Hépatite virale chronique C population gnle et hémodialysés Pr Arbaoui CHU Tlemcen
1. Hépatite virale
chronique C
Chez la population
générale ,
les dialysés
et le gref fé rénale
Pr Arbaoui
Hépato-gastroentérologue
CHU Tlemcen
11 Avril 2013
FMC HEPATITE VIRALE C
4. VIRUS HEPATITE C
Découverte du virus en 1989
ARN monocaténaire
Dans les années 70 Harvey J. Alter, Famille des flaviviridae ;
grâce a la sérologie HAV et HBV a genre hépacivirus
démontrer que 90% des hépatites post- 6 génotypes et un grand
transfusionnelles étaient nonA / nonB. nombre de sous types
Capside Hélicase Polymérase
Polymé
Enveloppe Protéase
Proté
5’ C E1 E2-NS1
E2- NS2 NS3 NS4 NS5 3’
Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989
Choo, Kuo,
6. - R C
c a p on As E Y
é a ti
:
Synthè se Proté ines se P T
D id
t
mb
en
s de proté ines structurales la g L O
io -
io e m
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e Libé ration
n
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Proté ines non I P
a t ch
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structurales
P
f ix t t a
(ARN pol) C L
A
A A
ARN T S
ARN
ARN I M
ARN O I
Ré plication de N Q
Cytoplasme
l'ARN viral U
E
Noyau
Ré cepteur
Menbranaire
CD81, LDL
HEPATOCYTE
12. HEPATITE C : Aspects Cliniques
. Incubation : 6 semaines (4 - 12)
. Hépatite aiguë sans caractère spécifique
- asymptomatique : 90% cas
- avec ictère : 5- 10 % cas
- Fulminante : 1/10000 cas ?
13. HEPATITE C : Histoire Naturelle
Variations Individuelles
Lente
≥30 ans après l’infection
Sexe féminin ; jeune age
progression de l’infection
Decompensation (20%)
Contage Hépatite Infection Hepatite Cirrhose CHC
aiguë chronique chronique (20%)
4 a12 S (1–4% / an)
80%
Infection Guérie Hepatite progression lente
spontanément (20%) stable (~75%)
≤20 ans après l’infection
Rapide
Alcool, co-infection HIV ou HVB
Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
14. Facteurs de risque d’évolution cirrhogène
Age à l’infection Surpoids
Sexe Masculin Alcool
Co-infection VIH Stéatose
Co-infection VHB Tabac - cannabis
Immunosuppression Surcharge en Fer
Activité hépatique Insulino-résistance
Charge
Virale
Génotype
15. Expression Clinique de l’infection virale C
Infection par le virus
Guérison Manifestations
20% extra-hépatiques
Hépatite
active
Asthénie
Asymptomatique
Décès
16. Forte association Association possible
Ulcer cornéen (Mooren ulcers)
Cryoglobulinémie mixte 40-90%
Thyroïdopathie
Syndrome sec 10%
Lichen plan
10%
Désordres Lymphoprolifératifs
Fibrose pulmonaire
Porphyrie cutanée tardive
1-2%
Diabète type 2
Glomérulonéphrite
5-10% Vasculite systémique (PAN, polyangéite
membranoproliferative microscopique)
Arthralgies, myalgies,
Polyarthrite inflammatoire
Neuropathie cryoglobulinémique 5-9% Thrombocytopénie Autoimmune
Vasculite (leucocytoclastique)
Cleveland clinic journal of medecine november 2005
17. Fortuite (bilan de santé, don de
Autre circonstance de
Démarche sang, bilan pré-transfusionnel)
découverte
diagnostique (dont asthénie)
(anomalie des
tests
hépatiques,
complication
16,5% 41,1%
de cirrhose,
bilan d’un
17,6%
carcinome 24,8%
hépato-
cellulaire)
Facteurs de risque
11- BEH 16-17/2003
18. C
MODES DE
CONTAMINATION
كيفية انتقال العدوى
20. Risque
élevé
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151
Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.
21. Risque de transmission
Source de risque : par piqûre d’aiguille :
Accidents percutanés : HCV ≈ 1-5 %
piqûres, coupures… HBV ≈ 10-30 %
Projection de sang ou HIV ≈ 0,3 %
liquide contaminé sur les
muqueuses oculaires,
nasales, buccales...
Exposition au sang d’une
peau présentant une
dermatite chronique
22. TRANSMISSION SEXUELLE
Contamination possible
Le risque faible <2% <
Contacts
sexuelles VHB et VIH
Risque 8%: Partenaires
Xples, HIV ou MST
23. Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ?
