
Essais randomisés
18. meta-analysis.pt.
19. meta-analy$.ti.
20. metaanaly$.ti.
21. (systematic adj3 overview$).tw.
22. (systematic adj3 review$).tw.
23. (quantitative adj3 overview$).tw.
24. (quantitative adj3 review$).tw.
25. or/18-24
26. 12 and 17
27. 12 and 25
Synthèses méthodiques
medline_label-melanome_meta-cerebraleV2
05/02/16
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/ Mélanome
2. exp Brain neoplasms/sc or (brain adj metasta$).ti. Métastases cérébrales
3. radiosurgery/
4. (((gamma or cyber) adj1 knife) or radiosurger$ or gammaknife or cyberknife or
(stereotactic adj3 (radiotherap$ or radiation))).ti.
5. Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/
6. drug therapy/ or drug therapy, combination/
7. exp Combined Modality Therapy/
8. exp immunotherapy/
9. radiation tolerance/de or radiosensitiz$.ti.
10. (ipilimumab or vemurafenib or bevacizumab or Talimogene Laherparepvec or
T-Vec or cobimetinib or dabrafenib or trametinib or imatinib or nilotinib or
masitinib or pembrolizumab or nivolumab).ti,ab.
11. or/3-10
12. 1 and 2 and 11
Traitements
13. editorial.pt.
14. letter.pt.
15. news.pt.
16. case reports.pt.
17. exp in vitro techniques/
18. animal/
19. or/13-18
20. 12 not 19
21. limit 20 to (human and (english or french) and ed=20121001-20160205)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions
22. randomized controlled trial.pt.
23. random allocation.de.
24. random$.ti.
25. double-blind method.de.
26. 22 or 23 or 24 or 25
Essais randomisés

145. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
76
27. meta-analysis.pt.
28. meta-analy$.ti.
29. metaanaly$.ti.
30. (systematic adj3 overview$).tw.
31. (systematic adj3 review$).tw.
32. (quantitative adj3 overview$).tw.
33. (quantitative adj3 review$).tw.
34. or/27-33
35. 21 and 26
36. 21 and 34
Synthèses méthodiques
37. retrospective studies/
38. 21 and 37
Etudes rétrospectives
39. exp cohort studies/
40. prospective stud$.ti.
41. prospective studies/
42. 39 or 40 or 41
43. 21 and 42
Etudes prospectives
medline_label-melanome_TT-metastase
20/07/16
Équation de recherche Medline® (Ovid) Description de la recherche
1. Melanoma/
2. Skin Neoplasms/
3. ((cutaneous or skin) adj melanoma$).ti.
4. 1 and 2
5. 3 or 4
Mélanome cutané
6. exp Neoplasms/sc or (melanoma adj3 metastas$).ti.
7. 5 and 6 Métastases
8. radiosurgery/
9. (((gamma or cyber) adj1 knife) or radiosurger$ or gammaknife or cyberknife or
(stereotactic adj3 (radiotherap$ or radiation))).ti.
10. Catheter Ablation/
11. radiofrequency.ti.
12. *Melanoma/rt
13. *Melanoma/su
14. or/8-13
15. 7 and 14
Traitements
16. editorial.pt.
17. letter.pt.
18. news.pt.
19. case reports.pt.
20. exp in vitro techniques/
21. animal/
22. or/16-21
23. 15 not 22
24. limit 23 to (human and (english or french) and yr=2013-2016)
Limites (langues, date) et filtre
d’exclusions

146. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
77
ANNEXE 3. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Références bibliographiques sélectionnées et analysées par le groupe de travail de la SFD et
mentionnées dans le document.
[BELLERA2012] Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pélissier
S, Mertens C, Delva F, Fonck M, Soubeyran PL. Screening
older cancer patients : first evaluation of the G-8 geriatric
screening tool. Ann Oncol. 2012 Aug ;23(8):2166-72.
[GUILLOT2016] Guillot B, Dalac S, Denis MG, Dupuy A, Emile
JF, De La Fouchardière A, Hindie E, Jouary T, Lassau N,
Mirabel X, Piperno Neumann S, De Raucourt S, Vanwijck R.
[Update to the recommendations for management of
melanoma stages I to III]. [Article in French]. Ann Dermatol
Venereol. 2016 Oct ;143(10):629-652.
[LO2016] Lo MC, Paterson A, Maraka J, Clark R, Goodwill J,
Nobes J, Garioch J, Moncrieff M, Rytina E, Igali L.
À UK feasibility and validation study of the VE1 monoclonal
antibody immunohistochemistry stain for BRAF-V600E
mutations in metastatic melanoma. Br J Cancer. 2016 Jul
12 ;115(2):223-7.
[PONTI2016] Ponti G, Tomasi A, Maiorana A, Ruini C,
Maccaferri M, Cesinaro AM, Depenni R, Manni P,
Gelsomino F, Giusti F, Garagnani L, Pellacani G.
BRAFp.V600E, p.V600K, and p.V600R Mutations in
Malignant Melanoma : Do They Also Differ in
Immunohistochemical Assessment and Clinical Features.
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2016 Jan ;24(1):30-
4.
[LONG2013] Long GV, Wilmott JS, Capper D, Preusser M,
Zhang YE, Thompson JF, Kefford RF, von Deimling A, Scolyer
RA.
Immunohistochemistry is highly sensitive and specific for
the detection of V600E BRAF mutation in melanoma. Am J
Surg Pathol. 2013 Jan ;37(1):61-5.
[ROUTHIER2013] Routhier CA, Mochel MC, Lynch K, Dias-
Santagata D, Louis DN, Hoang MP. Comparison of 2
monoclonal antibodies for immunohistochemical detection
of BRAF V600E mutation in malignant melanoma,
pulmonary carcinoma, gastrointestinal carcinoma, thyroid
carcinoma, and gliomas. Hum Pathol. 2013
Nov ;44(11):2563-70.
[BOURSAULT2013] Boursault L, Haddad V, Vergier B,
Cappellen D, Verdon S, Bellocq JP, Jouary T, Merlio JP.
Tumor homogeneity between primary and metastatic sites
for BRAF status in metastatic melanoma determined by
immunohistochemical and molecular testing. PLoS One.
2013 Aug 20 ;8(8):e70826.
[KAKAVAND2016] Kakavand H, Walker E, Lum T, Wilmott JS,
Selinger CI, Smith E, Saw RP, Yu B, Cooper WA, Long GV,
O'Toole SA, Scolyer RA. BRAF(V600E) and
NRAS(Q61L/Q61R) mutation analysis in metastatic
melanoma using immunohistochemistry : a study of 754
cases highlighting potential pitfalls and guidelines for
interpretation and reporting. Histopathology. 2016
Oct ;69(4):680-6.
[NCCN2016] Coit DG, Thompson JA, Algazi A, Andtbacka R,
Bichakjian CK, Carson WE 3rd, Daniels GA, DiMaio D, Fields
RC, Fleming MD, Gastman B, Gonzalez R, Guild V, Johnson
D, Joseph RW, Lange JR, Martini MC, Materin MA, Olszanski
AJ, Ott P, Gupta AP, Ross MI, Salama AK, Skitzki J, Swetter
SM, Tanabe KK, Torres-Roca JF, Trisal V, Urist MM,
McMillian N, Engh A. NCCN Guidelines Insights: Melanoma,
Version 3.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016
Aug ;14(8):945-58.
[NICE2015] National Collaborating Centre for Cancer (UK).
Melanoma : Assessment and Management. London :
National Institute for Health and Care Excellence (UK) ;
2015 Jul.
[HODI2010] Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW,
Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf
D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJM, Lutzky J,
Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH,
Lebbe´ C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS,
Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved
survival with ipilimumab in patients with metastatic
melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 : 711–723.
[WOLCHOCK2010] Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky
J, Thomas L, Waterfield W, Schadendorf D, Smylie
M, Guthrie TJ, Grob JJ, Cheysne J, Chin K, Chen K, Hoos
A, O'Day SJ, Lebbé C. Ipilimumab monotherapy in patients
with pretreated advanced melanoma : a randomised,
double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study.
Lancet oncol 2010 ;11:155-64
[ROBERT2011] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S,
Weber J, Garbe C, Lebbe C, Baurain JF, Testori A, Grob JJ,
Davidson N, Richards J, Maio M, Hauschild A, Miller Jr WH,
Gascon P, Lotem M, Harmankaya K, Ibrahim R, Francis S,
Chen TT, Humphrey R, Hoos A, Wolchok JD. Ipilimumab
plus dacarbazine for previously untreated metastatic
melanoma. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2517–2526.
[DEQUEN2012] Systematic review and network meta-
analysis of overall survival comparing 3 mg/kg ipilimumab
with alternative therapies in the management of
pretreated patients with unresectable stage III or IV
melanoma. Dequen P, Lorigan P, Jansen JP, van Baardewijk
M, Ouwens MJ, Kotapati S. Oncologist 2012 ; 17 :1376-85
[REVICKY2012] Revicki DA, van den Eertwegh AJ, Lorigan P,
Lebbe C, Linette G, Ottensmeier CH, Safikhani S, Messina
M, Hoos A, Wagner S, Kotapati S. Health related quality of
life outcomes for unresectable stage III or IV melanoma
patients receiving ipilimumab treatment. Health Qual Life
Outcomes. 2012 ; 13 :10 :66.
[MCDERMOTT2013] McDermott D, Haanen J, Chen T-T,
Lorigan P, O’Day S for the MDX010-20 investigators.
Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma
patients surviving more than 2 years following treatment in
a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol. 2013 ;24:2694-8
[ROBERT2013] Robert C, Schadendorf D, Messina M, Hodi
FS, O'Day S ; MDX010-20 investigators. Efficacy and safety
of retreatment with ipilimumab in patients with pretreated
advanced melanoma who progressed after initially
achieving disease control. Clin Cancer Res. 2013 ;19:2232-9
[WOLCHOK2013] Wolchok, J. D., J. S. Weber, M. Maio, B.
Neyns, K. Harmankaya, K. Chin, et coll. 2013. Four-year
survival rates for patients with metastatic melanoma who
received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol
2013 ; 24 :2174–2180

147. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
78
[KELDERMANN 2014] Kelderman S, Heemskerk B, van
Tinteren H, van den Brom RRH, Hospers GAP, van den
Eertwegh AJM, Kapiteijn EW, de Groot JWB, Soetekouw P,
Jansen RL, Fiets E, Furness AJS, Renn A, Krzystanek M,
Szallasi Z, Lorigan P, Gore ME, Schumacher TNM, Haanen
JBAG, Larkin JMG, Blank CU.Lactate dehydrogenase as a
selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic
melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014 ; 63 : 449–
458.
[LEBBE2014] Lebbé C., J. S. Weber, M. Maio, B. Neyns, K.
Harmankaya, O. Hamid, et coll. 2014. Survival follow-up
and ipilimumab retreatment of patients with advanced
melanoma who received ipilimumab in prior phase II
studies. Ann Oncol 2014 ; 25 :2277–2284.
[MAIO2015] Maio M, Grob JJ, Aamdal S, Bondarenko I,
Robert C, Thomas L, Garbe C, Chiarion-Sileni V, Testori A,
Chen TT, Tschaika M, Wolchok JD. Five-year survival rates
for treatment-naive patients with advanced melanoma who
received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J
Clin Oncol. 2015 Apr 1 ;33(10):1191-6.
[SCHADENDORF 2015] Schadendorf D, Hodi FS, Robert C,
Weber JS, Margolin K, Hamid O, Patt D, Chen T-T, Berman
DM, Wolchok JD. Pooled analysis of long-term survival data
from phase II and phase III trials of ipilimumab in
unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015 ;
33 : 1889–1894.
[ASCIERTO2017] Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C,
Mackiewicz A, Chiarion-Sileni V, Arance A, Lebbé C, Bastholt
L, Hamid O, Rutkowski P, McNeil C, Garbe C, Loquai C,
Dreno B, Thomas L, Grob JJ, Liszkay G, Nyakas M, Gutzmer
R, Pikiel J, Grange F, Hoeller C, Ferraresi V, Smylie M,
Schadendorf D, Mortier L, Svane IM, Hennicken D, Qureshi
A, Maio M. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3
mg/kg in patients with unresectable or metastatic
melanoma : a randomised, double-blind, multicentre,
phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar 27. pii : S1470-
2045(17)30231-0. doi : 10.1016/S1470-2045(17)30231-0.
[Epub ahead of print]
[HAMID2013] Hamid, O., C. Robert, A. Daud, F. S. Hodi, W.
J. Hwu, R. Kefford, et coll. 2013. Safety and tumor
responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N.
Engl. J. Med 2013 ; 369 :134–144.
[ROBERT2014] Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS,
Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ,
Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW,
Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich
K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW,
Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1
treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory
advanced melanoma : a randomised dose-comparison
cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep
20 ;384(9948):1109-17.
[RIBAS2015] Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D,
Hamid O, Robert C, Hodi FS, Schachter J, Pavlick AC, Lewis
KD, Cranmer LD, Blank CU, O’Day SJ, Ascierto PA, Salama
AKS, Margolin KA, Loquai C, Eigentler TK, Gangadhar TC,
Carlino MS, Agarwala SS, Moschos SJ, Sosman JA, Goldinger
SM, Shapira-Frommer R, Gonzalez R, Kirkwood JM,
Wolchok JD, Eggermont A, Li XN, Zhou W, Zernhelt AM, Lis
J, Ebbinghaus S, Kang SP, Daud A. Pembrolizumab versus
investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-
refractory melanoma (KEYNOTE-002) : a randomised,
controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015 ;16: 908–918.
[ROBERT2015A] Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A,
Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M,
Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C,
Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N,
Ebbinghaus S, Ribas A. Pembrolizumab versus ipilimumab in
advanced melanoma. N Engl J Med 2015 ; 372 : 2521–2532.
[RIBAS2016] Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok
JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS,
Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H,
Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B,
Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN,
Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C.
Association of pembrolizumab with tumor response and
survival among patients with advanced melanoma.
JAMA. 2016 ;315:1600-9.
[SCHADENDORF2016] Schadendorf D, Dummer R, Hauschild
A, Robert C, Hamid O, Daud A, van den Eertwegh A,
Cranmer L, O'Day S, Puzanov I, Schachter J, Blank C, Salama
A, Loquai C, Mehnert JM, Hille D, Ebbinghaus S, Kang SP,
Zhou W, Ribas A. Health-related quality of life in the
randomised KEYNOTE-002 study of pembrolizumab versus
chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory
melanoma. Eur J Cancer. 2016 ;67:46-54.
[TOPALIAN2012] Topalian, S. L., F. S. Hodi, J. R. Brahmer, S.
N. Gettinger, D. C. Smith, D. F. McDermott, et coll. Safety,
activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in
cancer. N. Engl. J. Med 2012. 366 :2443–2454.
[TOPALIAN2014] Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et
coll. Survival, durable tumor remission, and long-term
safety in patients with advanced melanoma receiving
nivolumab. J Clin Oncol. 2014 ;32:1020-1030.
[WEBER2016] Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, Yu B,
Cheng P, Martinez AJ, Kroeger J, Richards A, McCormick L,
Moberg V, Cronin H, Zhao X, Schell M, Chen YA. Phase I/II
Study of Metastatic Melanoma Patients Treated with
Nivolumab Who Had Progressed after Ipilimumab. Cancer
Immunol Res. 2016 ; 4 :345-53
[LARKIN2015A] Larkin J, Lao CD, Urba WJ, McDermott DF,
Horak C, Jiang J, Wolchok JD. Efficacy and safety of
nivolumab in patients with BRAF V600mMutant and BRAF
Wild-type advanced melanoma, A pooled analysis of 4
clinical trials. JAMA Oncol. 2015 ;1:433-440
[ROBERT2015B] Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C,
Maio M, Mortier L, Hassel JC, Rutkowski P, McNeil C,
Kalinka-Warzocha E, Savage KJ, Hernberg MM, Lebbé C,
Charles J, Mihalcioiu C, Chiarion-Sileni V, Mauch C, Cognetti
F, Arance A, Schmidt H, Schadendorf D, Gogas H, Lundgren-
Eriksson L, Horak C, Sharkey B, Waxman IM, Atkinson V,
Ascierto PA. Nivolumab in previously untreated melanoma
without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 ;372:320-30
[WEBER 2015] Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, Hodi FS,
Gutzmer R, Neyns B, Hoeller C, Khushalani NI, Miller WH,
Lao CD, Linette GP, Thomas L, Lorigan P, Grossmann KF,
Hassel JC, Maio M, Sznol M, Ascierto PA, Mohr P,
Chmielowski B, Bryce A, Svane IM, Grob J-J, Krackhardt AM,
Horak C, Lambert A, Yang AS, Larkin J. Nivolumab versus
chemotherapy in patients with advanced melanoma who
progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037) :
a randomised, controlled, open-label, phase 3tricoll. Lancet
Oncol 2015 ; 16 : 375–384.

148. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
79
[DIEM2016] Diem S, Kasenda B, Spain L, Martin-Liberal J,
Marconcini R, Gore M, Larkin J. Serum lactate
dehydrogenase as an early marker for outcome in patients
treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Br
J Cancer 2016 ;114:256-61
[WOLCHOK2013] Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK,
Postow MA, Rizvi NA, Lesokhin AM, Segal NH, Ariyan CE,
Gordon R-A, Reed K, Burke MM, Caldwell A, Kronenberg SA,
Agunwamba BU, Zhang X, Lowy I, Inzunza HD, Feely W,
Horak CE, Hong Q, Korman AJ, Wigginton JM, Gupta A,
Sznol M. Nivolumab plus ipilimumab in advanced
melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122–133.
[POSTOW2015] Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert
C, Grossmann K, McDermott D, Linette GP, Meyer N,
Giguere JK, Agarwala SS, Shaheen M, Ernstoff MS, Minor D,
Salama AK, Taylor M, Ott PA, Rollin LM, Horak C, Gagnier P,
Wolchok JD, Hodi FS.Nivolumab and ipilimumab versus
ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015 ;
372 : 2006–2017.
[LARKIN 2015B] Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob
JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M,
Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS,
Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA,
Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann
K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C,
Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined nivolumab and
ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl
J Med 2015 ; 373 :23–34.
[ASCIERTO2014] Ascierto PA, Simeone E, Sileni VC, Del
Vecchio M, Marchetti P, Cappellini GC, Ridolfi R, de Rosa F,
Cognetti F, Ferraresi V, Testori A, Queirolo P, Bernengo MG,
Guida M, Galli L, Mandalà M, Cimminiello C, Rinaldi G,
Carnevale-Schianca F, Maio M.
Sequential treatment with ipilimumab and BRAF inhibitors
in patients with metastatic melanoma : data from the
Italian cohort of the ipilimumab Expanded Access Program.
Cancer Investigation, 2014 ;32: 144-149
[WEBER2016] Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, Sosman JA,
Slingluff CL Jr, Lawrence DP, Logan TF, Schuchter LM, Nair S,
Fecher L, Buchbinder EI, Berghorn E, Ruisi M, Kong G, Jiang
J, Horak C, Hodi FS. Sequential administration of nivolumab
and ipilimumab with a planned switch in patients with
advanced melanoma (CheckMate 064): an open-label,
randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 ;17:943-55
[BOWYER2016] Bowyer S, Prithviraj P, Lorigan P, Larkin J,
McArthur G, Atkinson V, Millward M, Khou M, Diem S,
Ramanujam S, Kong B, Liniker E, Guminski A, Parente P,
Andrews MC, Parakh S, Cebon J, Long GV, Carlino MS, Klein
O. Efficacy and toxicity of treatment with the anti-CTLA-4
antibody ipilimumab in patients with metastatic melanoma
after prior anti-PD-1 therapy. Br J Cancer. 2016 ;114 :1084-
9
[ANDTBACKA2015] Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F,
et coll. Talimogene Laherparepvec Improves Durable
Response Rate in Patients With Advanced Melanoma J Clin
Oncol 2015 ;33:2780-8
[PUZANOV2016] Puzanov I, Milhem MM, Minor D, Hamid
O, Li A, Chen L, Chastain M, Gorski KS, Anderson A, Chou J,
Kaufman HL, Andtbacka R. Talimogene Laherparepvec in
Combination With Ipilimumab in Previously Untreated,
Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol. 2016
Aug 1 ;34(22):2619-26.
[LARKIN 2014] Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V,
Liszkay G, Maio M, Mandala M, Demidov L,
Stroyakoversuskiy D, Thomas L, Cruz-Merino L, Dutriaux C,
Garbe C, Sovak MA, Chang I, Choong N, Hack SP, McArthur
GA, Ribas A. Combined vemurafenib and cobimetinib in
BRAF-mutated melanoma
[http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1408868]. New
England Journal of Medicine 2014 ;371(20):1867-76
[LONG 2014] Long GV, Stroyakoversuskiy D, Gogas H,
Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C, Jouary T,
Hauschild A, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Lebbe C, Mandala
M, Millward M, Arance A, Bondarenko I, Haanen JB,
Hansson J, Utikal J, Ferraresi V, Kovalenko N, Mohr P,
Probachai V, Schadendorf D, Nathan P, Robert C, Ribas A,
DeMarini DJ, Irani JG, Swann S, Legos JJ, Jin F, Mookerjee B,
Flaherty K. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib
and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma : a
multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled
trial. Lancet 2015 ;386(9992):444-51.
[LONG2015] Long GV, Stroyakoversuskiy D, Gogas H,
Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C, Jouary T,
Hauschild A, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Lebbe C, Mandala
M, Millward M, Arance A, Bondarenko I, Haanen JB,
Hansson J, Utikal J, Ferraresi V, Kovalenko N, Mohr P,
Probachai V, Schadendorf D, Nathan P, Robert C, Ribas A,
DeMarini DJ, Irani JG, Swann S, Legos JJ, Jin F, Mookerjee B,
Flaherty K. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib
and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma : a
multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled
trial [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60898-4].
Lancet 2015 ;386(9992):444-51.
[LONG2017] Long GV1, Flaherty KT2, Stroyakoversuskiy D3,
Gogas H4, Levchenko E5, de Braud F6, Larkin J7, Garbe C8,
Jouary T9, Hauschild A10, Chiarion-Sileni V11, Lebbe C12,
Mandalà M13, Millward M14, Arance A15, Bondarenko I16,
Haanen JBAG17, Hansson J18, Utikal J19, Ferraresi V20,
Mohr P21, Probachai V22, Schadendorf D23, Nathan P24,
Robert C25, Ribas A26, Davies MA27, Lane SR28, Legos
JJ28, Mookerjee B28, Grob JJ29. Dabrafenib plus trametinib
versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic
BRAF V600E/K-mutant melanoma : long-term survival and
safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 May 5.
doi : 10.1093/annonc/mdx176. [Epub ahead of print]
[ROBERT2015C] Robert C, Karaszewska B, Schachter J,
Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakoversuski D, Lichinitser
M, Dummer R, Grange F, Mortier L, Chiarion-Sileni V, Drucis
K, Krajsova I, Hauschild A, Lorigan P, Wolter P, Long GV,
Flaherty K, Nathan P, Ribas A, Martin AM, Sun P, Crist W,
Legos J, Rubin SD, Little SM, Schadendorf D. Improved
overall survival in melanoma with combined dabrafenib
and trametinib. New England Journal of Medicine
2015 ;372(1):30-9.
[MACARTHUR2014] McArthur GA, Chapman PB, Robert C,
Larkin J, Haanen JB, Dummer R, Ribas A, Hogg D, Hamid O,
Ascierto PA, Garbe C, Testori A, Maio M, Lorigan P, Lebbé C,
Jouary T, Schadendorf D, O'Day SJ, Kirkwood JM,
Eggermont AM, Dréno B, Sosman JA, Flaherty KT, Yin M,
Caro I, Cheng S, Trunzer K, Hauschild A. Safety and
efficacyof of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K)
mutation-positive melanoma(BRIM-3) : extended follow-up
of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol.
2014 Mar ;15(3):323-32.

149. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
80
[HAUSCHILD2012] Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary
T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller
WH Jr, Kaempgen E, Martín-Algarra S, Karaszewska B,
Mauch C, Chiarion-Sileni V, Martin AM, Swann S, Haney P,
Mirakhur B, Guckert ME, Goodman, V, Chapman PB.
Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma : a
multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled
trial. Lancet. 2012 Jul 28 ;380(9839):358-65.
[CARVAJAL2011] Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD,
Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, Panageas KS, Busam KJ,
Chmielowski B, Lutzky J, Pavlick AC, Fusco A, Cane L, Takebe
N, Vemula S, Bouvier N, Bastian BC, Schwartz GK. KIT as a
therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011
Jun 8 ;305(22):2327-34.
[HODI2013] Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher
JA, Zhu M, Marino-Enriquez A, Friedlander P, Gonzalez R,
Weber JS, Gajewski TF, O'Day SJ, Kim KB, Lawrence D,
Flaherty KT, Luke JJ, Collichio FA, Ernstoff MS, Heinrich MC,
Beadling C, Zukotynski KA, Yap JT, Van den Abbeele AD,
Demetri GD, Fisher DE. Imatinib for melanomas harboring
mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal,
acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013
Sep 10 ;31(26):3182-90.
[GUO2011] Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y,
Corless CL, Li L, Li H, Sheng X, Cui C, Chi Z, Li S, Han M, Mao
L, Lin X, Du N, Zhang X, Li J, Wang B, Qin S. Phase II, open-
label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with
metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or
amplification. J Clin Oncol. 2011 Jul 20 ;29(21):2904-9.
[CHO2012] Cho JH, Kim KM, Kwon M, Kim JH, Lee J.
Nilotinib in patients with metastatic melanoma harboring
KIT gene aberration. Invest New Drugs. 2012
Oct ;30(5):2008-14.
[CARVAJAL2015] Carvajal RD, Lawrence DP, Weber JS,
Gajewski TF, Gonzalez R, Lutzky J6, O'Day SJ, Hamid O,
Wolchok JD, Chapman PB, Sullivan RJ, Teitcher JB, Ramaiya
N, Giobbie-Hurder A, Antonescu CR, Heinrich MC, Bastian
BC, Corless CL, Fletcher JA, Hodi FS. Phase II Study of
Nilotinib in Melanoma Harboring KIT Alterations Following
Progression to Prior KIT Inhibition. Clin Cancer Res. 2015
May 15 ;21(10):2289-96.
[LEE2015] Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, Jang KT, Lee HJ, Lee SN,
Ahn MS, Hwang IG, Lee S, Lee MH, Lee J. Phase II Trial of
Nilotinib in Patients With Metastatic Malignant Melanoma
Harboring KIT Gene Aberration: A Multicenter Trial of
Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist. 2015
Nov ;20(11):1312-9.
[GUO2017] Guo J, Carvajal RD, Dummer R, Hauschild A,
Daud A, Bastian BC, Markovic SN, Queirolo P, Arance A,
Berking C, Camargo V, Herchenhorn D, Petrella TM,
Schadendorf D, Sharfman W, Testori A, Novick S, Hertle S,
Nourry C, Chen Q, Hodi FS. Efficacy and Safety of Nilotinib
in Patients With KIT-Mutated Metastatic or Inoperable
Melanoma : Final Results From the Global, Single-Arm,
Phase II TEAM Trial. Ann Oncol. 2017 Mar 6. doi :
10.1093/annonc/mdx079. [Epub ahead of print]
[COLOMBINO2012] Colombino M, Capone M, Lissia A, et
coll. BRAF/NRAS mutation frequencies among primary
tumors and metastases in patients with melanoma. J Clin
Oncol 2012 ; 30 : 2522–29.
[ASCIERTO2013] Ascierto PA, Schadendorf D, Berking et
coll. MEK162 for patients with advanced melanoma
harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations : a non-
randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2013
Mar ;14(3):249-56.
[DUMMER2017] Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA,
Arance A, Dutriaux C, Di Giacomo AM, Rutkowski P, Del
Vecchio M, Gutzmer R, Mandala M, Thomas L, Demidov L,
Garbe C, Hogg D, Liszkay G, Queirolo P, Wasserman E, Ford
J, Weill M, Sirulnik LA, Jehl V, Bozón V, Long GV, Flaherty K.
Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced
NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-
label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017
Apr ;18(4):435-445.
[WOLCHOK2009] Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS,
Hamid O, Lebbé C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol
G, Humphrey R, Hodi FS. Guidelines for the evaluation of
immune therapy activity in solid tumors : immune-related
response criteria. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1 ;15(23):7412-
20.
[HODI2016] Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A,
Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC,
Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li
XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD.
Evaluation of Immune-Related Response Criteria and
RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated
With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May
1 ;34(13):1510-7.
[SEYMOUR2017] Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R,
Schwartz LH, Mandrekar S, Lin NU, Litière S, Dancey J, Chen
A, Hodi FS, Therasse P, Hoekstra OS, Shankar LK, Wolchok
JD, Ballinger M, Caramella C, de Vries EG ; RECIST working
group. iRECIST : guidelines for response criteria for use in
trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017
Mar ;18(3):e143-e152. doi : 10.1016/S1470-
2045(17)30074-8. Epub 2017 Mar 2.
[TOLK2015] Tolk H, Satzger I, Mohr P, Zimmer L, Weide B,
Schäd S, Gutzmer R. Complete remission of metastatic
melanoma upon BRAF inhibitor treatment - what happens
after discontinuation? Melanoma Res. 2015 Aug ;25(4):362-
6.
[CARLINO2016] Carlino MS, Vanella V, Girgis C, Giannarelli
D, Guminski A, Festino L, Kefford RF, Menzies AM, Long GV,
Ascierto PA. Cessation of targeted therapy after a complete
response in BRAF-mutant advanced melanoma : a case
series. Br J Cancer. 2016 Nov 22 ;115(11):1280-1284. doi :
10.1038/bjc.2016.321. Epub 2016 Oct 6.
[VANHAECKE2017] Vanhaecke C, Deilhes F, Chanal J,
Regnier-Rosencher E, Boitier F, Boulinguez S, Avril MF,
Guégan S, Dupin N, Aractingi S, Meyer N, Kramkimel N.
BRAFV600 inhibitor discontinuation after complete
response in advanced melanoma. À retrospective analysis
of 16 patients. Br J Dermatol. 2017 Jan 27. doi :
10.1111/bjd.15345. [Epub ahead of print]
[LADWA2017] Ladwa R1, Atkinson V. The cessation of anti-
PD-1 antibodies of complete responders in metastatic
melanoma. Melanoma Res. 2017 Apr ;27(2):168-170.
[AUBIN2013] Aubin JM, Rekman J, Vandenbroucke-Menu F,
Lapointe R, Fairfull-Smith RJ, Mimeault R, Balaa FK, Martel
G. Systematic review and meta-analysis of liver resection
for metastatic melanoma. British Journal of Surgery
2013 ;100(9):1138-47.
[FARIES2014] Faries MB, Leung A, Morton DL, Hari D, Lee
JH, Sim MS, Bilchik AJ. À 20-year experience of hepatic
resection for melanoma : is there an expanding role?
Journal of the American College of Surgeons
2014 ;219(1):62-8.
[RYU2013] Ryu SW, Saw R, Scolyer RA, Crawford M,
Thompson JF, Sandroussi C. Liver resection for metastatic
melanoma : equivalent survival for cutaneous and ocular

150. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
81
primaries. Journal of Surgical Oncology 2013 ;108(2):129-
35.
[DERRIDER2013] de Ridder J, van Walsum M, Verhoef C,
Nagtegaal I, de Wilt J, Dutch Liver Working Group. Hepatic
resection for metastatic melanoma in The Netherlands :
survival and prognostic factors. Melanoma Research
2013 ;23(1):27-32.
[DOUSSOT2015] Doussot A, Nardin C, Takaki H, Litchman
TD, D'Angelica MI, Jarnagin WR, Postow MA, Erinjeri JP,
Kingham TP. Liver resection and ablation for metastatic
melanoma : A single center experience. Journal of Surgical
Oncology 2015 ;111(8):962-8.
[MANTAS2014] Mantas D, Tsaparas P, Charalampoudis P,
Gogas H, Kouraklis G. Emergency surgery for metastatic
melanoma. International Journal of Surgical Oncology
2014 ;2014:987170.
[FLAHERTY2015] Flaherty DC, Deutsch GB, Kirchoff DD, Lee
J, Huynh KT, Lee DY, Foshag LJ, Bilchik AJ, Faries MB.
Adrenalectomy for Metastatic Melanoma : Current Role in
the Age of Nonsurgical Treatments. American Surgeon
2015 ;81(10):1005-9.
[BAKER2014] Baker JJ, Stitzenberg KB, Collichio FA, Meyers
MO, Ollila DW. Systematic review : surgery for patients
with metastatic melanoma during active treatment with
ipilimumab. American Surgeon 2014 ;80(8):805-10.
[WEVERS2013] Wevers KP, Hoekstra HJ. Stage IV
melanoma : completely resectable patients are scarce.
Annals of Surgical Oncology 2013 ;20(7):2352-6.
[FARNIA2014] Farnia B, Voong KR, Brown PD, Allen PK,
Guha-Thakurta N, Prabhu SS, Rao G, Wang Q, Zhao Z,
Mahajan A. Stereotactic radiosurgery for intraventricular
brain metastases. Journal of Neurosurgery
2014 ;121:Suppl :26-34.
[IYER2014] Iyer A, Harrison G, Kano H, Weiner GM, Luther
N, Niranjan A, Flickinger JC, Lunsford LD, Kondziolka D.
Volumetric response to radiosurgery for brain metastasis
varies by cell of origin. Journal of Neurosurgery
2014 ;121(3):564-9.
[SEHMISCH2014] Sehmisch L, Huttenlocher S, Schild SE,
Rades D. Estimating survival of patients receiving
radiosurgery alone for cerebral metastasis from melanoma.
Journal of Dermatology 2014 ;41(10):918-21.
[SILK2013] Silk AW, Bassetti MF, West BT, Tsien CI, Lao CD.
Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain
metastases. Cancer Medicine 2013 ;2(6):899-906.
[WOLF2016] Wolf A, Zia S, Verma R, Pavlick A, Wilson M,
Golfinos JG, Silverman JS, Kondziolka D. Impact on overall
survival of the combination of BRAF inhibitors and
stereotactic radiosurgery in patients with melanoma brain
metastases. J Neurooncol. 2016 May ;127(3):607-15.
[GOYAL2015] Goyal S, Silk AW, Tian S, Mehnert J, Danish S,
Ranjan S, Kaufman HL. Clinical Management of Multiple
Melanoma Brain Metastases : A Systematic Review. JAMA
Oncology 2015 ;1(5):668-76.
[GONDI2011] Gondi V1, Hermann BP, Mehta MP, Tomé
WA. Hippocampal dosimetry predicts neurocognitive
function impairment after fractionated stereotactic
radiotherapy for benign or low-grade adult brain tumors.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Feb 1 ;85(2):348-54. doi :
10.1016/j.ijrobp.2012.11.031.
[REDMOND2013] Redmond KJ, Mahone EM, Terezakis S,
Ishaq O, Ford E, McNutt T, Kleinberg L, Cohen KJ, Wharam
M, Horska A. Association between radiation dose to
neuronal progenitor cell niches and temporal lobes and
performance on neuropsychological testing in children : a
prospective study. Neuro Oncol. 2013 Mar ;15(3):360-9.
[TRUC2013] Truc G, Martia E, Mirjolea C, Chamois J, Petitfils
A, Créhange G. Quelle place pour l’irradiation
panencéphalique avec épargne des hippocampes ? What
place for the whole brain radiotherapy with hippocampal-
sparing? Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 419–423.
[KAZDA2014] Kazda et al. Why and how to spare the
hippocampus during brain radiotherapy : the developing
role of hippocampal avoidance in cranial radiotherapy,
Radiation Oncology 2014, 9 :139
[JOHN2014] John HE, Mahaffey PJ. Laser ablation and
cryotherapy of melanoma metastases. J Surg Oncol 2014 ;
109 : 296-300
[BALA2013] Bala MM, Riemsma RP, Wolff R, Kleijnen J
Cryotherapy for liver metastases. Cochrane Database Syst
Rev. 2013 ; 6.
[JOHN2014] John HE, Mahaffey PJ. Laser ablation and
cryotherapy of melanoma metastases. J Surg Oncol 2014 ;
109 : 296-300.
[AHRAR2011] Ahrar J, Gupta S, Ensor J, Ahrar K, Madoff DC,
Wallace MJ, Murthy R, Tam A, Hwu P, Bedikian AY.
Response, survival and prognosis factors after hepatic
trasarterial chemoembolisation in patients with liver
metastases from cutaneous melanoma. Cancer Invest
2011 ; 29 : 49-55
[DEVAUX2013] Devaux S, Du Thanh A, Gallix B, Girard C,
Dereure O, Guillot B. Hepatic transarterial
chemoembolization (HACE) with cisplatin in liver
metastases from cutaneous melanoma : a prospective
study of three patients. J Eur Acad Dermato l Venereol
2013 ; 27 : 261-2)
[BROWN2011] Brown RE, Gibler KM, Metzger T, Trofimov I,
Krebs H, Romero FD, Scoggins CR, McMasters KM, Martin
RC2nd. Imaged guided transarterial chemoembolization
with drug eluting beads loaded with doxorubicin (DEBDOX)
for hepatic metastases from melanoma : early outcomes
from a multi-institutional registry. Am Surg 2011 ; 77 : 93-8.
[XING2017] Xing M, Prajapati HJ, Dhanasekaran R, Lawson
DH, Kokabi N, Eaton BR, Kim HS. Selective Internal Yttrium-
90 Radioembolization Therapy (90Y-SIRT) Versus Best
Supportive Care in Patients With Unresectable Metastatic
Melanoma to the Liver Refractory to Systemic Therapy :
Safety and Efficacy Cohort Study. Am J Clin Oncol. 2017
Feb ;40(1):27-34.
[MEMON2014] Memon K, Kuzel TM, Vouche M, Atassi R,
Lewandowski RJ, Salem R. Hepatic yttrium-90
radioembolization for metastatic melanoma : a single-
center experience. Melanoma Research 2014 ;24(3):244-
51.
[BALE2016] Bale R, Schullian P, Schmuth M, Widmann G,
Jaschke W, Weinlich G. Stereotactic Radiofrequency
Ablation for Metastatic Melanoma to the Liver. Cardiovasc
Intervent Radiol. 2016 Aug ;39(8):1128-35.
[SHASHANK2014] Shashank A1, Shehata M, Morris DL,
Thompson JF. Radiofrequency ablation in metastatic
melanoma. J Surg Oncol. 2014 Mar ;109(4):366-9.
[MOZILLO2015] Mozzillo N, Pasquali S, Santinami M, Testori
A, Di Marzo M, Crispo A, Patuzzo R, Verrecchia F, Botti G,
Montella M, Rossi CR, Caraco C. Factors predictive of pelvic
lymph node involvement and outcomes in melanoma
patients with metastatic sentinel lymph node of the groin :

151. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
82
A multicentre study. European Journal of Surgical Oncology
2015 ;41(7):823-9.
[HEPPT2016] Heppt MV, Eigentler TK, Kähler KC, Herbst RA,
Göppner D, Gambichler T, Ulrich J, Dippel E, Loquai C, Schell
B, Schilling B, Schäd SG, Schultz ES, Matheis F, Tietze JK,
Berking C. Immune checkpoint blockade with concurrent
electrochemotherapy in advanced melanoma : a
retrospective multicenter analysis. Cancer Immunol
Immunother. 2016 Aug ;65(8):951-9.
[SPERDUTO2012] Sperduto PW, Kased N, Roberge D, Xu Z,
Shanley R, Luo X, Sneed PK, Chao ST, Weil RJ, Suh J, Bhatt A,
Jensen AW, Brown PD, Shih HA, Kirkpatrick J, Gaspar LE,
Fiveash JB, Chiang V, Knisely JP, Sperduto CM, Lin N, Mehta
M. Summary report on the graded prognostic assessment :
an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate
survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol.
2012 Feb 1 ;30(4):419-25.
[FLAHERTY2012] Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P,
Garbe C, Milhem M, Demidov LV, Hassel JC, Rutkowski P,
Mohr P, Dummer R, Trefzer U, Larkin JM, Utikal J, Dreno B,
Nyakas M, Middleton MR, Becker JC, Casey M, Sherman LJ,
Wu FS, Ouellet D, Martin AM, Patel K, Schadendorf D ;
METRIC Study Group. Improved survival with MEK
inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012
Jul 12 ;367(2):107-14.
[LARKIN2014A] Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V,
Liszkay G, Maio M, Mandalà M, Demidov L,
Stroyakoversuskiy D, Thomas L, de la Cruz-Merino L,
Dutriaux C, Garbe C, Sovak MA, Chang I, Choong N, Hack SP,
McArthur GA, Ribas A. Combined vemurafenib and
cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med.
2014 Nov 13 ;371(20):1867-76.
[LERHUN2015] Le Rhun É, Mateus C, Mortier L, Dhermain F,
Guillot B, Grob JJ, Lebbe C, Thomas M, Jouary T, Leccia MT,
Robert C. Systemic treatment of melanoma brain
metastases. Cancer Radiother. 2015 Feb ;19(1):48-54.
[SPAGNOLO2016] Spagnolo F, Picasso V, Lambertini M,
Ottaviano V, Dozin B, Queirolo P. Survival of patients with
metastatic melanoma and brain metastases in the era of
MAP-kinase inhibitors and immunologic checkpoint
blockade antibodies : A systematic review. Cancer Treat
Rev. 2016 Apr ;45:38-45.
[WEBER2011] Weber JS, Amin A, Minor D, Siegel J, Berman
D, O'Day SJ. Safety and clinical activity of ipilimumab in
melanoma patients with brain metastases : retrospective
analysis of data from a phase 2 trial. Melanoma Res. 2011
Dec ;21(6):530-4.
[LONG2012] Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF,
Ascierto PA, Chapman PB, Puzanov I, Hauschild A, Robert C,
Algazi A, Mortier L, Tawbi H, Wilhelm T, Zimmer L, Switzky
J, Swann S, Martin AM, Guckert M, Goodman V, Streit M,
Kirkwood JM, Schadendorf D. Dabrafenib in patients with
Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic
to the brain (BREAK-MB) : a multicentre, open-label, phase
2 trial. Lancet Oncology 2012 ;13(11):1087-95.
[DUMMER2014] Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP,
Eggmann NB, Michielin O, Mitchell L, Veronese L, Hilfiker
PR, Felderer L, Rinderknecht JD. Vemurafenib in patients
with BRAF(V600) mutation-positive melanoma with
symptomatic brain metastases : final results of an open-
label pilot study. Eur J Cancer. 2014 Feb ;50(3):611-21.
[LARKIN2014B] Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA,
Krajsova I, Schachter J, Neyns B, Espinosa E, Garbe C, Sileni
VC, Gogas H, Miller WH Jr, Mandalà M, Hospers GA, Arance
A, Queirolo P, Hauschild A, Brown MP, Mitchell L, Veronese
L, Blank CU. Vemurafenib in patients with BRAF(V600)
mutated metastatic melanoma : an open-label,
multicentre, safety study. Lancet Oncol. 2014
Apr ;15(4):436-44.
[GIBNEY2015] Gibney GT, Gauthier G, Ayas C, Galebach P,
Wu EQ, Abhyankar S, Reyes C, Guérin A, Yim YM.Treatment
patterns and outcomes in BRAF V600E-mutant melanoma
patients with brain metastases receiving vemurafenib in
the real-world setting. Cancer Med. 2015 Aug ;4(8):1205-
13.
[HARDING2015] Harding JJ, Catalanotti F, Munhoz RR,
Cheng DT, Yaqubie A, Kelly N, McDermott GC, Kersellius R,
Merghoub T, Lacouture ME, Carvajal RD, Panageas KS,
Berger MF, Rosen N, Solit DB, Chapman PB. À Retrospective
Evaluation of Vemurafenib as Treatment for BRAF-Mutant
Melanoma Brain Metastases. Oncologist. 2015
Jul ;20(7):789-97.
[FENNIRA2014] Fennira F, Pagès C, Schneider P, Sidina I,
Viguier M, Basset-Seguin N, Madjlessi-Ezra N, Madelaine I,
Bagot M, Battistella M, Porcher R, Mourah S, Lebbé C
Vemurafenib in the French temporary authorization for use
metastatic melanoma cohort : a single-centre trial.
Melanoma Res. 2014 Feb ;24(1):75-82.
[AZER2014] Azer MW, Menzies AM, Haydu LE, Kefford RF,
Long GV. Patterns of response and progression in patients
with BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain who
were treated with dabrafenib. Cancer. 2014 Feb
15 ;120(4):530-6.
[DAVIES2017] Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ,
Flaherty KT, Arance A, Chiarion-Sileni V, Thomas L, Lesimple
T, Mortier L, Moschos SJ, Hogg D, Márquez-Rodas I, Del
Vecchio M, Lebbé C, Meyer N, Zhang Y, Huang Y,
Mookerjee B, Long GV. Dabrafenib plus trametinib in
patients with BRAFsupV600/sup-mutant melanoma
brain metastases (COMBI-MB) : a multicentre, multicohort,
open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun 2. pii :
S1470-2045(17)30429-1. doi : 10.1016/S1470-
2045(17)30429-1. [Epub ahead of print]
[DZIENIS2014] Dzienis MR, Atkinson VG. Response rate to
vemurafenib in patients with B-RAF-positive melanoma
brain metastases : a retrospective review. Melanoma
Research 2014 ;24(4):349-53.
[DIGIACOMO2012] Di Giacomo AM, Ascierto PA, Pilla L,
Santinami M, Ferrucci PF, Giannarelli D, Marasco A,
Rivoltini L, Simeone E, Nicoletti SV, Fonsatti E, Annesi D,
Queirolo P, Testori A, Ridolfi R, Parmiani G, Maio M.
Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced
melanoma (NIBIT-M1) : an open-label, single-arm phase 2
trial. Lancet Oncology 2012 ;13(9):879-86.
[DIGIACOMO2015] Di Giacomo AM, Ascierto PA, Queirolo
P, Pilla L, Ridolfi R, Santinami M, Testori A, Simeone E,
Guidoboni M, Maurichi A, Orgiano L, Spadola G, Del
Vecchio M, Danielli R, Calabrò L, Annesi D, Giannarelli D,
Maccalli C, Fonsatti E, Parmiani G, Maio M. Three-year
follow-up of advanced melanoma patients who received
ipilimumab plus fotemustine in the Italian Network for
Tumor Biotherapy (NIBIT)-M1 phase II study. Ann Oncol.
2015 Apr ;26(4):798-803.
[MARGOLIN2012] Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O,
Lawrence D, McDermott D, Puzanov I, Wolchok JD, Clark JI,
Sznol M, Logan TF, Richards J, Michener T, Balogh A, Heller
KN, Hodi FS. Ipilimumab in patients with melanoma and
brain metastases : an open-label, phase 2 trial. Lancet
Oncol. 2012 May ;13(5):459-65.

152. RECOMMANDATIONS DE BONNES PRATIQUES
THÉSAURUS ▌TRAITEMENTS DES PATIENTS ATTEINTS DE MÉLANOME DE STADE III INOPÉRABLE OU DE STADE IV ▌
83
[QUEIROLO2014] Queirolo P, Spagnolo F, Ascierto PA,
Simeone E, Marchetti P, Scoppola A, Del VM, Di GL, Maio
M, Di Giacomo AM, Antonuzzo A, Cognetti F, Ferraresi V,
Ridolfi L, Guidoboni M, Guida M, Pigozzo J, Chiarion S, V.
Efficacy and safety of ipilimumab in patients with advanced
melanoma and brain metastases. Journal of Neuro-
Oncology 2014 ;118(1):109-16.
[BERROCAL2014] Berrocal A, Arance A, Lopez Martin JA,
Soriano V, Muñoz E, Alonso L, Espinosa E, Lopez Criado P,
Valdivia J, Martin Algarra S ; Spanish Melanoma Group.
Ipilimumab for advanced melanoma : experience from the
Spanish Expanded Access Program. Melanoma Res. 2014
Dec ;24(6):577-83.
[CHASSET2015] Chasset F, Pages C, Biard L, Roux J, Sidina I,
Madelaine I, Basset-Seguin N, Viguier M, Madjlessi-EzrA N,
Schneider P, Bagot M, Resche-Rigon M, Lebbe C. Single-
center study under a French Temporary Authorization for
Use (TAU) protocol for ipilimumab in metastatic
melanoma : negative impact of baseline corticosteroids. Eur
J Dermatol. 2015 Jan-Feb ;25(1):36-44.
[KONSTANTINOU2014] Konstantinou MP, Dutriaux C,
Gaudy-Marqueste C, Mortier L, Bedane C, Girard C, Thellier
S, Jouary T, Grob JJ, Richard MA, Templier C, Sakji L, Guillot
B, Paul C, Meyer N. Ipilimumab in melanoma patients with
brain metastasis : a retro-spective multicentre evaluation of
thirty-eight patients. Acta Dermato-Venereologica
2014 ;94(1):45-9.
[AHMED2016] Ahmed KA, Abuodeh YA, Echevarria MI,
Arrington JA, Stallworth DG, Hogue C, Naghavi AO, Kim S,
Kim Y, Patel BG, Sarangkasiri S, Johnstone PA, Sahebjam S,
Khushalani NI, Forsyth PA, Harrison LB, Yu M, Etame AB,
Caudell JJ. Clinical outcomes of melanoma brain metastases
treated with stereotactic radiosurgery and anti-PD-1
therapy, anti-CTLA-4 therapy, BRAF/MEK inhibitors, BRAF
inhibitor, or conventional chemotherapy. Ann Oncol. 2016
Dec ;27(12):2288-2294.
[PARAKH2017] Parakh S, Park JJ, Mendis S, Rai R, Xu W, Lo
S, Drummond M, Rowe C, Wong A, McArthur G, Haydon A,
Andrews MC, Cebon J, Guminski A, Kefford RF, Long GV5,
Menzies AM, Klein O, Carlino MS. Efficacy of anti-PD-1
therapy in patients with melanoma brain metastases. Br J
Cancer. 2017 Jun 6 ;116(12):1558-1563. doi :
10.1038/bjc.2017.142. Epub 2017 May 18.
[ANKER2016] Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, Suneja
G, Tarhini AA, Kirkwood JM. Avoiding Severe Toxicity From
Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment :
Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016
Jun 1;95(2):632-46.

