Vaccin

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Vaccins contre le SRAS-CoV-2.
28/09/2020
Florian Krammer*
*Viruses, viruses, viruses and vaccines
Professor at the Department of Microbiology Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY
Labs.icahn.mssm.edu/krammerlab/
twitter : @florian_krammer

• Énorme thread Twitter sur les vaccins
• Très difficile à résumer
• Tout y passe des différentes technologies de vaccin aux essais chez l'animal et chez
l'homme.
• Les principaux candidats sont discutés.
• Ainsi que les problématiques en particulier de la moindre 'prise' des vaccins chez les
sujets âgés en général ce qui est quand même la cible prioritaire, et les moyens de
faire malgré ça.
Avant-propos

Florian Krammer
• Viruses, viruses, viruses and vaccines
• Professor at the Department of Microbiology Icahn School of Medicine at Mount Sinai,
New York, NY
• labs.icahn.mssm.edu/krammerlab/
• @florian_krammer

• Cela va être long et difficile.
• Mais je vais m'assurer qu'il soit facile à comprendre.
• Si vous voulez plus de détails, veuillez simplement lire ceci :
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2798-3
• Je vais essayer de donner un aperçu du processus, des technologies, des corrélats de
protection, des candidats, de leur performance chez les primates non humains et de ce que
nous savons de leur performance chez les humains jusqu'à présent.
Introduction

• Commençons par le processus. Le développement de vaccins prend
généralement beaucoup de temps. Il y a généralement un besoin médical et une
idée de la manière de concevoir le vaccin, souvent dans un laboratoire
universitaire. Des versions du vaccin sont testées dans le cadre de processus
itératifs, les constructions sont optimisées et cela peut prendre quelques années.
• Il faut ensuite trouver un financement et un partenaire commercial pour faire
avancer les essais cliniques. Cela peut également prendre du temps.
• Une fois le financement obtenu, un processus est mis au point, le GMP (good
manufacturing practice aka high quality)....
PROCESSUS

• Il faut produire du matériel, procéder à des expériences sur les animaux et à des
études toxicologiques plus formelles, puis déposer une demande de IND
(nouveau médicament expérimental). Ce processus peut prendre de 2 à 4 ans.
• Ensuite, on passe aux essais de phase I (2 ans), aux essais de phase II (2 ans) et si
tout semble parfait, le marché est toujours là et le développeur est sûr que le
risque est faible, il se lance dans la phase III (qui prend également environ 2 ans
et est très très coûteuse).
PROCESSUS

• Juste pour expliquer les phases :
• Phase 1 (<100 personnes) pour vérifier la sécurité initiale et une certaine immunogénicité
• phase II (quelques 100 individus) explore la sécurité, l'immunogénicité et optimise les doses/régimes
• phase III (souvent des milliers d'individus) examine l'efficacité et la sécurité du vaccin chez un grand
nombre de personnes.
• Maintenant, si la phase III semble bonne, vous déposez une demande de licence de
produits biologiques (BLA) auprès de la FDA pour mettre le vaccin sur le marché.
• Ils peuvent demander plus de données, c'est un processus.
• Vous vous retrouvez avec environ 15 ans de développement.
• Ce n'est qu'ensuite que vous commencez à produire le vaccin, qui est coûteux
PROCESSUS

PROCESSUS
Voici un aperçu du processus.

TECHNOLOGIES
• Maintenant, pour le SRAS-CoV-2, cela semble très différent. De nombreux travaux
précliniques ont été réalisés sur les vaccins contre les coronavirus.
• La cible, la protéine spike, était connue. On a donc évité de faire des pieds et des mains
pendant des années. Cet antigène a ensuite été simplement branché sur la technologie
existante et les procédés existants.
• Dans certains cas, les données précliniques/toxicologiques de vaccins similaires ont été
utilisées pour la première IND. Les phases cliniques ont été échelonnées - ce qui
accélère beaucoup les choses.