Transmission verticale Risque global < 5%
Transmission certaine, mais d’amplitude très
variable selon le statut maternel :
Mère 5% pour les mères virémiques , VIH
négatives
20-30% pour les mères VIH positives.
Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)
L’allaitement ne semble pas exposer au
enfant
risque de transmission.
Yeung. Hepatology 2001;34:223-229
Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67
26. 1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10
2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES.
WWW.anaes.fr
27.
28.
29. Patients ayant un
antécédent d’ictère non
expliqué
Patients ayant une élévation
Symptômes des transaminases
Patients ayant une
asthénie importante
Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé)
.Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001
31. QUELS BILANS DEMANDER ?
Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une
population à risque
Sérologie de
l’hépatite C
recherche
Ac anti VHC
( test Elisa)
1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses.
Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 12
2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients.
document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16
32. Que faire devant une sérologie C positive ?
Sérologie VHC +
ARN du VHC (PCR )
- +
Patient ayant guéri Infection par le VHC nécessitant
Spontanément une prise en charge spécialisée
Contrôle a distance Orientation hépatologue
33. AC anti VHC
Positif Négatif
Immunodéprimés
PCR temps réel Greffe
Dialyse
(ARN du VHC)
Positive 80% Négative 20% = Guérie
34. AC anti VHC
Positif Négatif
Immunodéprimés
Greffe
PCR
Dialyse
Positive 80% Négative 20% = Guérie
Génotype
1-4-5-6 2-3
35. GÉNOTYPAGE
Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :
Détermination de la durée du traitement
La dose de la ribavirine
Les procédures du suivi virologique
Prédire la réponse aux traitement
PCR
1a
1b
2a
2b
3a
3b
5
4 6 génotypes
36. Evaluer la fibrose hépatique avant TTT
Génotype viral
Génotype 2 ou 3 Génotype 1,4,5,6)
En l’absence de co-morbidités ++
=
Traitement
PBH ou tests non Invasifs
≥ A2F2 ≤ A1F1
= =
Traitement Suivi sans
traitement
Conférence de consensus, Paris, Février 2002
37. Evaluation de la fibrose hépatique
Evaluation de la fibrose hépatique
Comment mesurer ?
PBH
FIBROTEST®
- α 2 macroglobuline
- Haptoglobine
- Apolipoprotéine A1
- Bilirubine totale
- γ GT
Elastométrie
Fibroscan
38.
39. Sang capillaire
Détection de l’AgHBs et de l’anti VHC
Sensibilité et Spécificité > 95 %
L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %)
patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements
EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualisé
EASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010
40. Quel bilan effectué avant le traitement ? (1)
Bilan biologique
Hémogramme, TP
ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine
Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol,
triglycérides
TSH, Ac anti-thyroïdiens
Ferritinémie, CSS
Ac anti-tissus
βHCG
Charge virale C (génotypes 1 et 4)
AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV
41. Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)
Bilan cardiologique
Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète
Systématique après 50 ans
Bilan ophtalmologique
Si diabète ou HTA
En cas de cirrhose
Echographie hépatique + AFP
FOGD : HTP ?
Autres
42. Contre Indications au Traitement par bithérapie
pegylé (peg + riba )
Patients âgés
Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance
rénale, insuffisance hépatique, insuffisance
respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal
contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal
contrôlée
Toxicomanie active, maladie alcoolique non
sevrée.
43. Hépatite C
et
Maladie rénale
chronique
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013
44. Hépatite C et Dialyse : Introduction
Problème fréquent (prévalence 5-50%)
Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste
élevée dans certaines zones géographiques dont le
Maghreb.
Incidence en France : 0,4%
Risques de contamination
Ancienneté dialyse , transfusions ?