153. ISSN 2104-953X
ISBN : 978-2-37219-334-4
ISBN net : 978-2-37219-335-1
DEPÔT LÉGAL NOVEMBRE 2017

154. RECOMELATHES17
Pour plus d’informations
e-cancer.fr
sfdermato.org

155. Recommandations pour la prise
en charge des mélanomes
stades III inopérables ou stades IV
MT Leccia
Service de Dermatologie, Allergologie et
Photobiologie
CHU Grenoble Alpes

156. Modification du pronostic du mélanome stade IV
1970 Dacarbazine
OS = 9 mois
2011 ipilimumab
OS = 12 mois
2012 Anti BRaf
OS =18 mois
2015 Anti PD-1
2015 Association anti Braf
+ anti MEK
OS = 23 à 25
mois
OS non atteinte
Taux de réponse
20%
12%
55%
33%
65%
57%
2015 Association Ipi + Nivo
OS non atteinte

157. Méthodologie
• Travail réalisé en collaboration entre la SFD et l’INCa
• Actualisation des recommandations 2013
• Financé par l’INCa
• Méthodologie INCa pour les recommandations de bonne
pratique
– GT pluri disciplinaire et avec modalités d’exercice
différents
– Pas de liens d’intérêt avec les industries du
médicament
– Revue systématique de la littérature de 2013 à mai
2017
– Analyse factuelle des articles
– Relecture par groupe de praticiens impliqués dans la
prise en charge du mélanome
– Validation par l’INCa le 8 septembre 2017

158. Publications
• Sur le site de la SFD depuis le 12 Septembre 2017
• Sur le site de l’INCa : en cours
• Publications écrites prévues
– Annales de Dermatologie et Vénérologie
– Bulletin du cancer
– Version anglophone

159. Groupe de travail
• GROUPE DE TRAVAIL DE LA
SFD
• Pr Bernard GUILLOT, onco-
dermatologue, CHU de
Montpellier, coordonnateur du
groupe de travail
• Dr Julie CHARLES, onco-
dermatologue, CHU de
Grenoble
• Dr Didier CUPISSOL,
oncologue, Institut du Cancer de
Montpellier
• Dr Alain DUPUY, dermatologue
CHU Rennes
• Dr Caroline DUTRIAUX, onco-
dermatologue, CHU Bordeaux
• Dr Dimitri GANGLOFF,
chirurgie, Institut Universitaire
du Cancer de Toulouse
• Dr Géraldine JEUDY, onco-
dermatologue, CHU de Dijon
• Pr Nicolas MAGNE,
radiothérapeute, Institut de
Cancérologie de la Loire, Saint-
Priest-en-Jarez
• Dr Xavier MIRABEL,
radiothérapeute, Centre Oscar
Lambret, Lille
• Mme Amel M'SADEK, infirmière,
Centre Eugène Marquis,
Rennes
• Dr Marc PRACHT, oncologue
médical, Centre Eugène
Marquis, Rennes
• Dr Claude SICHEL, médecin
généraliste, Carnoux en
Provence
• COORDINATION INCA
• Dr Gisèle Do Outeiro, chef de
projet, département Bonnes
pratiques

160. Organisation des traitements
• La mise en place des traitements d’un mélanome
stade III inopérable ou stade IV doit pouvoir
bénéficier des outils mis en place par les Plans
cancer :
• Discussion systématique du dossier en RCP
• Remise du Plan personnalisé de soins au
patient
• Mise à disposition du dispositif d’annonce, des
soins de support et d’une coordination ville-
hôpital
• Informer des possibilités de conservation de
gamètes
• Encourager la mise en place du personnel
dûment formé à la coordination (par exemple:
infirmièr(e)s de coordination)

161. Oncogériatrie
• Une évaluation gériatrique a minima doit être
faite pour tout patient de 75 ans et plus
atteint de mélanome. Elle permet d’évaluer la
nécessité ou non d’un recours à un gériatre
et/ou à une évaluation gériatrique plus
complète et de guider au mieux la discussion
en RCP du traitement du cancer et des
éventuels soins de support associés.

162. Recherche clinique
– Compte-tenu des innovations
thérapeutiques actuelles et après
information du patient, la participation à un
essai thérapeutique et à la recherche
translationnelle doit être
systématiquement envisagée.

163. Eléments de décision thérapeutique
– Taux de LDH et nombre de métastases
• Compte tenu de leur importance pronostique, le
taux de LDH et le nombre de sites
métastatiques font partie de l’évaluation globale
du patient.
– Confirmation histologique de la nature de la
métastase avant traitement
• La mise en route d'un traitement est précédée
de la confirmation histologique de la nature de
la métastase si elle est cliniquement indiquée
(cancers multiples, délai long entre primitif et
métastases) et possible et après discussion en
RCP.

164. Chimiothérapies
• Indication des polychimiothérapies
– En l’absence de données nouvelles depuis
la publication des recommandations de
2013, et compte tenu de l’absence de
bénéfice clinique et d’une augmentation de
la toxicité, les polychimiothérapies n’ont
pas de place actuellement dans le
traitement du mélanome métastatique.

165. Génotypage• Réalisation d’un génotypage
– La réalisation d'un génotypage à la recherche
d'une mutation de BRAF V600 doit être
systématique
– C’est un préalable au choix thérapeutique.
– Elle peut être réalisée
• sur la biopsie d'une métastase accessible
• ou par défaut, des ganglions du curage ou de la
tumeur primitive si ce sont les seuls tissus
disponibles.
– Chez les patients BRAF sauvages, afin de faciliter
l’accès à des essais thérapeutiques, il est
recommandé de rechercher d’autres anomalies
moléculaires d’intérêt (NRAS, c-Kit, ALK, ROS,
MET…).

166. Génotypage
• Modalités du génotypage :
– Le génotypage sera réalisé selon le programme d’assurance
qualité des plateformes de génétique moléculaires mis en
place par l’Institut National du Cancer.
– Les techniques de biologie moléculaires restent le « gold
standard » pour la détermination du statut BRAF d’un
mélanome.
– Cependant, dans les situations où un traitement doit être
mis en route rapidement, il est possible d’utiliser l’IHC pour
détecter une mutation V600E de BRAF et commencer ainsi
sans délai un traitement par thérapie ciblée en cas de
positivité de la technique.
– Par contre, en cas de négativité de l’IHC ou si le résultat est
ininterprétable, il est impératif d’avoir recours aux
techniques de biologie moléculaires. Seules ces techniques
permettent d’identifier des mutations activatrices de BRAF
plus rares ou des mutations ouvrant la porte à un essai
thérapeutique. Ces informations permettront de dispenser
au malade un traitement ciblé. Avis d’expert.

167. Décision thérapeutique
Mutation activatrice de BRaf
OUI NON

168. Patients BRaf sauvages
• Première ligne
– Recommandation : Anti PD-1
– Option : Association anti PD-1 et Ipilimumab
• Patients en bon état général (OMS 0 ou 1)
• Peu de comorbidités
• Environnement médical adapté (réanimation
médicale)
– Pas d’indication d’Ipilimumab seul
• Seconde ligne
– Recommandation : Ipilimumab
• Troisième ligne
– Chimiothérapie
– Soins de support

169. Patients BRaf mutés• Première ligne
– Recommandation : association anti Braf et anti
MEK
– Option : chez progresseur lent ou faible masse
tumorale : anti PD-1
– Pas d’indication de :
• Anti Braf seul sauf si contre indication à anti
MEK
• Association anti PD-1 et Ipilimumab
• Seconde ligne
– Anti PD-1
– Si le traitement de première ligne était un anti PD-
1 : association anti Braf et anti MEK
• Troisième ligne
– Ipilimumab ou chimiothérapie ou soins de support

170. Malades porteurs de mutations NRAS
ou c-Kit
• En l’absence de mutation BRAF, la recherche de
mutation NRAS ou c-Kit reste du domaine de la
recherche clinique.
• Les malades porteurs d'une anomalie de c-Kit ou de
NRAS doivent bénéficier d'un traitement de première
ligne par anti-PD1. En cas d’échec, le dossier de ces
malades nécessite une discussion en RCP. Avis
d’experts

171. Conditions d’arrêt des traitements
(hors toxicité)• Pour l’immunothérapie
– En cas de progression modérée lors d’un bilan
d’évaluation, il est conseillé de ne pas arrêter le
traitement avant d’avoir documenté cette
progression par une seconde imagerie, 2 à 3 mois
plus tard. Avis d’experts.
– En cas de réponse complète clinique et par
imagerie confirmée à 6 mois, il est envisageable
de discuter de l’arrêt de l’immunothérapie en RCP
et avec le patient. Avis d’experts.
– En cas de réponse partielle suivie d’une
stabilisation prolongée au-delà de 6 mois, le
rapport bénéfice/risque de la poursuite du
traitement doit être réévalué en vue de l’arrêt du
traitement ou de la décision de proposer la
destruction de la ou des cibles résiduelle(s). Avis
d’experts.

172. • Pour les thérapies ciblées
– Dans l’état actuel des connaissances, hors
progression documentée, compte-tenu du mode
d’action des thérapies ciblées, il n’est pas
recommandé d’arrêter le traitement.
• Pour tous les traitements médicaux
– En cas d’arrêt de tout traitement spécifique, une
première évaluation par imagerie est
recommandée à 3 mois maximum après l’arrêt.
Par la suite, le rythme du suivi sera adapté à la
situation clinique. Avis d’experts
Conditions d’arrêt des traitements
(hors toxicité)

173. Place de la chirurgie
• Les recommandations de 2013 restent d’actualité.
– La résection chirurgicale complète d’une
métastase unique, lorsqu’elle s’avère réalisable
avec maintien de la qualité de vie, reste
recommandée, quelle que soit sa localisation.
– Les gestes invasifs peuvent avoir une indication,
même en l’absence de bénéfice en survie au
regard de l’amélioration attendue sur la qualité de
vie.
– La destruction d’une métastase ou de métastases
peu nombreuses, en particulier par chirurgie doit
être précédée d’une imagerie préopératoire «
corps entier » par scanner ou PET-scan et par IRM
cérébrale.

174. Place de la chirurgie
• Traitement néo-adjuvant
– L’utilisation d’un traitement systémique premier
peut être proposée afin d’apprécier la cinétique
d’évolution du mélanome et/ou de réduire la
masse tumorale, facilitant ainsi la réalisation d’un
geste curatif. Avis d’experts.
• Traitement multimodal
– En cas de réponse dissociée ou en cas de
persistance d’une cible résiduelle après traitement
systémique, il est recommandé de proposer un
traitement ablatif. Ce traitement pourra être
chirurgical, par radiothérapie ou le cas échéant
par d’autres techniques ablatives après
discussion en RCP. Avis d’experts.
• Traitement adjuvant
– Il n’y a pas de traitement adjuvant reconnu
actuellement après exérèse ou destruction
carcinologique jugée complète.

176. Métastases cérébrales
Métastases cérébrales
Pauci lésionnel
(1 à 5)
Multi lésionnel
(5)

177. Métastases cérébrales
• En cas de métastase cérébrale unique (ou peu de
métastases : 1 à 5 maximum) :
– le traitement de 1ère intention à privilégier est le
traitement local « destructeur » (chirurgie ou
stéréotaxie à discuter en RCP de neuro-oncologie
selon les critères de décision : localisation, taille
et nombre des métastases).
– Si le traitement local risque d’être incomplet, il est
recommandé d’ajouter un traitement systémique
choisi en fonction du statut mutationnel de la
tumeur.
– Chez les patients BRaf mutés, un traitement par
bithérapie ciblée est à privilégier par rapport à un
anti-PD1.

178. Métastases cérébrales
• En cas de métastases cérébrales multiples, et
surtout s’il existe aussi des métastases extra
cérébrales :
– le traitement repose sur un traitement systémique
choisi selon le statut mutationnel de la tumeur.
– L’association à un traitement local est à discuter
en fonction de la localisation, du rapport
bénéfice/risque et de la symptomatologie clinique.
– Chez les patients BRaf mutés, un traitement par
bithérapie ciblée est à privilégier, par rapport à un
anti-PD1.

179. Métastases cérébrales
• Situations palliatives et/ou symptomatiques :
– prise en charge globale, soins palliatifs,
– radiothérapie pan-encéphalique à discuter.
• Dans le cas du choix d’une radiothérapie
externe panencéphalique faisant suite à une
radiothérapie externe stéréotaxique, une
protection hippocampique pourrait être utile
afin de protéger le patient d’éventuelles
complications neuro-cognitives à moyen et long
terme. Avis d’experts.

180. Métastases cérébrales
• Association radiothérapie et traitement systémique
– En cas de traitement systémique et local
associant inhibiteurs de la voie des MAP Kinases
et radiothérapie conventionnelle, il est
recommandé d’interrompre le traitement médical
au moins 3 jours avant et jusqu’à 3 jours après
l’irradiation. Avis d’expert
– En cas de traitement associant inhibiteurs de la
voie des MAP Kinases et radiothérapie
stéréotaxique, il est recommandé d’interrompre le
traitement médical au moins 1 jour avant et 1 jour
après l’irradiation. Avis d’expert
– En cas de traitement associant immunothérapie et
radiothérapie, il n’y a pas d’indication à
interrompre l’immunothérapie. Avis d’experts.