Défaut des règles de sécurité :Transmission
nosocomiale +++
45. Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue
Non respect des règles universelles d’hygiène
Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé sur
les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )
Partage de matériel médical entre les patients
• Tensiomètre
• Lecteur de glycémie capillaire
• Flacon d’héparine multi dose
• Flacon d’EPO multi dose
Désinfection insuffisantes des surfaces
Désinfection insuffisantes des instruments
46. Hémophilie
UDVI
Hémodialysés
Clinique MST
Population générale
Chirurgiens
Femme enceinte
Militaires
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif
47. France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011:
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
50. Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008
Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000
51. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)
VHC + (19%)
30%
p<0,01
20%
10% 9%
6%
Décès CHC Cirrhose
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
52. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)
VHC + (19%)
30%
p<0,01
20%
10% 9%
6%
Décès CHC Cirrhose
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
1.Stehman-Breen et al) Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
2.Pereira et al ; Knoll et al) Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
53. Guideline 1.1 QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER Niveau de
1 POUR VHC ? preuve
1.1.1 Tout patient atteint de maladie rénale chronique faible
1.1.2 1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade forte
5D)
2- Les Candidats à une transplantation rénale
1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN
HÉMODIALYSE CHRONIQUE
1.2.1 1-Lors d’une Séance inaugurale forte
2-Les patients transférés d’une autre unité
d’hémodialyse
a Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse, modérée
ELISA 3 ème puis l’ARN du VHC
b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée, modérée
ARN DU VHC
54. Guideline A quel rythme? Niveau de
1 preuve
Retester tous les 6 à 12 mois les patients Modérée
1.2.2 hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3 ème
1.2.3 Hémodialysé : forte
en cas Elévation inexpliquée des
transaminases : recherche ARN du VHC
1.2.4 Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale : forte
Tous les patients potentiellement exposés
doivent
effectuer un ARN du VHC
a Si 1 er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC ) Faible
doit être fait à 12 semaines
55. Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique :
Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES
56. Evaluation de la fibrose hépatique
Cirrhose post HVC évidente ?
Bilan hep , morphologique , fogd
Non Oui : F4
Biopsie hépatique Tests non
Invasifs
Temps d’occlusion veineuse Non encore
validés
Normal Anormal
Transpariétale Transjugulaire
57. Comparaison du Fibrotest ® , de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la
biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou
transplantés rénaux (n = 59) VHC +
Se Sp VPP VPN AUROC p
F2–4 0,50 0,69 0,54 0,65 0,60 0,02
FIB-4 F3–4 0,53 0,65 0,31 0,83 0,60 NS
F4 0,57 0,62 0,11 0,95 0,60 NS
F2–4 0,56 0,63 0,56 0,69 0,67 0,001
FibroTest® F3–4 0,42 0,84 0,42 0,84 0,69 0,004
F4 0,25 0,94 0,15 0,89 0,75 0,01
Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour
déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire
dans cette population AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé
59. Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ )
51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose
40% Facteur de risque
d’aggravation :
30%
score Fibrose
initiale
20%
10% Kamar et al, Am J Transplant 2005
Aggravation Stabilité Amélioration
60. Greffe rein
VHC + Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou
Pas ou Hépatite
Hépatite
peu de
peu de peu
peu
fibrose
fibrose sévère
sévère
VHC+ Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/
F2F3/ Surmortalité
Surmortalité
cirrhose
cirrhose hépatique
hépatique
61. Hépatite C et transplantation rénale
- Pertes plus fréquentes de greffons:
- GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo
- Risque de rejet et IFN
- Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie
80%
80% P<0,001
65%
60%
40%
10%
VHC + VHC -
3
Cruzado, AJT 2003 Forman, JASN 2004
5
4
Bruchfeld, Transplantation 2004 Fabrizzi, AJT 2005
6 Mathurin et al, Hepatology 1999
62. Causes de mortalité après transplantation rénale
à la Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999
63.
64.
65. Traitement
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013
66. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS
Réponse virologique soutenue
Antiviraux d’action
directes (DAAs) 70%
55%
41%
16%
6%
IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba
1989 1994 1998 2001 2012
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
68. F0-F1-F2 IL28B F3-F4
CC Non - CC
Bithérapie Tri Tri
4 semaines thérapie thérapie
RVR Non RVR
Bi Tri
thérapie thérapie
http://www.afef.asso.fr/
69. Mesures générales
Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission
Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie
hépatotoxiques
Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer
diabète)
Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité
dans les maladies hépatiques chroniques!!! )
Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien
psychologique (expliquer, rassurer)
70. Peginter feron alfa-2a (40KD) Ribavirine
PEGASYS
OU +
Voie Oral
1 injection sous cutanée /semaine 2 fois/jour
71. Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype
Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 1000 mg if ≤ 75 kg 800 mg if ≤ 65 kg
1200 mg if > 75 kg 1000 mg if > 65 to 85 kg
1200 mg if > 85 to 105 kg
1400 mg if >105 kg
Planned duration 48 wks 48 wks
Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 800 mg 800 mg
Planned duration 24 wks 24 wks
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
73. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3
Treatment start
HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4
Metabolic Syndrom
No data for normal transaminases
Week 4
HCV-RNA-determination
*extended therapy in case of slow response is
currently studied
HCV-RNA
HCV-RNA
< 12-15 IU/ml
< 12-15 IU/ml
RVR+ Week 12
DELTA HCV RNA*
HCV-RNA-determination < 2 log
+
HCV-RNA
Initial
HCV-RNA > 12-15 IU/ml
5
< 8x 10 IU/ml
Basse
Treatment
discontinuation
16 weeks of 24 weeks of 48 weeks of
HCV-RNA
> 12-15 IU/ml
therapy therapy therapy
73
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
74. Facteurs liés au
traitement
Compliance au traitement
Effets secondaires
RVR
Facteurs liés à l’hôte
Age ,Sexe
Origine ethnique
BMI GUERISON
Maladie hépatique sous-
GUERISON
jacente (Fibrose, Stéatose)
Insulino-résistance (homa )
Génotype IL 28B
Proteine IP 10
Carence vit D
74
75. Identification en 2009 (études du
100
RVS T/T
génome humain)
90 T/C
2 polymorphismes (rs12979860 et 80 C/C
rs8099917) situés en amont du
70
gène de l’IL-28B sur le
60
chromosome 19
50
Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ;
40
rs12979860 correspond à 3
30
phénotypes: CC, CT ou TT
20
• IL28B : facteur prédictif de 10
réponse en bi et tri-thérapie 0
Européens Africains Hispanique Ensemble
Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-
76. 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois
par bithérapie
70
60,5
60
50
40
% RVS
40
30 20
20
10
0
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C
Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.
77. Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la
vraie vie : étude HEPATYS
• Etude longitudinale multicentrique
et prospective 80
80 %
74 % RVS chez le patient naïf
• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus 56 % 59 %
60 52 %
(naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4
• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 % 40
20
0
RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf Génotype 2 3 1 4 5
n 144 262 432 75 17
100 81 %
80 71 %
59 % 100 92 %
RVS en fonction , âge , génotype 3
56 %
60 80 %
45 % 80
65 %
63 %
40 60
46 %
40
20
20
0 0
< 30 ans 30-40 ans 40-50 ans 50-60 ans > 60 ans
F0 F1 F2 F3 F4 (n = 24) (n = 127) (n = 153) (n = 34) (n = 11)
(n = 83) (n = 201) (n = 261) (n = 131) (n = 118)
AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
78. QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ?
Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1
Etude IDEAL*
(Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing to
Assess optimaL Pegylated Interferon Therapy )
*New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93
79. MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL
Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective
randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de
génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques :
ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à
1 400 mg/jour*
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à
1 400 mg/jour*
Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à
1 200 mg/jour
* A la demande de la FDA et réalisée sous son égide,
pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j
79
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1 réduction de dose recommandée
ère
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®) McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81 .
80. RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE
RVS* : Pas de différence significative entre les groupes
p=0,57 (NS)
ère
rit ipal
C c
in
Pr
60%
% de patients obtenant une RVS*
p=0,20 (NS)
39,8% 40,9%
38,0%
40%
20%
406/1019 386/1016 423/1035
IC95% [36,8-42,8] IC95% [35,0-41,0] IC95% [37,9-43,9]
0%
(a)
Viraferonpeg 1,5 + RBV Viraferonpeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180 + RBV
* RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement.
80
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
81. CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE
Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV
ère
(a)
p<0,001 Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV rit ipal
C c
80% in
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV Pr
% Patients
p=0, 04
70% 64,4% p=0,57 (NS)
60% p=0,20 (NS)
53,2% 8,0 IC95=-13,2%;-2,8%
49,2%
50%
3,5 IC95=-1,6%;+8,6%
39,8% 38,0% 40,9%
40%
31,5%
30%
23,5% Les taux de RVS sont
20,0%
20% similaires entre les
trois bras de traitement
IC95= IC95= IC95=
13,9-27,2% 16,4-23,6% 27,9-37,2%
10% 123/523 95/475 193/612 406/1019 386/1016 423/1035
542/1019 500/1016 667/1035
0%
Réponse Virologique Rechute* RVS
en fin de traitement (S48)
Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients
ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée 81
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
est significativement plus faible.