182. réalités Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie n° 267_Décembre 2017 – Cahier 1
Mises au point interactives – Thérapeutiques…
56
Prise en charge des
mélanomes stades I à III
Le mélanome cutané constitue en 2011
la6e causedecancerchezlafemmeavec
5 100 nouveaux cas estimés et la 8e chez
l’homme avec 4 680 nouveaux cas esti-
més. Bien qu’ils ne représentent que
10 %descancerscutanésdiagnostiqués
enFrance,leurpotentielévolutifjustifie
une prise en charge spécialisée.
En 2016, la Société Française de
Dermatologieapubliéuneactualisation
desrecommandationsdepriseencharge
du mélanome stade I à III. Six thèmes
principaux y sont abordés :
– la classification ;
– les marges d’exérèse ;
– le ganglion sentinelle ;
– les traitements adjuvants ;
– le bilan initial et le suivi des patients ;
– laplacedesexamensdebiologiemolé-
culaire.
Les marges d’exérèse selon l’indice de
Breslow sont rappelées comme suit :
– in situ : 0,5 cm ;
– 0,1-1 mm : 1 cm ;
– 1,1-2 mm : 1 à 2 cm ;
– 2 mm : 2 cm ;
– mélanome de Dubreuilh in situ : 1 cm.
Ainsi, il n’y a désormais plus d’indica-
tion à réaliser des marges supérieures
à 2 cm (pas de bénéfice sur le risque de
récidive locale). Il s’agit de marges cli-
niques mesurées par le dermatologue
ou le chirurgien par rapport à la lésion
visible cliniquement ou la cicatrice.
La place du ganglion sentinelle (GS) est
égalementréaffirmée.Leganglionsenti-
nelleestunoutilpronostiqueetnonthé-
rapeutique(pasdebénéficeentermesde
survie globale). Cette procédure est en
option pour les mélanomes de Breslow
1 mm mais n’est pas recommandée
en cas de Breslow 1 mm. Il peut éga-
lement être proposé dans le cadre d’es-
saiscliniques(inclusiondansdesessais
thérapeutiques adjuvants en cas de GS
positif/stadeIIIganglionnaire).Lecurage
ganglionnairesystématique,enl’absence
de GS, n’est pas recommandé. En cas de
GSpositif,uncurageestàproposerdans
le cadre d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP). Dans l’avenir,
avecl’arrivéedestraitementsadjuvants,
laplaceducuragesystématiqueaprèsGS
positif pourra être rediscutée.
En ce qui concerne les traitements adju-
vants, la seule molécule disposant à ce
jour d’une AMM en France est l’interfé-
ron.Cependant,lapublicationrécentede
deuxgrandsessaisthérapeutiquesd’im-
munothérapie adjuvante et de thérapie
ciblée adjuvante va certainement chan-
ger les pratiques dans un avenir proche.
Laradiothérapieadjuvanteaprèscurage
N+ estenoptionenRCPchezlesmalades
àhautrisquederécidive(rupturecapsu-
laire, ≥ 3 N+ ou N+ 3 cm).
Notre société savante précise dans ses
recommandations le bilan initial à réa-
liser :
– stadesIA-IB :examencliniquecomplet ;
– stades IIA-IIB : examen clinique com-
plet et échographie ganglionnaire ;
– stadesIIC-IIIA :examenclinique,écho-
graphie et, en option, imagerie corps
entier (TDM ou 18-FDG TEP TDM) ;
– stades IIIB-IIIC : examen clinique,
échographie et imagerie corps entier.
Dans l’hypothèse où la technique du GS
ouuntraitementadjuvantsontproposés,
unbiland’imagerieinitialeestàdiscuter.
Laconsultationd’oncogénétiqueestrecom-
mandéedanslessituationssuivantes :
– ≥ 2 mélanomes invasifs avant 75 ans
chez des apparentés du premier ou du
second degré ou chez un même malade ;
– présence, chez un même individu ou
dans ses apparentés, d’un mélanome
cutané invasif et d’un mélanome ocu-
laire,d’uncancerdupancréas,d’uncan-
cerdurein,d’unmésothéliomeoud’une
tumeur du système nerveux central.
Les experts ont apporté quelques modi-
fications aux modalités du suivi :
Stades IA-IB
l Examen clinique tous les 6 mois pen-
dant 3 ans, puis annuel à vie.
l Autodépistage et autosurveillance.
Actualités dans le traitement
du mélanome
B. BAROUDJIAN, J. DELYON, C. LEBBÉ
Service de Dermatologie,
Hôpital Saint-Louis, PARIS.

183. réalités Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie n° 267_Décembre 2017 – Cahier 1
57
Stades IIA-IIB
l Examen clinique tous les 3 à 6 mois
pendant 3 ans, puis annuel à vie.
l Autodépistage et autosurveillance.
l Échographie tous les 3 à 6 mois pen-
dant 3 ans.
Stades IIC-IIIA
l Examencliniquecomplettousles3mois
pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pen-
dant 2 ans, puis annuel à vie.
l Autodépistage et autosurveillance.
l Échographie tous les 3 à 6 mois pen-
dant 3 ans.
l Scannerou18-FDGPETScan1fois/an
pendant 3 ans.
Stades IIIB-IIIC 2016
l Examencliniquecomplettousles3mois
pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pen-
dant 2 ans, puis annuel à vie.
l Autodépistage et autosurveillance.
l Échographie tous les 3 à 6 mois pen-
dant 3 ans.
l Scanner ou 18-FDG PET Scan tous les
6 mois pendant 3 ans.
En 2016, pour la première fois, apparaît
dans les recommandations de prise en
charge du mélanome la place des exa-
mens de biologie moléculaire. Il n’y a
pas d’indication à faire une recherche
demutationdeBRAFsurlesmélanomes
primitifsàfaiblerisquederechute.Pour
les mélanomes à fort risque de rechute
(IIC) ou pour les mélanomes en stade III,
la recherche de mutation peut être pro-
posée. La connaissance du statut muta-
tionnel est indispensable au stade IV.
Elle peut être issue de l’analyse du
génotypage réalisée sur la biopsie d’une
métastase accessible ou, par défaut, des
ganglions du curage ou de la tumeur
primitive en l’absence d’autres tissus
disponibles.
À noter qu’en 2017 l’AJCC a publié
une nouvelle classification apportant
ainsi quelques modifications à la clas-
sification AJCC de 2009. Les stades T1
sont désormais subdivisés en Breslow
0,8 mm et 0,8 mm. Les mitoses ont
disparu de la nouvelle classification et
l’épaisseur de la tumeur est mesurée en
millimètres,arrondieàunedécimale(un
seul chiffre après la virgule) (tableau I).
Prise en charge du mélanome
avancé stade III inopérable et
stade IV
En cas de métastase unique et facile-
ment accessible, un traitement local
pourra être réalisé (chirurgie, radio-
thérapie, ablation par radiofréquence,
radio­embolisation…). Pour les autres
patients(stadeIIIinopérableetstadeIV),
les modalités de prise en charge ont
beaucoup évolué ces dernières années.
Une analyse de la tumeur par biologie
moléculaire devra systématiquement
être réalisée à la recherche de mutations
du gène BRAF.
Dès que possible, il sera proposé au
patient une inclusion dans un essai thé-
rapeutique, lui permettant ainsi d’ac-
céder à des traitements innovants avec
souvent des meilleurs taux de réponse
qu’avec des traitements plus “anciens”
comme les chimiothérapies.
Il existe aujourd’hui 2 principaux axes
de traitement :
Les thérapies ciblées pour les
mélanomes porteurs de mutations du
gène BRAF
Il existe 2 inhibiteurs de BRAF dispo-
nibles dans le cadre d’une autorisation
demisesurlemarché(levémurafénibet
ledabrafénib)et2inhibiteursdeMEK(le
cobimetinib et le tramétinib). En cas de
mutation BRAF, le patient pourra rece-
voiruneassociationdeBRAFetdeMEK
inhibiteurs (vémurafenib + cobimetinib
ou dabrafénib + tramétinib). Le taux
de réponse globale (réponse complète
+ réponse partielle + stabilisation) est
del’ordrede70 %,avecunemédianede
survie sans progression de 12 mois. Ces
associationsontainsiunbénéficehaute-
mentsignificatifsurlasurvieglobaledes
patients (25 mois).
Définition des tumeurs primitives – mélanomes
Catégorie T Épaisseur Mode d’ulcération
TX : ne peut être évalué
T0 : pas d’évidence de tumeur primitive
Tis : in situ N/A N/A
T1 ≤ 1 mm Inconnu/non spécifié
T1a 0,8 mm Sans
T1b 0,8 mm Avec
0,8-1 mm Avec ou sans
T2 1-2 mm Inconnu/non spécifié
T2a 1-2 mm Sans
T2b 1-2 mm Avec
T3 2-4 mm Inconnu/non spécifié
T3a 2-4 mm Sans
T3b 2-4 mm Avec
T4 4 mm Inconnu/non spécifié
T4a 4 mm Sans
T4b 4 mm Avec
Tableau I : Classification AJCC 2017.

184. 58
réalités Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie n° 267_Décembre 2017 – Cahier 1
Mises au point interactives – Thérapeutiques…
Les immunothérapies
Le nivolumab et le pembrolizumab
sont les 2 premiers représentants d’une
nouvelle classe d’immunothérapie :
les anticorps monoclonaux humani-
sés, inhibiteurs de PD-1. Après l’an-
ticorps monoclonal anti-CTLA4, ces
nouveaux inhibiteurs de checkpoint
immunitaire ont montré des résultats
spectaculairesentermesd’amélioration
de la survie globale chez ces patients,
faisant aujourd’hui de l’ipilimumab
une immunothérapie de 2e intention en
monothérapie. Ces 2 anticorps anti-PD1
ont actuellement l’AMM en France
pour le traitement des patients atteints
de mélanome non résécable ou métasta-
tique, quel que soit son statut mutation-
nel vis-à-vis de BRAF.
Le nivolumab et le pembrolizumab se
lient au récepteur PD-1 et bloquent son
interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le
récepteur PD-1 est un régulateur néga-
tif de l’activité des cellules T. La liaison
duPD-1avecles ligandsPD-L1 et PD-L2
entraîne une inhibition de la proliféra-
tiondescellules.Lesanticorpsanti-PD1
potentialisent ainsi les réponses T
anti-tumorales. Dans un essai de
phase III ouvert et contrôlé (CheckMate
037), 272 patients étaient randomisés
dans le bras nivolumab et 133 dans le
bras chimiothérapie selon le choix de
l’investigateur. Il s’agissait de patients
préalablement traités par ipilimumab
et/ouinhibiteurdeBRAFencasdemuta-
tion du gène. Dans cette étude, le taux
deréponseobjectivedanslebrasnivolu-
mab était de 31,7 % (IC 95 % : 23,5‑40,8)
versus10,6 %(IC95 % :3,5‑23,1)dansle
bras chimiothérapie.
Pour les 2 molécules, un profil de
réponse similaire est observé avec
un bénéfice en termes de survie sans
progression, de survie globale, des
réponses parfois tardives telles que
celles observées avec l’anti-CTLA4 et
un effet plateau traduisant la durabilité
delaréponsedansletemps.Concernant
l’efficacité de ces inhibiteurs de check-
pointimmunologiqueàl’étagecérébral,
des données récemment rapportées à
l’ASCO suggèrent une supériorité des
anti-PD1 à l’anti-CTLA4. Par ailleurs,
des données très rassurantes d’ac-
tualisation de survie sous anti-PD1
ont été rapportées à l’ASCO en 2016.
La médiane de survie globale des
655 patients sous pembrolizumab attei-
gnait 24,4 mois (20,2‑29,0) et 32,2 mois
(27,2-NR) chez les patients naïfs de
traitement antérieur. On notera que les
réponsesétaientmaintenueschez59/61
(97 %)despatientsenréponsecomplète
après l’arrêt du pembrolizumab avec
cependantunreculfaibled’unedizaine
de mois.
L’association anti-CTLA4 et anti-PD1
a permis de décrire des résultats
spectaculaires au travers d’un large
essai de phase III publié en 2015. Cet
essai incluait 945 patients atteints de
mélanomeavancé,naïfsdetraitementet
randomisésdansles3brasdetraitement :
nivolumab seul, association nivolumab
+ ipilimumab, ipilimumab seul.
La survie sans progression médiane
était de 11,5 mois (IC 95 % : 8,9‑16,7)
dans le bras combinaison versus
2,9 mois (IC 95 % : 2,8‑3,4) dans le bras
ipilimumab (HR : 0,42 ; IC 99,5 % : 0,31-
0,57 ; p 0,001) et de 6,9 mois (IC 95 % :
4,3‑9,5) dans le groupe nivolumab seul
(HR versus ipilimumab seul : 0,57 ;
IC 99,5 % : 0,43-0,76 ; p 0,001).
La survie sans progression était signifi-
cativement plus élevée dans les groupes
nivolumab et combinaison que dans
le groupe ipilimumab. Davantage de
réponses complètes étaient observées
dans le groupe combinaison (11,5 %)
que dans les groupes nivolumab (8,9 %)
et ipilimumab (2,2 %). Ces excellents
résultats sont à mettre en balance avec
unefréquencebeaucoupplusélevéedes
toxicités, et notamment des toxicités
sévères. En effet, dans le bras de com-
binaison, on note 55 % d’effets indési-
rablesdegrades3et4versus16,3 %dans
le bras nivolumab seul et 27,3 % dans le
groupe ipilimumab.
Enfin, les chimiothérapies (Déticène,
Muphoran, Temodal…) ne sont actuel-
lement pas le traitement de première
intentionenraisondeleurfaibletauxde
réponse (15 à 20 %), sans amélioration
de la survie globale des patients.
Traitements adjuvants
Récemment, le New Egland Journal of
Medicineapubliédeuxgrandsessaisde
traitements adjuvants :
Le premier essai randomisait
906 patients IIIB, IIIC et IV opérés pour
recevoir pendant 1 an du nivolumab
(3 mg/kgtousles15jours)versusdel’ipi-
limumab(10 mg/kgtoutesles3semaines
puisenentretientousles3moispendant
1 an). À 12 mois, la survie sans récidive
était de 70,5 % dans le bras nivolumab
(IC 95 % : 66,1-74,5) et de 60,8 % dans
lebrasipilimumab(IC95 % :56,0-65,2),
(HR pour la récidive ou le décès : 0,65 ;
IC 97,56 % : 0,51-0,83 ; p 0,001).
Le second essai randomisait
870 patients stade II mutés BRAF V600
pour recevoir pendant 1 an aléatoire-
ment soit l’association dabrafénib + tra-
métinib, soit un placebo. Là encore, les
résultats avec une médiane de suivi de
2,8annéessontimpressionnants.Letaux
de survie sans récidive dans le groupe
thérapie ciblée à 36 mois était de 58 %
versus 39 % dans le bras placebo (HR
pour rechute : 0,47 ; IC 95 % : 0,39-0,58).
L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits
d’intérêts concernant les données publiées
dans cet article.

185. Le mélanome en 2017
Dr Cécile FARGES
Hôpital St-Louis et CID
Le 16 mai 2017
cecile.farges@gmail.com

186. Épidémiologie
Données InCA 2015
 14 000 nouveaux cas / an en France (4% des K)
 Incidence double tous les 10 ans, mortalité stable
 1700 décès par an en France
 FdR : soleil, phototype clair, naevus atypiques,
ATCD familiaux
 Survie tous stades : 84 % à 10 ans
 Survie 5 ans (2011): Local 98%/ N+ 62%/ M+ 15%

187. Ana-path utile au radiologue
 Breslow : profondeur en mm, Pronostic +++
 Ulcéré, mitoses 1 : pronostic +++
 Types :
 pronostic idem à Breslow idem
 SSM longtemps superficiel
 nodulaire d’emblée vertical
 desmoplastique : pseudo sarcome
 Niveau de Clark, I à IV :
 intra-épidermique /derme superf ou derme profond
 Mutation BRAF V600, 50% des patients

188. Pronostic
Breslow Récidive Décès à 5 ans
In situ 0% 0%
0,75 mm 10% 5%
1,5 mm 20% 15%
4 mm 40% 40%
4 mm 70% 50%
 Breslow élevé, ulcération, mitoses, régression
 Tronc, tête
 N+, M+

189. Parcours initial du patient
 Diagnostic clinique, dermato
 Biopsie exérèse :
 Diagnostic
 Détermination du Breslow
 Bilan en imagerie, selon le Breslow
 Reprise chirurgicale systématique
 Sentinelle ?