82. Paramètres J0 S2 S4 S12 S16 S24 S28 S36 S40 puis/ S48 puis/
recherchés 4Sem 12 sem
S8 S20 S32 Jusqu’à Jusqu’à
S72 S72
Observance X X X X X X X X X X
Examen clinique X X X X X X X X X X
NFS,Plaquettes X X X X X X X X X X
ALAT, ASAT X X X X X X X X X
TSH X X X X X
Bilan d’auto-
immunité
créatinémie X X X X X
ARN VHC x x x x x
uricémie, βHCG
Glycémie
Échographie abd et x x x
AFP
83. Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINE
Incidence de l’échec thérapeutique
PEG-IFN-α 2a 58%
+ ribavirin 54%
(Fried et al., 2002) 48%
PEG-IFN-α 2a
+ ribavirin
(Hadziyannis et al., 2004)
PEG-IFN-α 2b 24%
+ ribavirin
16% 18%
(Manns et al., 2001)
Genotype 1 Genotypes 2/3
Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
Manns et al., Lancet 2001;
83
Fried et al., N Engl J Med 2002;
Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
84. PROFILS DES RÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4
RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de
CV J0 l’ARN
-2Log
Réponse intermédiaire (RVPc)
Réponse lente (RVPp)
Indétectable Réponse rapide (RVR)
<10-15UI/mL
S4 S12 S24 Fin Traitement
84
85. PROFILS DES NON RÉPONDEURS
Charge virale
Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12
CV J0 <2 log10
Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cour
de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par
-2Log rapport au nadir
Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC
S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de
traitement
Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitemen
+ ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de tra
Indétectable
<10-15UI/mL
S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines
S48
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
85
86.
87.
88. UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE
ENTRE LES GROUPES : etude IDEAL
Evénements Indésirables
Troubles psychiatriques
89. Les principaux effets indésirables
liés à la bithérapie pégylée
100%
FATIGUE
DEPRESSION
TR HEMATOLOGIQUES
SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
|
12 Sem 48 à 72 Sem
N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11
90. Syndrome pseudo-grippal
PRÉPARATION au
TRAITEMENT
Médication adaptée
Paracétamol*+/- Codéine
Ibuprofène
Dextropropoxyphène
EDUCATION
THÉRAPEUTIQUE
Tramadol
Phytothérapie,Homéopathie
ORGANISATION
SOCIO-
PROFESSIONNELLE
I
12 Sem 48 Sem
* avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)
91. Troubles hématopoïétiques
Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine
Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron
Thrombopénie due à l’interféron
|
12 Sem 48 Sem
Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques
94. Troubles de l’humeur , du sommeil
et syndrome anxio-dépressif
Préparation
Adaptation
au traitement thérapeutique
Evaluation régulière
Bénéfice d’un accompagnant
neuro-psychiatrique thérapeute
Expertise
psychologique Recours aux
psychiatre/psychologue
motivation
Dépression 22-31%
Traitement Irritabilité 24-35%
Insomnie 37-40%
antidépresseur
préventif ? 12 Sem 48 Sem
95. Conseils pratiques
Asthénie Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou
une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de
la majorer
Syndrome pseudo grippal Prévenir ce syndrome par la prescription systématique
d’antipyrétique (paracetamol )
Céphalées Antalgiques
Troubles digestifs
• Diarrhées • Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques
• Nausées • Antiémétiques
• Inappétence avec • Compléments alimentaires
amaigrissement
Troubles cutanés
• Sécheresse de la peau • Crème hydratante, huile d’amande douce
• Sécheresse buccale • Bains de douche au sucralfate
• Lésions eczématiformes • Dermocorticoides
• Prurit • Antihistaminiques
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
96. Conseils pratiques
Toux sèche Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de
corticoïdes locaux
Alopécie • Traitement spécifique
• Proposer de couper les cheveux courts
Anxiété Anxiolytique
Dépression • Antidépresseurs
• Proposer une consultation psychiatrique si
nécessaire
Insomnie Inducteur du sommeil
Troubles hématologiques
• Hémoglobine < 10 g/dl Avis spécialisé (hépatologue)
• Neutropénie et /ou
thrombopénie
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
97. Traitement de l’Hépatite C
Au cours des
Maladies rénales chroniques
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013
103. INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉ
SVR : 40% ( 21% à 68%)
Effets secondaires: 34% (23-46%)
Arrêt de traitement : 26%
Facteurs de SVR
•IFN:3MUI or higher 3X/w
•Treatment for at least 6 mo
Treatment completion
•Lower baseline HCV RNA
•Female gender
•Early virological negativity..
RVS meilleure que chez
les non IRC
Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277
104. Concentrations plasmatiques d’ αIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des
sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )
106. Dosages sériques de ribavirine
2e semaine 6,00 3e mois
Contrôles avec fonction
5,00 rénale normale
4,50
3,75 NS
p = 0,01 Hémodialysés
mg/l
mg/l
2,50 3,00
1,25 1,50
0,00 0,00
Conclusion
50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5
gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS.
La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une
meilleure tolérance.
Des concentrations sériques de RBV sont obtenues Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
AASLD 2008 – avec cette posologie de
107. 18
Etude multicentrique, randomisée, ouverte
2 bras :
PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103)
PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102)
Réponse virologique
p = 0,75
p = 1,00
p < 0,001
Patients (%)
p = 0,04
RVR RVP Fin RVS
de traitement
Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé
108. 81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48
semaines (75 % infectés par un génotype 1)
135 µg 90 µg
(n = 38) (n = 43)
Efficacité
% EVR (< 50 UI/ml) à S12 61 37
% VPP/VPN à S12 61/92 88/96
% RVS 39 35
% RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml 61 57
Tolérance
% avec > 1 AE 36,8 32,6
% mortalité* 10,5 0
* La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement
Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet
de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)
EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé
109. Nausée, anorexie
Perte de poids
Dose recommandée
Peg-interféron alpha :
Myalgie
2b :1µg/kg/sem
Anomalies hématologiques
(dosage amp 80 µg)
Hb --> rEPO ou
Leucocytes: GMCSF 2a :135 µg/sem
Plaquettes (dosage amp 135 µg)
Neurotoxicité
Epilepsie de novo +/-
Leuco encéphalopathie
Ribavirine : 200 mg/j 5j/7
Coma
Hors AMM
! si association HTA et EPO
110. Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC +
Semaines
0 4 8 12 16 20 36 60
PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem) Suivi
24 sem ( n=25) 24 sem
screening
62 pts ARN VHC + J0 et S12
49 pts
PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem) Suivi
24 sem (n=24) 24 sem
p = 0,09
Réponse virologique prolongée
80
Patients avec RVP (%)
72%
60 68%
60% 62%
13/18
Tous
13/19
15/25 15/24 Génotype 1
40
Génotype 4
33% 33%
20 2/6 2/6
Arrêt Trt 4 % Arrêt Trt 20 %
0
PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg PEG-IFN α2b 1 µg/kg
EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7
111. Quand transplanter ?
Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé
Quand traitement terminé : attendre 3 mois
Quel type d’immunosuppression?
Si patient guéri : patient standard
Si patient VHC répliquant
Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )
Préférer ciclosporine , Tacrolimus
En cas de cirrhose histologique
Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine
Proposer une greffe combinée foie/rein
112. Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)
Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2)
même en l’absence d’éradication virale
En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de
rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une
immunosuppression conséquente (3)
1Cruzado, AJT 2003
2 Huraib, Am J Nephrol 2001
3Kamar, JASN 2003
114. « The NIH Consensus Statement on management
of hepatitis C currently lists : renal transplant
as a contraindication to treatment with
interferon »
UpToDate 2008
Traiter AVANT la transplantation +++
115.
116. 100
Δ ≈ 30 %
63-75
Réponse virologique
soutenue (%) 80
60
38-44
40
20
0
PegIFN/RBV BOC ou TVR
+ PegIFN/RBV
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
117. PegIFN + RBV
100
69-83 BOC ou TVR
80 + PegIFN + RBV
40-59
RVS (%)
60
40 29-38
24-29
20 7-15 14
5
F4
0
Réponse Réponse
Rechute
partielle nulle
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931
121. Traitement à l’ère des trithérapies
Aucune donnée chez les dialysés
Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans
adaptation posologique plutôt que le Télaprévir
Majorer les doses d’EPO
Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte
122. • Il n'existe aucun vaccin
à l'heure actuelle contre
l'hépatite C.
• Le moyen le plus efficace
de lutter contre l'hépatite
C est donc probablement
de réduire le risque de
PRÉVENTION transmission
nosocomiale du VHC et
les comportements à
risque
Institut Pasteur
123. Importance de la sérologie?
PCR systématique?
Quelle intervalle?
Mesures préventives:
Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des
rappels programmés
Matériel a usage unique.
Désinfection des générateurs (guide de bonnes pratiques)
Prévention de risque de contamination du capteur de pression
par reflux (AFSSAPS 1999)
Secteur isolé?
Machine captive?
124. Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation de
l’usage unique).
Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des désinfectants ,javel..).
Lavage fréquent des mains.
Utilisation des solutions hydro – alcooliques.
Utilisation systématiques des gants jetables.
Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces
environnementales après chaque séance d’hémodialyse.