190. Sentinelles ?
 Recommandation officielle :
 Le proposer à tous les Breslow 1 mm
 Ce qui est prouvé en 2016 :
 Sentinelle + puis curage diminue les récidives
ganglionnaires loco-régionales
 Survie identique chez sentinelles + ou –….
 20% de sentinelles + (analyse standard)
 2 essais en cours, résultats 2017/2018 :
 Si sentinelle +, tirage au sort curage ou rien
 Si sentinelle +, pembrolizumab vs placebo
 Actuellement : plus de sentinelle systématique mais
surveillance écho+++

191. Bilan initial en imagerie : reco
 0,75 mm : rien (malgré 10% de récidives…)
 1 mm : écho ganglionnaire
 Écho patho : biopsie, curage si +, pas de sentinelle
 3 mm : pas de consensus !
 Écho bien sur
 TDM TAP + IRM crane en plus
 Ou TDM TAP crane
 Ou PET-scanner + IRM crane

192. Quelle écho faire ?
 Parties molles sous-cutanées autour de la cicatrice
 2 relais ganglionnaires (ni plus, ni moins) :
 LE MELANOME NE SAUTE PAS !!!
 Si tronc :
 axillaires, sus-claviculaires, inguinales bilatérales
 Insister sur région du sentinelle :
 donc à noter dans le compte rendu !
 Ne pas oublier :
 spinales, occipitales, parotides, poplitées…

193. Ganglions normaux
 Peu importe la taille
 Chercher le vilain petit canard
23,3 mm
11,7 mm
14,8 x 9,7

194. Aspect typique de métastase
 Ganglion dédifférencié
 perte du hile
 gros, rond
 forme irrégulière
 Fortement hypoéchogène quasi anéchogène
 Vascularisation diffuse, intense, anarchique,
corticale, « sapin de noël »

195. Ganglions à ne pas rater
axillaire
Sus claviculaire droit 8 x 5 mm
INVISIBLES
AU SCANNER !!!!

196. Nodule intra gg de 6x3 mm

197. Nodule intra gg à 18 mois
Carottes noires

199. BIOPSIE +
BIOPSIE +
RÉCIDIVE PRÉCOCE
PETIT HÉMATOME

201. Desmoplastique, ressemble à un sarcome pour l’ana-path
DONC LE PREVENIR !!!!

202. Traitement local sytématique
 Reprise 1 à 2 cm max : diminue récidives locales
 Curage ssi N+ (pas de curage prophylactique)
 Radiothérapie si N+ en effraction capsulaire
 Chirurgie des méta en transit
 Chirurgie/ RF/cryo des méta viscérales uniques
 Membres perfusés isolés : chimio-hyperthermie

203. Méta en transit

204. Rythme de surveillance :
clinique + écho
 Écho : 77% sensibilité (40% palpation)
 Breslow 1,5 mm :
 Tous les 6 mois pendant 10 ans puis annuel
 Breslow 1,5 mm ou régression ou ulcéré :
 Tous les 3 mois pendant 5 ans
 Tous les 6 mois pendant 5 ans
 Annuel
 Rythme TDM si N+ / M+ ???

205. Particularités des métastases
 Hypersignal T1, hyposignal T2* de la mélanine
 Hémorragique, rehaussé
 Hypervasculaires possibles
 Sous-cutanées, parties molles

206. hyper T1, lepto-méningées, arachnoïdite
Neurologiques

207. Métastases
inhabituelles
pancréas
Costo vertébral droit
muscles

209. Métastase endobronchique
Envahissement de l’OD
Serraj Mounia, Pan Afr Med J. 2010; 6: 7.

211. Traitements classiques anciens
 Interféron pendant 18 mois : discutable…
 Ulcéré, 2 mm, N+
 Neutropénie, asthénie, dépressions…
 Interleukine 2 : peu de centres
 Chimiothérapies si M+:
 Dacarbazine (Déticène) 20% de réponse
 Muphoran si méta cérébrales (passe la BHE)
 Radiothérapie cérébrale des méta

212. Traitement adjuvant
 Si exérèse complète mais très haut risque de
récidive :
 USA : Ipilimumab 10 mg
 1% de décès par toxicité
 France : aucune AMM…

213. Localement avancé ou métastatique
 Non opérable
 USA : anti PD1 et Ipilimumab
 60% de tox grade 3 ou 4
 France :
 si muté V600 : anti BRAF + anti MEK
 Sinon : anti PD1 seul
Dec 2016 Mai 2017

214. Euh…..au fait….
 C’est quoi une thérapie ciblée ?
 C’est quoi une immunothérapie ?
 Est-ce que toutes les thérapies ciblées sont des
immunothérapies ?
 Ou l’inverse ?

215. Thérapie ciblée
 Molécule agissant sur une protéine spécifique
 2 types de molécules :
 -MAB : anticorps monoclonal, extra-cellulaire, fixation
sur R membranaire
 -IB : Inhibiteurs enzymatiques, intra-cellulaires
 4 mécanismes d’action :
 Anti-prolifération
 Inhibe tyr kinase : Glivec, imatinib
 anti HER 2 : Herceptin, trastuzumab
 Inducteur d’apoptose (bortezomib)
 Anti-angiogénique (Sutent, sunitinib)
 Stimulateur immunitaire (Yervoy, Ipilimumab)

216. Une immunothérapie
 Molécule qui stimule l’immunité
 Activation des lymphocytes
 Ciblée : -MAB ou –IB, agit sur une protéine
 Non ciblée : IFN, IL, Ig polyvalentes…

217. 5 molécules :
4 thérapies ciblées /1 non ciblée
 Ipilimumab
 Anti-PD1
 T-VEK
 Anti-BRAF
 Anti-MEK
Immunothérapie ciblée, -MAB
Inhibiteurs enzymatiques intra-cellulaires,
Anti-prolifération, ciblés
Immunothérapie non ciblée, virus oncolytique

218. Molécule 1 : ipilimumab,
Yervoy®
 Anti CTLA 4
 IV, J1, J22
 15 000€/mois

219. Ipilimumab : Utilisation
 Ipi seul / Ipi + dacarbazine
 Ipi + anti-PD1 en cours
 15% de réponses (Ipi seul)
 Retardées de 3 mois
 Mais réponse prolongée possible
 Suivi de la réponse : critères irRC (car stables)
 5% de tox grave :
 dig, foie, cut, Guillain-Barré, hypophyse

220. Anti BRAF, anti MEK, LEE :
mécanismes

221. Molécule 2 : anti BRAF
 Dabrafenib (Tafinlar)
 Vemurafenib (Zelboraf)
 Sorafenib, LGX (plus efficace)
 10 000€/mois
 PO, 8 cp/j
 Ssi mutation BRAF V600, 50% des patients
 50% réponses précoces mais courtes
 Tox cut +++ : CE, mélanomes, T. bénignes,
photosensibilité

222. Molécule 3 : Anti MEK
 Trametinib, Mekinist®
 Si anti MEK + anti BRAF : bcp moins de CE
 Utilisé combiné aux autres

223. Molécule 4 : Anti PD1
12 000€/mois
IV
Pembrolizumab, Nivolumab
Se fixe sur PD1, inhibe rétrocontrôle immunitaire

224. NIVO+IPI
(N=314)
NIVO
(N=316)
IPI
(N=315)
Median PFS, months
(95% CI)
11.5
(8.9–16.7)
6.9
(4.3–9.5)
2.9
(2.8–3.4)
HR (99.5% CI)
vs. IPI
0.42
(0.31–0.57)*
0.57
(0.43–0.76)*
--
HR (95% CI)
vs. NIVO
0.74
(0.60–0.92)**
-- --
*Stratified log-rank P0.00001 vs. IPI
**Exploratory endpoint
Essai de phase 3 anti PD1+Ipi
No. at Risk
314NIVO+IPI 173 151 65 11 1219 0
316NIVO 147 124 50 9 1177 0
315IPI 77 54 24 4 0137 0
0 6 9 12 15 183 21
NIVO
NIVO+IPI
IPI
Months
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Proportionaliveandprogression-free
40
1. Larkin et al. N Engl J Med 2015; 373:23-34. 2. Oral presentation by Dr. Jedd Wolchok at the ASCO 2015 Annual Meeting.

225. Rémission complète en 3 mois sous Ipi + anti PD1
12/2016 03/2017

226. Moécule 5 :T-VEK, Imlygic
 Virus HSV modifié :
 Fabrique GM-CSF
 ne peut pas se répliquer dans cellule normale
 Injection intra-lésionnelle : cutané ou gg
 Réplication intra-lésionnelle, activation
immunitaire locale et systémique
 Néo-adjuvant avant chirurgie
 Essai avec tirage au sort : chir / TIVEK puis chir
 Métastatique

227. Suivi sous traitement : RECIST 1.1
 5 lésions cibles max dont 2 max par organe
 1 diamètre 10 mm
 15 mm petit axe pour ganglions
 PD +20%
 depuis dernier ou baseline ou new lesion
 PR -30%

228. Évaluation sous sorafenib
 Stabilité RECIST
 Nécrose
 Excavation

229. irRC
(Immune Related Response Criteria)
 Sous Ipi : réponses retardées, 3 mois
 4 patterns de réponse associés à des survies
prolongées :
 Réponse initiale RECIST
 Stabilité prolongée, puis lente diminution tardive
 Progression initiale sans nouvelle lésion puis réponse
 Progression initiale avec nouvelle(s) lésion(s) puis
réponse
Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009

230. Critères WHO/irRC
 Produit de 2 diamètres perpendiculaires
 Somme des produits
 Toutes les lésions sans taille minimale
 WHO :
 PD +25% ou nouvelle lésion
 PR -50%
 irRC :
 PD +25% sur 2 exams consécutifs à 4 sem d’écart
 SD ou PR possible même si nouvelle lésion
 Prend en compte le décalage temporel de la réponse

231. Toxicités
sous Ipilimumab

232. Toxicité digestive

233. Hypophysite

234. Sarcoïdose cutanée et pulm
poursuite du traitement

235. AVANT
CONTRÔLE A 1 AN
PENDANT

236. Histiocytose sous anti-PD1 et tabac
biopsie chir
Involution avec arrêt du tabac et du traitement

237. BOOP sous anti-PD1
Contrôle à 3 mois

238. Conclusion 1/3
 Thérapeutiques et suivis agressifs car patients
jeunes
 Connaitre le Breslow pour adapter la surveillance
 Écho ganglionnaires à ne pas rater :
 Initiale : surtout si pas de sentinelle derrière
 Suivi : chirurgical si dépistage précoce de la récidive
 Identifier la zone sentinelle
 Attention aux méta « originales », sous-cut
 Nouveaux traitements prometteurs

239. Conclusion 2/3
 Écho scanner pour les ganglions
 Atteinte gg de proche en proche :
 pas de saute-mouton !
 Chercher le vilain petit canard parmi les ganglions
 Peu importe la taille du ganglion

240. Conclusion 3/3
 Un peu de clarté entre les MAB et les IB…
 Critères irRC pour les immunothérapies
 Toxicités particulières, sévères :
 Hypophysite, bien visible en IRM voire TDM
 Pulmonaire : sarcoïdose, histiocytose, BOOP…