Bio - nettoyage des sols.
Désinfection des machines.
Restreindre l’utilisation des chariots de soins.
Utilisation des lunettes de protection et des masques
125.
126.
127. L’HÉPATITE C :
LA PREMIÈRE MALADIE
CHRONIQUE
DONT ON PEUT GUÉRIR….
Le virus. Le VHC est un virus de 55 à 65 nm de diamètre. Son génome est un ARN linéaire de polarité positive contenu dans une capside icosaédrique, elle-même entourée d'une enveloppe lipidique au sein de laquelle sont ancrées les deux glycoprotéines d'enveloppe virales. Les protéines de la capside et celles de l'enveloppe sont antigéniques
Le VHC se fixe à la surface des cellules cibles par l'intermédiaire de récepteurs, pour l'instant non identifiés avec certitude. L'internalisation est suivie de la décapsidation et de la libération de l'ARN viral dans le cytoplasme. La réplication virale (synthèse de nouveaux ARN génomiques) et la synthèse des protéines virales structurales et non structurales se déroulent dans le cytoplasme cellulaire. Les étapes ultimes du cycle viral aboutissent à la formation des particules virales dans le cytoplasme et à la libération des virions par exocytose
In the blood donor, the prevalence ranged from 0.21 to 0.48% Chez le donneur de sang, la prevalence varie de 0,21 a 0,38% With rates ranging from 0,21% to 0,38% 2003 0,44% 2004 0,46% 0,38% - Donneurs de sang (ANS, 300000 dons/an): 0,41 % (2007) 0,43% (2006) 0,41% (2007) était de 0,84% en France métropolitaine, et le nombre de sujets chroniquement infectés par ce virus d'environ 230 000 (1). Il a été estime qu’
48
6
KEY TAKEAWAY The HBV infection can be acquired through numerous routes of transmission In vertical transmission—including perinatal transmission from mother to child—90% of those infected develop chronic infection. Horizontal transmission includes child-to-child transmission and other sources as listed in the slide—only 6% of people infected over the age of 5 develop chronic infection. Full Reference Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/fact.htm. Accessed September 2006.
KEY TAKEAWAY The HBV infection can be acquired through numerous routes of transmission In vertical transmission—including perinatal transmission from mother to child—90% of those infected develop chronic infection. Horizontal transmission includes child-to-child transmission and other sources as listed in the slide—only 6% of people infected over the age of 5 develop chronic infection. Full Reference Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/fact.htm. Accessed September 2006.
Among the particular subgroups, HCV prevalence was 31% in haemophilia 0.3% in pregnant women And 23.3% in hemodialysis
The percent of patients with HCV at the time of entry into the study was higher for patients who had received dialysis for more years.
emps d’occlusion veineux (PFA-100) Dans ce test, le sang est exposé à diverses substances qui activent les plaquettes. Le sang est ensuite aspiré à travers une sorte de « lésion simulée », un petit trou dans un petit tube qui est recouvert de collagène, une protéine qui favorise la liaison des plaquettes sur les lésions. Dans le sang normal, les plaquettes activées se fixent à l'orifice enduit de collagène, et le colmate. Le temps nécessaire pour colmater le trou est mesuré. C'est ce qu'on appelle le temps d’occlusion veineux. Plus le temps d’occlusion est long, plus les fonctions des plaquettes sont diminuées. Ce test peut être anormal si la numération plaquettaire est basse, si la fonction plaquettaire est réduite, si d'autres protéines nécessaires à la fonction plaquettaire sont abaissées ou si des médicaments antiagrégants plaquettaires sont présents. Ce type de test peut être utilisé pour le dépistage de la maladie de Willebrand et de certains troubles de la fonction plaquettaire, mais il ne détecte pas tous les troubles de la fonction plaquettaire, en particulier les formes modérées. Ce test est relativement simple à réaliser et est disponible dans de nombreux établissements de soins de santé.
L’hépatite C touche environ 25 % des hémodialysés ou transplantés rénaux. Cette étude montre clairement un manque de performance diagnostique du FIB-4 et du Fibrotest ® (diapositive) ainsi que de l’APRI (non montré) pour le diagnostic de fibrose significative, fibrose sévère ou cirrhose. Les autres tests biochimiques n’ont pas été testés ni le FibroScan. Etant donné ces résultats, il apparaît que la PBH doit être la méthode de référence pour apprécier le degré de fibrose chez les patients hémodialysés ou transplantés rénaux.
La trithérapie IFN-PEG, RBV et un inhibiteur de la protéase du VHC (télaprevir ou bocéprevir) permet d’accroître significativement le taux de RVS chez les malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, quelque soit son statut (naïf,répondeur rechuteur, non répondeur)
Slide 35. Pegylated interferon and ribavirin In randomised clinical trials, the highest overall sustained virological response (SVR) rates have been achieved with the combination of weekly subcutaneous injections of long-acting pegylated interferon and oral ribavirin, which represents the current standard of care. Pegylated interferons are produced by binding of the inert polyethylene glycol (PEG) moiety to interferon molecules, thus decreasing renal clearance, altering metabolism, and increasing the half-life of the peginterferon molecule. There are two currently licensed products, peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) and pegylated interferon alfa-2b (12KD) (Pegatron). They are administered once weekly.
This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
Ce diaporama porte sur l’étude ( I ndividualized D osing efficacy vs. flat dosing to A ssess optima L Pegylated Interferon Therapy) et ses résultats publiés en août 2009 dans la revue « The New England Journal of Medicine ».
En fonction de plusieurs facteurs , les patients répondent de différent manière;
L'efficacité de l'interféron semble supérieure chez les malades dialysés par rapport aux malades non dialysés, probablement à cause de différences pharmacocinétiques a. la demi-vie de l'interféron standard est de 10 heures chez les malades dialysés versus 6 heures chez les malades ayant une fonction rénale normale [123] ; b. l'aire sous la courbe des études de cinétique était significativement supérieure chez les malades hémodialysés par rapport aux malades ayant une fonction rénale normale 3.
L'efficacité de l'interféron semble supérieure chez les malades dialysés par rapport aux malades non dialysés, probablement à cause de différences pharmacocinétiques a. la demi-vie de l'interféron standard est de 10 heures chez les malades dialysés versus 6 heures chez les malades ayant une fonction rénale normale [123] ; b. l'aire sous la courbe des études de cinétique était significativement supérieure chez les malades hémodialysés par rapport aux malades ayant une fonction rénale normale 3.
Dans cette étude multicentrique les auteurs évaluent 2 stratégies PEG-IFN/RBV versus PEG-IFN chez des hémodialysés infectés par le génotype 1. Bras PEG-IFN/RBV : 103 patients, âge moyen 50 ans, 59,2 % hommes, 95,1 % génotype 1b, APRI 0,9, 84,5 % IL28 B TT/GT. Bras PEG-IFN : 102 patients, âge moyen 51 ans, 60,8 % hommes, 91,2 % G1b, APRI 1, 83,3 % IL28 B TT/GT. La RVS était supérieure dans le bras PEG-IFN/RBV. Les arrêts de traitement étaient similaires entre les 2 groupes (7 % dans le groupe RBV versus 4 %). Il y eu plus d’anémies dans le groupe RBV (72 % versus 36 % p < 0,001).
Le PEG-IFN α -2a devrait remplacer l’IFN standard dans le traitement des hémodialysés. Des doses réduites seront utilisées (135 ou 90 µg) en se souvenant du risque de complications, notamment cardio-vasculaires. L’indication devra donc, plus que chez tout autre patient, prendre en compte la rapport bénéfice/risque (mortalité de 6/81 dont 3 considérés reliés au traitement bras 135 µg).
Le traitement de l’hépatite aiguë chez l’hémodialysé est mal codifié. Dans cette étude égyptienne avec une surveillance bimensuelle de l’ARN du VHC chez les hémodialysés, 62 patients ont présenté une séroconversion. Les patients ont été surveillés pendant 12 semaines. 4 ont spontanément guéri et 9 ont été exclus de l’étude devant une suspicion d’hépatite chronique. 49 patients considérés comme atteints d’une hépatite aiguë ont été randomisés pour un traitement de 24 semaines par interferon alpha 2b à des doses de 0,5 ou 1 µg/kg /sem. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes en termes de réponse en fin de traitement (68 % versus 75 %) et de réponse prolongée. Il n’y a pas non plus de différence en termes de réponse prolongée en fonction des génotypes 1 versus 4. Par contre, 20 % des patients à 1µg /kg et 4 % des patients à 0,5 µg/kg ont arrêté leur traitement. Cette étude montre que l’interféron alpha 2b pendant 24 semaines est efficace dans le traitement de l’hépatite aiguë chez les hémodialysés. La dose de 0,5 µg /kg par semaine est aussi efficace que la dose de 1µg/kg par semaine avec significativement moins d’effets secondaires.