241. Merci

242. - Support de Cours (Version PDF) -
Item 149 : Tumeurs cutanées
épithéliales et mélaniques :
mélanomes
Collège National des Enseignants de Dermatologie
Date de création du document 2010-2011
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243. - Support de Cours (Version PDF) -
Table des matières
I Diagnostic..........................................................................................................................................5
I.1 Diagnostic positif........................................................................................................................5
I.1.1 La suspicion de mélanome est clinique............................................................................ 5
I.1.2 Le diagnostic de mélanome est histologique....................................................................5
I.2 Classification anatomoclinique.................................................................................................7
I.3 Diagnostic différentiel............................................................................................................... 8
II Risques évolutifs..............................................................................................................................9
III Critères cliniques et histopathologiques du pronostic............................................................. 10
III.1 Mélanome au stade de tumeur primaire............................................................................ 10
III.2 Mélanome au stade d’atteinte régionale ganglionnaire.................................................... 11
III.3 Mélanome au stade d’atteinte métastatique à distance.....................................................11
IV Traitement de la tumeur primitive............................................................................................ 11
IV.1 Bilan initial (consensus 2005)...............................................................................................12
IV.2 Planification du suivi............................................................................................................ 12
IV.3 Dépistage - Prévention..........................................................................................................13
IV.3.1 Prévention primaire......................................................................................................13
IV.3.2 Prévention secondaire...................................................................................................13
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244. - Support de Cours (Version PDF) -
OBJECTIF
● Diagnostiquer une tumeur cutanée, mélanique.
● Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient.
Une conférence de consensus a eu lieu en 1995. Elle a été actualisée en 2005.
Les mélanomes sont des tumeurs malignes développées aux dépens des mélanocytes, les
cellules qui fabriquent la mélanine.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Incidence et mortalité
Le mélanome est une tumeur qui affecte tous les âges. Il est exceptionnel chez l’enfant
avant la puberté.
De grandes différences d’incidence sont observées en fonction de la latitude (exposition
au soleil) et des caractéristiques ethniques des populations. Cette incidence atteint des
sommets (40 nouveaux cas/100 000 habitants/an) chez les Blancs en Australie, alors
qu’elle est très faible dans les pays où les sujets sont Noirs ou Jaunes.
En France, et dans la plupart des pays d’Europe, on estime l’incidence à 5 à 10 nouveaux
cas/100 000 habitants/an.
L’incidence du mélanome double environ tous les 10 ans dans les pays à population
blanche.
La mortalité (1,2 à 1,5/100 000 en France, autour de 5 en Australie) tend à augmenter. Elle
augmente cependant moins que l’incidence, ce qui peut être attribué à un diagnostic plus
précoce.
Rôle de l’environnement : exposition solaire
De nombreuses études épidémiologiques attribuent un rôle majeur aux expositions
intermittentes et intenses et aux brûlures solaires reçues dans l’enfance. Ces modalités
d’exposition à risque concernent principalement le mélanome superficiel extensif. Les
mélanomes de Dubreuilh survenant sur les zones exposées en permanence chez les sujets
âgés, sont plutôt liés aux expositions chroniques cumulatives. Les mélanomes des
paumes, des plantes et des muqueuses ne sont pas directement liés aux expositions
solaires.
Prédisposition familiale : facteurs génétiques
Environ 10 % des mélanomes surviennent dans un contexte de « mélanome familial »,
défini par 2 personnes au moins atteintes de mélanome dans une famille (surtout si elles
sont apparentées au premier degré). Ces personnes ont souvent au cours de leur vie
plusieurs mélanomes primitifs différents. Plusieurs gènes semblent impliqués dans la
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245. - Support de Cours (Version PDF) -
transmission familiale du mélanome le principal étant CDKN2A, gène suppresseur de
tumeur.
D’autres facteurs sont également génétiquement transmis :
• la sensibilité de la peau au soleil qui est définie par le phototype. Les sujets à peau
claire, à cheveux blonds et surtout roux, et les sujets qui ont des éphélides sont les plus
sensibles au soleil (phototype I–II) ;
• le nombre, la taille et l’aspect des nævus. Une forme particulière est le « syndrome du
nævus atypique » défini par la présence en grand nombre de nævus (N50), souvent de
grande taille (6mm de diamètre), ayant des aspects atypiques (bords irréguliers,
polychromie), et siégeant en peau non exposée au soleil (cuir chevelu, fesses et seins chez
la femme).
Marqueurs de risque de mélanome
Ce sont :
• les antécédents familiaux de mélanome ;
• les antécédents personnels de mélanome (risque de second mélanome=5 à 8 %) ;
• la couleur claire de la peau et des cheveux (roux avec des éphélides, blond vénitien) ;
• un nombre élevé de nævus ;
• le « syndrome du nævus atypique » ;
• les antécédents d’expositions solaires intenses, avec coups de soleil.
Précurseurs
La majorité des mélanomes naissent de novo , en peau apparemment saine sans
précurseur.
Le risque de transformation maligne des petits nævus « communs » est très faible.
Les nævus congénitaux de grande taille (plus de 20cm) ont un risque de transformation
plus élevé. Ils sont exceptionnels et par conséquent n’occasionnent la survenue que de très
peu de mélanomes.
Il n’y a aucun intérêt à faire l’exérèse systématique préventive des nævus communs.
L’exérèse préventive précoce des grands nævus congénitaux est souhaitable mais elle
n’est pas toujours réalisable en pratique.
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246. - Support de Cours (Version PDF) -
I DIAGNOSTIC
I.1 DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic du mélanome, suspecté cliniquement par inspection parfois aidée d’un
dermatoscope, est affirmé par l’examen anatomopathologique qui conditionne également la
décision thérapeutique initiale et l’évaluation du pronostic.
I.1.1 La suspicion de mélanome est clinique
Règle ABCDE : un mélanome est habituellement :
• une lésion asymétrique (A) ;
• une lésion à bords (B) irréguliers, souvent encochés ou polycycliques ;
• une lésion à couleur (C) inhomogène (brun, noir, marron ou bleu, zones dépigmentées,
halo inflammatoire) ;
• une lésion avec un diamètre (D) supérieur à 6mm (critère non spécifique) ;
• une lésion d’évolution (E) récente documentée (extension en taille, en forme, en couleur,
en relief).
Un prurit ou un saignement au contact sont également possibles quand la tumeur
progresse.
Une lésion différente des autres nævus du sujet (signe du « vilain petit canard ») est
suspecte.
Toute lésion suspecte de mélanome doit être excisée en vue d’un examen
histopathologique. L’exérèse doit être chirurgicale et complète, emportant la tumeur dans
son entier, et bien orientée. Une biopsie partielle d’une lésion pigmentée suspecte n’est pas
acceptable (sauf en cas de lésion de grande taille dont l’exérèse totale sans justification
carcinologique serait délabrante). Il s’agit d’une biopsie-exérèse.
I.1.2 Le diagnostic de mélanome est histologique
Histologie (rappel)
L’histogenèse des mélanomes se déroule sur un mode biphasique. Dans une première
phase, l’extension est « horizontale » intraépidermique, au-dessus de la membrane basale.
Dans une seconde phase, l’extension est « verticale » avec envahissement du derme
superficiel (phase micro-invasive), puis du derme profond et de l’hypoderme (phase
invasive). Le mélanome a donc en règle :
• une composante intraépidermique faite de mélanocytes qui constituent une nappe ou
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247. - Support de Cours (Version PDF) -
des thèques disposées irrégulièrement le long de la basale, associée à un envahissement
des couches superficielles de l’épiderme par des cellules tumorales migrant de façon
isolée et anarchique ;
• une composante dermique invasive parfois associée à une réaction inflammatoire
L’examen histologique permet :
• d’affirmer la nature mélanocytaire de la tumeur ;
• d’affirmer ensuite la malignité de la tumeur ;
• d’évaluer le niveau d’invasion de la tumeur en profondeur dans le derme (niveau de
Clark) (Schéma 1) ;
• de mesurer son épaisseur : indice de Breslow, qui est le principal facteur pronostique
(Schéma 2).
Schéma 1. Indice de Clark
Schéma 2. Indice de Breslow
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248. - Support de Cours (Version PDF) -
I.2 CLASSIFICATION ANATOMOCLINIQUE
La classification anatomoclinique résume les différents profils évolutifs du mélanome en
grandes catégories :
• mélanomes avec phase d’extension horizontale :
- mélanome superficiel extensif (SSM) (60 à 70 % des cas), intraépidermique horizontale,
puis verticale dermique (Figure 1),
- mélanome de Dubreuilh (10 % des cas) siégeant sur les zones photoexposées et
principalement le visage chez les sujets de plus de 60 ans qui ont une évolution horizontale
pendant des mois et années (Figure 2 et Figure 3),
- mélanome acral lentigineux (ALM) (2 % des cas) siégeant sur la peau des paumes, des
plantes, des bords latéraux des doigts et orteils et sous les ongles,
- mélanomes des muqueuses buccales et génitales ;
• mélanome sans phase d’extension horizontale (Figure 4 et Figure 5) : mélanome nodulaire
d’emblée (NM) (10 à 20 % des cas) d’évolution très rapidement verticale invasif.
Figure 1. Mélanome superficiel extensif (SSM) avec un nodule invasif
Figure 2. Mélanome de Dubreuilh de l’arête nasale
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249. - Support de Cours (Version PDF) -
Figure 3. Mélanome de Dubreuilh (ou lentigineux) avec nodule invasif
Figure 4. Mélanome nodulaire
Figure 5. Mélanome nodulaire achromique et ulcéré de localisation palmaire
À indice de Breslow identique (épaisseur tumorale), toutes ces formes anatomocliniques ont
le même pronostic.
I.3 DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Il doit écarter :
• les autres tumeurs noires qui sont beaucoup plus fréquentes que le mélanome ;
• les tumeurs mélanocytaires : les nævus « cliniquement atypiques » ont des aspects
répondant parfois aux critères de mélanomes débutants (A, B, C) (chap. 4) ;
• les tumeurs non mélanocytaires. On distingue :
- les kératoses séborrhéiques : surface mate, bords nets (posées sur la peau), petits grains
blanchâtres,
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250. - Support de Cours (Version PDF) -
- les carcinomes basocellulaires « pigmentés », identifiables à leur aspect translucide perlé,
- les histiocytofibromes pigmentés, caractéristiques par leur palpation en pastille,
- les angiomes thrombosés qui peuvent simuler un petit mélanome nodulaire.
Au moindre doute l’exérèse doit être faite afin d’avoir une confirmation histologique de la
nature exacte de la lésion : il n’est pas raisonnable de reporter la décision d’exérèse. La
dermatoscopie aide surtout à différencier les tumeurs non mélanocytaires.
II RISQUES ÉVOLUTIFS
Le mélanome in situ (intraépidermique) a une guérison assurée par l’exérèse.
En dehors de ce cas, le malade atteint de mélanome est exposé au risque de récidive.
La maladie peut évoluer vers une métastase régionale, ganglionnaire, cutanée ou sous-
cutanée, apparaissant sur le site tumoral initial, ou entre la tumeur et le premier site
ganglionnaire (Figure 6).
Figure 6. Métastases cutanées en transit multiples de mélanome
Les métastases viscérales surviennent le plus souvent après les tumeurs ganglionnaires
régionales et peuvent toucher n’importe quel organe. Dans une majorité des cas, la
survenue de métastases viscérales entraîne la mort.
Les risques de récidive ganglionnaire régionale et de métastases viscérales sont étroitement
corrélés à l’épaisseur tumorale ou indice de Breslow (Tableau 1).
La survenue d’un second mélanome primitif est un risque qui a déjà été abordé (cf . supra ).
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251. - Support de Cours (Version PDF) -
Tableau 1 : Risque de récidive et risque de décès à 5 et 10 ans
III CRITÈRES CLINIQUES ET HISTOPATHOLOGIQUES DU
PRONOSTIC
III.1 MÉLANOME AU STADE DE TUMEUR PRIMAIRE
Le diagnostic précoce et l’exérèse correcte sont les clés du pronostic.
Les marqueurs pronostiques sont surtout histologiques :
• l’épaisseur tumorale mesurée ou « indice de Breslow » est le principal critère pronostique avec
une corrélation presque linéaire entre épaisseur et mortalité ;
• l’ulcération (clinique ou histopathologique) a une valeur péjorative majeure ;
• le niveau d’ invasion selon Clark ;
• le phénomène de régression tumorale.
Les facteurs cliniques de mauvais pronostic sont :
• le sexe masculin ;
• l’âge avancé ;
• certaines topographies (tronc, tête et cou).
Le siège au membre est plutôt un caractère favorable.
Le résultat de l’examen histologique à la recherche de micrométastases infracliniques du
premier ganglion-relais dit « ganglion sentinelle » identifié par des méthodes
scintigraphique ou colorimétrique est un marqueur pronostique identifié récemment.
L’exérèse du ganglion sentinelle n’est pas recommandée de façon systématique (consensus
2005).
L’étude combinée de l’ensemble des facteurs montre globalement que l’épaisseur tumorale
selon Breslow, l’ulcération et l’envahissement du ganglion sentinelle sont les indicateurs
pronostiques les plus fiables au stade initial.
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252. - Support de Cours (Version PDF) -
III.2 MÉLANOME AU STADE D’ATTEINTE RÉGIONALE GANGLIONNAIRE
Les principaux facteurs pronostiques sont histologiques :
• le nombre de ganglions métastatiques parmi les ganglions prélevés dans l’évidemment
ganglionnaire. Un nombre plus élevé de ganglions envahis et la rupture capsulaire sont des
facteurs péjoratifs ;
• l’épaisseur tumorale initiale et la présence d’une ulcération gardent un poids pronostique
péjoratif à ce stade.
III.3 MÉLANOME AU STADE D’ATTEINTE MÉTASTATIQUE À DISTANCE
Le pronostic est en règle très mauvais. Les patients avec métastase à distance, cutanée ou
ganglionnaire, sans atteinte viscérale, ou avec un site métastatique viscéral unique
(poumons) ont en règle une survie plus prolongée. Les patients qui développent
rapidement de multiples métastases viscérales ont une survie très brève quel que soit le
traitement (en moyenne de 6 à 8 mois).
IV TRAITEMENT DE LA TUMEUR PRIMITIVE
Le traitement est adapté aux données issues de l’analyse histologique de la tumeur
primitive. Il consiste en une exérèse chirurgicale complémentaire jusqu’au fascia. Au stade
de tumeur primitive, la radiothérapie, la chimiothérapie n’ont pas d’intérêt en termes de
réduction des risques de récidive.
L’épaisseur tumorale est utilisée comme guide de l’extension de l’exérèse chirurgicale
(Tableau 2). Les marges d’exérèse doivent être adaptées à l’épaisseur de la tumeur. Aucune
marge supérieure à 3cm ne doit être réalisée (consensus 2005).
Pour les mélanomes de Dubreuilh non invasifs, une marge de 1cm est recommandée, sauf si
cette marge ne peut être réalisée pour des raisons anatomiques ou fonctionnelles.
Tableau 2 - Marges chirurgicales conseillées d’après l’épaisseur tumorale selon Breslow
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253. - Support de Cours (Version PDF) -
IV.1 BILAN INITIAL (CONSENSUS 2005)
Le bilan initial comprend :
• au stade I, un examen clinique complet (inspection de la totalité du revêtement cutané et
palpation de toutes les aires ganglionnaires à la recherche d’une extension locorégionale,
d’un deuxième mélanome, d’un nævus congénital et de nævus atypiques) (Schéma 3) ;
• au stade II, la même attitude. L’échographie locorégionale de la zone de drainage est
optionnelle. Les autres examens complémentaires ne sont pas recommandés en dehors de
signes d’appel.
Schéma 3. Recherche de métastases locorégionales
IV.2 PLANIFICATION DU SUIVI
Les modalités de surveillance des malades opérés d’un mélanome primitif sont directement
fonction de ces risques évolutifs. Elles ont été définies en France par l’actualisation de la
conférence de consensus (Tableau 3).
Tableau 3 - Modalités de suivi après exérèse d’un mélanome primitif (consensus 2005)
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254. - Support de Cours (Version PDF) -
IV.3 DÉPISTAGE - PRÉVENTION
IV.3.1 Prévention primaire
La prévention primaire du mélanome (réduction des risques) passe par l’information des
populations quant au risque lié aux expositions solaires et par la réduction de ces
expositions (limitation des expositions aux heures de plus fort ensoleillement, protection
vestimentaire et usage répété de photoprotecteurs externes).
Elle s’adresse en priorité aux enfants.
IV.3.2 Prévention secondaire
La prévention secondaire ou dépistage doit être précoce pour améliorer le pronostic. En
effet, plus un mélanome est dépisté tardivement, plus il a de risque d’être invasif (phase
verticale) et de donner des métastases.
Les médecins doivent savoir examiner le tégument de leur patient dans son intégralité et
doivent repérer les lésions pigmentées suspectes.
La population générale doit connaître les signes d’appel qui doivent inciter à consulter.
Les familles à haut risque doivent faire l’objet d’une surveillance médicale particulière.
Les sujets à risque doivent être informés et les sujets à très haut risque (premier mélanome,
syndrome du nævus atypique) doivent avoir un suivi médicalisé spécifique
(photographique, dermatoscopique).
Le dépistage clinique est parfois difficile dans les situations suivantes :
• mélanome au sein de nævus atypiques multiples dont beaucoup peuvent répondre aux
critères ABCD ;
• mélanome de l’appareil unguéal se présentant sous la forme d’une bande pigmentée
longitudinale, s’élargissant lentement pour atteindre ou dépasser 5mm de large ;
• mélanome achromique, souvent nodulaire et ulcéré, simulant un botriomycome ou une
verrue irritée (Figure 5) ;
• mélanome des muqueuses, se présentant sous la forme d’une tache noire plane.
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255. - Support de Cours (Version PDF) -
Classification pTNM de l'UICC et de l'AJCC, 5ème édition. Une 6ème classification a été établie,
plus complexe et surtout z pronostique
POINTS ESSENTIELS
• Un antécédent personnel ou familial de mélanome et un nombre élevé de nævus sont les
principaux facteurs de risque du mélanome.
• Le soleil est le seul facteur d’environnement impliqué (expositions intermittentes et brutales
dans l’enfance).
• La plupart des mélanomes naissent de novo .
• Le diagnostic du mélanome est anatomoclinique.
• Le diagnostic précoce et l’exérèse correcte sont les clés du pronostic au stade primaire. Les
marqueurs pronostiques sont surtout histologiques, dominés par l’épaisseur tumorale selon
Breslow qui guide l’extension de l’exérèse chirurgicale.
• Excepté pour les mélanomes de très faible épaisseur, le risque de récidive existe pendant toute
la vie.
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256. Référentiel Régional
Oncodermatologie
Vesrion 6 - 2017

257. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
INTRODUCTION
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 2 sur 26
SOMMAIRE
Chapitre 1 - INTRODUCTION............................................................................................ 3
Présentation du référentiel................................................................................................................. 4
COMITE DE REDACTION ............................................................................................................................. 5
Chapitre 2 - MELANOME ................................................................................................. 6
Arbres de prise en charge ................................................................................................................... 7
 Diagnostic de mélanome ............................................................................................................ 7
 Diagnostic histologique............................................................................................................... 8
 Arbre décisionnel global / organisation de la prise en charge ................................................... 9
 Bilan initial après diagnostic histologique de mélanome et bilan d’extension: ....................... 11
 Traitement des formes métastatiques ou avancées ................................................................ 11
 Surveillance (basée sur le SOR Mélanome 2005) ..................................................................... 13
Recommandations............................................................................................................................. 14
 Recommandations Nationales.................................................................................................. 14
 Recommandations concernant les RCP .................................................................................... 14
 Indication de la recherche du ganglion sentinelle.................................................................... 16
 Techniques de curages ganglionnaires..................................................................................... 17
 Radiothérapie............................................................................................................................ 18
Soins Palliatifs.................................................................................................................................... 19
 Bases de travail ......................................................................................................................... 19
 Maladie Evolutive...................................................................................................................... 19
Chapitre 3 - CARCINOME............................................................................................... 20
Recommandations............................................................................................................................. 21
Chapitre 4 - LYMPHOME T CUTANE ............................................................................... 22
Annexe I : Recommandations HAS/INCa concernant la RCP ............................................. 24

258. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
INTRODUCTION
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 3 sur 26
CHAPITRE 1 - INTRODUCTION

259. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
INTRODUCTION
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 4 sur 26
PRESENTATION DU REFERENTIEL
« Définir et diffuser auprès des professionnels de santé et du public les
pratiques cliniques de référence.. » - Objectif 2 - Action 2.7
Ce référentiel a pour objectif d’aider les professionnels intervenant dans la prise en charge d’un patient
atteint d’un cancer de la peau à connaitre les éléments indispensables à une prise en charge de qualité.
Son utilisation doit s’effectuer sur le fondement des principes déontologiques d’exercice personnel de
la médecine.
Il a été élaboré à partir des références bibliographiques et des recommandations les plus récentes par
un groupe de travail pluridisciplinaire composé des professionnels des établissements publics et privés
de Midi-Pyrénées (cf. composition ci-dessous).
Ce document fait l’objet d’actualisations régulières. Toute proposition de modification peut à tout
moment être adressée aux animateurs du groupe « Oncodermatologie ».

260. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
INTRODUCTION
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 5 sur 26
COMITE DE REDACTION
Le comité de rédaction est un groupe pluridisciplinaire composé de professionnels des établissements
publics et privés de Midi-Pyrénées (cf. Tableau 1 Composition du comité de rédaction)
Les animateurs de ce comité pilotent l’élaboration du référentiel. Toute proposition de modification
peut leur être adressée par mail.
Tableau 1 : Composition du comité de rédaction
ANIMATEUR Nicolas Meyer meyer.n@chu-toulouse.fr
GROUPE DE REVISION (VERSION 6)
AZIZA Richard, BAUVIN Eric, BONNEVIALLE Paul, BOUISSOU Francois Xavier,
BOULINGUEZ Serge, CHAPUT Benoît, CHEVREAU Christine, CHIRA Ciprian,
COURBON Frédéric, GANGLOFF Dimitri, GIRAUD Marc, GODDARD Jerome,
GROLLEAU RAOUX Jean Louis, GUEGANTON Corinne, LAMANT Laurence,
LAUWERS Fréderic, LOPEZ Raphael, MEYER Nicolas, MOUREY Loic, PAYOUX
Pierre, PECH Jean Hugues, REYRE Joëlle, SIBAUD Vincent, SUC Etienne,
THIBAUT Isabelle, TOLOU Lydia, ZERDOUD Slimane
Cette proposition diagnostique et thérapeutique issue d'une discussion pluridisciplinaire au sein du réseau
Oncomip n'est ni exclusive, ni contraignante, d'autres options (alors motivées) pouvant être envisagées
individuellement; une révision au minimum annuelle de cette proposition permettra son actualisation ; toute
proposition de modification peut à tout moment être adressée à l’animateur du groupe Oncodermatologie :
Nicolas Meyer meyer.nicolas@iuct-oncopole.fr

261. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 6 sur 26
CHAPITRE 2 - MELANOME

262. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 7 sur 26
ARBRES DE PRISE EN CHARGE
 Diagnostic de mélanome

263. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 8 sur 26
 Diagnostic histologique

264. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 9 sur 26
 Arbre décisionnel global / organisation de la prise en charge

265. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 10 sur 26

266. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 11 sur 26
 Bilan initial après diagnostic histologique de mélanome et bilan d’extension:

267. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 12 sur 26
 Traitement des formes métastatiques ou avancées

268. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 13 sur 26
 Surveillance (basée sur le SOR Mélanome 2005)

269. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 14 sur 26
RECOMMANDATIONS
 Recommandations Nationales
En 2017, la Société Française de Dermatologie a actualisé les recommandations sur les traitements du
mélanome de stade III inopérable et de stade IV.
Vous pouvez retrouver toutes les recommandations sur le site de la Société Française de Dermatologie
dans la rubrique Oncodermatologie : Mélanome.
Vous pouvez télécharger les recommandations nationales suivantes :
 Guide ALD-30 mélanome cutané de l’Institut National du Cancer. Dernière mise à jour :
janvier 2012
 Recommandations professionnelles : Mélanome cutané métastatique de l’Institut
National du Cancer. Dernière mise à jour : septembre 2013
 Recommandations concernant les RCP
 Définitions :
- RCP : réunion de concertation pluridisciplinaire (réunit oncologue, chirurgien,
dermatologue)
- RCP de recours : RCP dédiée aux cas les plus complexes (réunit oncologue, chirurgien,
dermatologue, radiologue, médecin nucléaire, anatomopathologiste)
Oncodermatologie, mélanomes, cancers rares cutanées (Discussion traitement, maladie
métastatique)
Etablissement IUCT-Oncopole
Périodicité Hebdomadaire, Jeudi, 16h00
Lieu IUCT-Oncopole, salle 106, 1er étage
Quorum Présence obligatoire : oncologue médical, chirurgien, dermatologue,
radiologue, médecin nucléaire, anatomopathologiste
Coordonnateur MEYER NICOLAS 05 67 77 17 88 vergez.sec@chu-toulouse.fr
Médecin relais BOULINGUEZ SERGE 05 61 77 81 29
Médecin relais GANGLOFF DIMITRI 05 61 32 27 45
Médecin relais MERESSE THOMAS 05 61 32 25 33 meresse.t@chu-toulouse.fr
Médecin relais SIBAUD VINCENT 05 31 15 51 69
Secrétaire MAHOUX MURIEL 05 31 15 60 72 mahoux.muriel@iuct-oncopole.fr

270. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 15 sur 26
Oncodermatologie, mélanomes, cancers rares cutanés (Pré-post opératoire et surveillance)
Etablissement IUCT-Oncopole
Périodicité Hebdomadaire, Mercredi, 16h00
Lieu IUCT-Oncopole, salle 106, 1er étage
Quorum Présence obligatoire : Oncologue médical, chirurgien, dermatologue,
radiologue, médecin nucléaire, anatomopathologiste
Coordonnateur MEYER NICOLAS 05 67 77 17 88 vergez.sec@chu-toulouse.fr
Médecin relais BOULINGUEZ SERGE 05 61 77 81 29
Médecin relais GANGLOFF DIMITRI 05 61 32 27 45
Médecin relais MERESSE THOMAS 05 61 32 25 33 meresse.t@chu-toulouse.fr
Médecin relais SIBAUD VINCENT 05 31 15 51 69
Secrétaire MAHOUX MURIEL 05 31 15 60 72 mahoux.muriel@iuct-oncopole.fr
 Indication de présentation en RCP
- Diagnostics devant faire l’objet d’un passage en RCP:
o Mélanome
o Tumeurs de Spitz atypiques
Cf. : Annexe I : RECOMMANDATIONS HAS/INCA CONCERNANT LA RCP
 Éléments requis pour une présentation en RCP
- Identification complète du patient y compris date de naissance
- État général OMS, antécédents significatifs, traitement significatifs:
o Pouvant influencer la décision thérapeutique
o Pouvant influencer le choix de procédure thérapeutique (par exemple anti-
coagulants, aspirine et chirurgie)
- Localisation exacte de la tumeur primitive (au mieux avec photographie clinique):
o Le menu déroulant ne suffit pas
o Une description précise est indispensable à l’évaluation thérapeutique
chirurgicale et / ou radiothérapeutique
- Compte-rendu anapath complet
- Comptes-rendus complets de l’imagerie réalisée
- Historique thérapeutique de la tumeur
Pour toute demande (nouvelle ou re-évaluation) de RCP :
- Synthétiser le cas
- Préciser exactement le motif de RCP dans l’encart situé en fin de fiche « motif
RCP »

271. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 16 sur 26
 Indication de la TEP
- Atteinte ganglionnaire (N+)
- Confirmation de métastase unique
- Métastase(s) en transit
- Cas particulier: à présenter en RCP
- Un indice de Breslow 4mm pourra faire l’objet d’une discussion en RCP
 Indication de la recherche du ganglion sentinelle
Breslow = 1mm
Ou
Breslow 1 mm et [ulcération ou niveau de Clarck IV]
- La taille de la cicatrice de l’exérèse initiale ne constitue pas une limite si celle-ci est linéaire
- indication GS après chirurgie de reconstruction par lambeau : à évaluer par chirurgien expert
- L’indication du GS chez des patients à l’état général précaire (OMS 3 et plus, polypathologie,
contre-indication à l’anesthésie générale) fera l’objet d’une discussion en RCP.

272. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 17 sur 26
 Techniques de curages ganglionnaires

273. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 18 sur 26
 Radiothérapie
 Indications :
Les indications d’irradiation sont très restreintes, et correspondent essentiellement à des traitements
après évidemment ganglionnaire (cf arbres de décision), ou à des situations de gestion palliative.
- Rupture de capsulaire des adénopathies métastatiques
- Au moins 3 ganglions envahis ou 1 ganglion d’au moins 3 cm envahi
- Métastases cérébrales symptomatiques
- Métastase osseuse douloureuse
 Dose :
Les données de la littérature sont discordantes concernant les niveaux de dose et le
fractionnement.
Cependant, il est admis de privilégier, du fait des données disponibles tant radiobiologiques que
cliniques, des doses élevées par fraction (protocoles hypofractionnés), chaque fois qu’il est possible
de l’envisager sans risque de toxicité majeure à long terme.
Il pourrait être retenu dans ces situations (hors métastases cérébrales) des doses par fraction de 6 Gy,
administrées 2 fois par semaine, jusqu’à une dose totale de 30 Gy, et dans les autres cas, des doses
par fraction de 3 Gy, 5 fractions par semaine, jusqu’à une dose totale de 45 Gy.

274. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
MELANOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 19 sur 26
SOINS PALLIATIFS
 Bases de travail
Formes métastatiques évolutives / PERSONNALISATION de la prise en charge avec l’aide de la RCP et
des unités de soins palliatifs
Localisations symptomatiques :
Le contrôle de symptômes locaux visibles peut justifier une prise en charge de confort
1) Traitement du symptôme par soins de confort / support
2) Evaluation de la possibilité d’un traitement spécifique
a. Chirurgie
b. Radiothérapie
c. Chimiothérapie ? (étude)
3) RCP soins palliatifs
a. Symptômes
b. Evolutivité
c. Délai d’évolution
d. Multiplicité des sites atteints
e. Ethique
SAVOIR arrêter les traitements spécifiques et en parler avec le patient
 Maladie Evolutive
 Bilan pré-thérapeutique
- Examen clinique (intégrant performance statut, âge)
- Bilan para clinique (fonction de l’intentionnalité thérapeutique)
o fonctionnalité organique
o extension de la maladie / symptômes / caractère unique ou non
- Volonté du patient

275. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
CARCINOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 20 sur 26
CHAPITRE 3 - CARCINOME

276. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
CARCINOME
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 21 sur 26
RECOMMANDATIONS
Vous pouvez télécharger les recommandations nationales suivantes :
 « Guide pratique de prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome
épidermoïde cutané. SFD » de la Société Française de Dermatologie qui a obtenu le label HAS
- INCa en mai 2009.
 « Référentiel de bon usage de la liste hors GHS : carcinomes épidermoïdes de la tête et du
cou » de l’Institut National du Cancer. Publication en juillet 2009
 « Carcinome épidermoïde cutané : prise en charge diagnostique et thérapeutique » de la
Société Française de Dermatologie. Publication en mai 2009
Tumeurs devant faire l’objet d’un passage en RCP
 Diagnostics devant faire l’objet d’un passage en RCP :
- Carcinomes cutanés annexiels
- Carcinome à cellules de Merckel
- Carcinomes cutanés épithéliaux complexes
- Formes métastatiques de tumeurs cutanées

277. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
LYMPHOME T CUTANE
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 22 sur 26
CHAPITRE 4 - LYMPHOME T CUTANE

278. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
LYMPHOME T CUTANE
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 23 sur 26
Le référentiel régional Oncomip Traitement du lymphome T cutané épidermotrope en Midi-
Pyrénées est disponible depuis le 1er Février 2009 sur le site d’oncomip www.oncomip.fr ou
en cliquant sur le lien suivant : référentiel oncomip lymphome T.

279. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
Annexe I : Recommandations HAS/INCa concernant la
RCP
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 24 sur 26
ANNEXE I : RECOMMANDATIONS HAS/INCA
CONCERNANT LA RCP
Développement professionnel continu (DPC)
Fiche méthode
Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)
Mai 2014
Les réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) regroupent des professionnels de santé de différentes
disciplines dont les compétences sont indispensables pour prendre une décision accordant aux patients la
meilleure prise en charge en fonction de l’état de la science du moment.
En oncologie, la RCP s’impose pour la prise de décision de tous les malades et se déroule dans un établissement
de santé, un groupement d’établissements de santé, un réseau de cancérologie ou dans le cadre des centres de
coordination en cancérologie (3C). En cas de situation clinique faisant l’objet d’une prise en charge standard de
validité incontestable, celle- ci peut être mise en route sans attendre une réunion de concertation, mais le dossier
devra être ultérieurement présenté pour être entériné et cette prise en charge enregistrée et archivée.
De plus, pour être jugée valable, une RCP à visée diagnostique ou thérapeutique doit se faire en présence d’au
moins 3 médecins de spécialités différentes permettant d’avoir un avis pertinent sur toutes les procédures
envisagées. Dans le cas contraire, le dossier doit être représenté avec le spécialiste manquant dans les plus brefs
délais. La présence du médecin traitant du patient est sollicitée, mais n’est pas obligatoire.
Toutefois, les RCP ne sont pas exclusives à l’oncologie et peuvent être utilisées dans d’autres spécialités,
notamment pour des prises en charge complexes. Dans ce cas, il est nécessaire que soient représentées toutes
les disciplines indispensables pour le diagnostic et pour le traitement.
Au cours des RCP, les dossiers des patients sont discutés de façon collégiale. La décision prise est tracée, puis est
soumise et expliquée au patient.
Pour que la participation régulière à des RCP dans le cadre de l’activité clinique du professionnel puisse valider
son obligation de DPC, elle doit nécessairement correspondre à une présence régulière aux RCP au cours
desquelles il présente des cas de patients.
Cette fiche décrit la réalisation d’une RCP dans un programme de DPC conforme à une orientation nationale
ou régionale et mis en œuvre par un organisme de DPC enregistré auprès de l’OGDPC et évalué positivement
par la CSI de la profession correspondante ou la CS du HCPP. Elle complète la fiche
DEFINITION

280. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
Annexe I : Recommandations HAS/INCa concernant la
RCP
Actualisation octobre 2017 Vesrion 6 Page 25 sur 26
■ Les RCP sont organisées selon les principes suivants :
1. Organisation de la RCP
■ L’organisation de la RCP doit être formalisée avec un rythme clairement établi adapté à la spécialité
et à l’activité (mais doit être d’au moins 2 fois par mois en oncologie) et doit comprendre :
● un coordonnateur. Son rôle est d’établir la liste des patients dont le dossier doit être analysé à
la prochaine réunion, d’en avertir les professionnels membres « permanents » de la RCP ainsi que le
médecin référent des patients, et de convoquer le cas échéant des représentants de disciplines utiles
pour les discussions envisagées ;
● un secrétariat ;
● la traçabilité systématique de toutes les décisions, dont au moins un exemplaire doit être placé
dans le dossier du malade (papier ou électronique) ;
● l’indication des références scientifiques utilisées ou de l’essai thérapeutique qui serait proposé au
patient ;
● le nom du médecin/professionnel référent qui doit assurer le suivi de la décision (explication au
patient et organisation de la prise en charge).
2. Analyse des dossiers de patients
Au cours de la RCP, le dossier de chaque patient est présenté à tour de rôle et la prise en charge est définie
collective- ment sur la base des référentiels retenus. Sur cette base, un avis de la RCP est rédigé.
■ La RCP doit procéder régulièrement à l’évaluation :
● de la pertinence des classements entre simple présentation et demande de discussion ;
● de l’adéquation des décisions avec les recommandations ;
● de la concordance entre la proposition thérapeutique de la RCP et le traitement effectivement
délivré.
L’appropriation des recommandations ou des référentiels utilisés lors de la RCP peut faire l’objet d’une action de
formation spécifique.
3. Avis de la RCP
L’avis de la RCP comporte la date, la proposition thérapeutique ainsi que les noms et qualifications des
participants. Il est intégré dans le dossier du patient. Si le traitement effectivement délivré diffère de la
proposition de la RCP, les raisons doivent être argumentées par le médecin référent et inscrites dans le dossier
du patient. Un recueil permettant de noter à chaque réunion le nom des participants, celui des patients dont les
dossiers sont évalués, et la décision prise, est tenu à jour par le secrétariat.
La réalisation d’une RCP devra être complétée par un temps explicite de formation qui peut être :
● soit intégré à la démarche au moment de l’appropriation des recommandations ou dans le cadre d’une action
d’amélioration à réaliser ;
● soit externalisé, en complément de la RCP et articulée avec elle.
DESCRIPTION

281. Référentiel Régional
d'Oncodermatologie
Annexe I : Recommandations HAS/INCa concernant la
RCP
Actualisation octobre
2017
Version 4.0 - Septembre 2012
Vesrion 6 Page 26 sur 26
©HauteAutoritédeSanté2014
■ Les documents requis pour une RCP sont :
● une charte ou procédure ou un règlement intérieur de la RCP qui en précise l’organisation et
le fonctionnement ;
● un compte rendu de chaque réunion avec liste de présence des participants.
■ Il est demandé au professionnel de santé une démarche explicite permettant :
1. de décrire son implication dans le programme de DPC en renseignant chaque année un
bilan individuel d’activité, notamment la traçabilité de l’application des décisions de la
RCP pour les patients dont il a la charge (ou la raison argumentée de sa non-application)
;
2. d’assurer la traçabilité de ses actions en gardant auprès de lui tous les documents
justificatifs susceptibles de lui être demandés. Par exemple : compte rendu de réunion
avec noms des participants, fichede suivi d’action d’amé- lioration, attestation de présence
à une formation, résultats d’évaluation, nouvelle procédure de prise en charge, suivi
d’indicateurs, etc.
Pour en savoir +
■ Coordination de la mesure de la performance et amélioration de la qualité, Institut national de la
santé et de la recherche médicale, Institut national de prévention et d’éducation pour la santé.
Cahier des charges des réunions de concertation pluridisciplinaire. Projet COMPAQH. Villejuif2009.
http://www.compaqhpst.fr/data/indicateurs/12_GYC_V2_CDC.pdf
■ Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins. Circulaire DHOS/SDO/2005/101 du 22
février 2005 relative à l’organisation des soins encancérologie. Paris: ministère des Solidarités, de la Santé et
de la Famille; 2013.
http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/circulaire_101_220205.pdf
■ Mission interministériellepourlalutte contrelecancer. Plancancer 2003-2009. Paris:ministère desAffaires
Sociales et de la Santé; 2013.
http://www.plan-cancer.gouv.fr/images/stories/fichiers/Historique/Plan_cancer_2003-2007_MILC.pdf
■ Ministère des affaires sociales et de la santé. Plan cancer 2009-2013. Paris: ministère des Affaires
Sociales et de la Santé; 2010.
http://www.plan-cancer.gouv.fr/images/stories/fichiers/plancancer20092013_02112009.pdf
■ Site de l’Institut national du cancer (INCa) : http://www.e-cancer.fr/