• Maintenant, la question est de savoir si cela ne compromet pas la sécurité.
• Pas vraiment. Le développement des vaccins est lent parce qu'il faut réduire les
risques. Vous ne passez à l'étape suivante que si vous pensez que le risque
d'échec - qui coûtera beaucoup d'argent - est faible. Pour le SRAS-CoV-2, l'argent
n'a pas d'importance.
• Tout est fait au risque économique - et cela accélère les choses. Aucun
développeur de vaccins sain d'esprit ne ferait cela en "temps de paix". Nous
sommes donc déjà en phase III des essais, que va-t-il se passer ensuite ?
• Les vaccins peuvent maintenant être homologués de la manière habituelle ou via
une "autorisation d'utilisation d'urgence".
TECHNOLOGIES

• L’autorisation d'utilisation d'urgence" permet d'utiliser le vaccin avant qu'il ne soit
entièrement autorisé sur la base des données disponibles qui suggèrent un risque et
un avantage. Il n'est pas certain que cela se produira avec les vaccins contre le SRAS-
CoV-2, mais c'est possible. Nous verrons bien.
• La FDA a publié un document d'orientation pour les développeurs de vaccins contre le
SRAS-CoV-2 si cela vous intéresse. Il peut être consulté ici.
https://www.fda.gov/media/139638/download
TECHNOLOGIES

• Ainsi, en tenant compte de tout cela, nous nous retrouvons avec un délai de
développement du vaccin d'environ 10 mois à 1,5 an - selon la filière d'homologation.
TECHNOLOGIES

TYPES DE VACCINS
• Nous reviendrons sur ce qui se passera une fois que nous aurons un vaccin
homologué. Mais laissez-moi maintenant vous parler des différents types de vaccins
qui existent. Nous parlons de "plateformes de vaccins" lorsque nous parlons de
différents types de vaccins.
• Actuellement, plus de 180 vaccins sont en cours de développement au niveau
mondial pour le SRAS-CoV-2.
• Quarante (40 !!!!) sont en cours d'essais cliniques, dix ( !!!!) sont déjà en phase III.
L'OMS tient un document vivant avec ces derniers qui peut être trouvé ici :
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-
vaccines

TYPES DE VACCINS
J'ai fait un graphique pour visualiser cela (légèrement dépassé). C'est tout simplement incroyable. Et ces candidats, même les plus avancés, sont distribués dans le monde entier. Je
J'ai fait un graphique pour visualiser cela (légèrement
dépassé). C'est tout simplement incroyable. Et ces
candidats, même les plus avancés, sont distribués dans le
monde entier. Je vais expliquer à la fin pourquoi cette
distribution et cette diversité sont si importantes.

TYPES DE VACCINS
• Mais passons d'abord en revue les plateformes. J'ai l'impression que les gens ont un
peu peur des différents types de vaccins, souvent parce qu'ils ne comprennent pas
comment ils fonctionnent. Alors, changeons cela.
• Nous pouvons diviser les candidats en
• plates-formes classiques (qui sont utilisées pour de nombreux vaccins viraux)
• plates-formes modernes (qui sont utilisées pour certains vaccins homologués plus récents
• nouvelles plates-formes (qui n'ont jamais été utilisées pour un vaccin homologué).

1. VACCINS INACTIVÉS
• Commençons par la plate-forme classique : les vaccins inactivés en sont un exemple typique. Vous
isolez le virus, le cultivez en culture cellulaire (par exemple les cellules Vero), puis vous le récoltez et
le concentrez (généralement par ultracentrifugation).
• Ensuite, vous tuez physiquement ou chimiquement le virus et vous disposez de votre vaccin. Celui-ci
est utilisé depuis très longtemps et fonctionne pour de nombreux vaccins (par exemple, l'hépatite A,
le virus de la grippe, etc.).
• Le virus ne peut plus infecter vos cellules, mais votre système immunitaire y répond, principalement
en produisant des anticorps.
• Cela peut se faire avec le CoV-2-SARS, mais vous devez disposer d'une installation de production de
niveau de biosécurité 3. Plusieurs vaccins fabriqués de cette façon en Chine, en Inde et au Kazakhstan
sont en cours de développement, certains étant déjà en phase III. Mais comme ils ne sont pas
développés aux États-Unis ou en Europe, il est peu probable qu'ils soient commercialisés ici.

2. VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS
• Les vaccins vivants atténués constituent une autre plate-forme classique. Ici, le virus est génétiquement
affaibli. Autrefois, un virus était simplement transmis dans des conditions défavorables jusqu'à ce qu'il
préfère ces conditions à celles des humains. Ensuite, on inoculait les humains et le virus sans vous rendre
malade, mais en imitant une infection naturelle qui déclenche une réponse immunitaire similaire à celle du
virus pathogène.
• De nos jours, il existe d'autres moyens de le faire, par exemple en modifiant le code génétique de manière
à ce qu'il ne se traduise plus bien une technologie appelée désoptimisation du codon, ou simplement en
retirant un gène du virus dont il a besoin pour nous rendre malades. Toutefois, les coronavirus sont
difficiles à manipuler génétiquement et ces vaccins pourraient encore présenter un risque pour les
personnes dont le système immunitaire est affaibli....
• Des exemples historiques de vaccins vivants atténués sont par exemple les vaccins contre la rougeole ou la
fièvre jaune, ou le FluMist, qui est le vaccin antigrippal que les enfants reçoivent sous forme de spray nasal.
Ils fonctionnent bien. Malheureusement, seuls trois vaccins vivants atténués sont en cours de
développement pour le SRAS-CoV-2 et ils sont loin derrière.

3. VACCINS À PROTÉINES RECOMBINANTES
• OK, maintenant des plateformes de vaccins modernes. Commençons par les vaccins à protéines
recombinantes. Pour ces derniers, on prend le gène d'un antigène viral et on exprime cet antigène dans un
système approprié (par exemple des bactéries, des cellules de mammifères, des cellules d'insectes, des
levures ou même des plantes).
• Aucun virus infectieux n'est impliqué, ce qui rend cette méthode très sûre. Pour le CoV-2 du SRAS, vous
pouvez exprimer la protéine entière du pic (comme Novavax) ou seulement le domaine de liaison au
récepteur (RBD), qui est la partie du pic qui s'arrime à vos cellules, ou vous pouvez fabriquer des particules
semblables à un virus.
• Les vaccins basés sur cette technologie fonctionnent bien et sont sur le marché pour la grippe (FluBlok),
l'hépatite B et le virus du papillome humain (HPV).
• Cette technologie fonctionne bien et est sûre. Les précurseurs sont actuellement Novavax (qui vient
d'entrer en phase III au Royaume-Uni) et Sanofi.

4. RÉPLICATION DE VECTEURS VIRAUX
INCOMPÉTENTS
• Une autre technologie moderne est la réplication de vecteurs viraux incompétents. Vous prenez un
autre virus, vous videz son propre génome et vous y collez le gène de l'antigène désiré. Ensuite, vous
produisez ces vecteurs dans une lignée cellulaire appropriée. Une fois qu'ils sont injectés dans le
vaccin
• Ils forcent certaines cellules du vacciné à fabriquer l'antigène. Dans ce cas également, l'antigène est la
protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Ce n'est rien qui concerne, en fait, le SRAS-CoV-2 fait la même
chose.
• La différence, c'est que les vecteurs viraux ne se répliquent pas mais délivrent simplement
l'information génétique pour que votre cellule fabrique l'antigène qui est ensuite reconnu par vos
cellules immunitaires. Ces types de vaccins sont homologués pour le virus Ebola dans l'UE et ont été
considérés comme sûrs à cet effet.

INCOMPÉTENTS
• Pour le SRAS-CoV-2, certains des vaccins les essais de phase III sont dans cette catégorie, notamment
le vaccin de CanSino qui est basé sur un vecteur adénovirus 5 et le vaccin d'AstraZeneca qui est basé
sur un vecteur adénovirus de chimpanzé. Les adénovirus sont généralement responsables de rhumes
et d'infections gastro-intestinales courantes, mais ces vecteurs ne peuvent pas se répliquer et ne sont
donc pas pathogènes.
• Le problème avec les vecteurs est souvent que les humains ont des anticorps neutralisants
préexistants qui pourraient intercepter le vecteur avant qu'il n'entre dans vos cellules. C'est un gros
problème pour l'AdV5 (CanSino) mais AstraZeneca a contourné ceci en utilisant un virus qui ne circule
pas chez l'homme. Cependant, si vous donnez deux fois le même vecteur, vous pouvez toujours
rencontrer ce problème, même si vous utilisez un vecteur qui n'est pas répandu chez l'homme.
L'énorme avantage de ces vecteurs est qu'ils entraînent de très bonnes réponses des cellules T.

INCOMPÉTENTS
• Maintenant, il y a d'autres vecteurs qui sont compétents pour la réplication. Ils n'ont pas été
éviscérés génétiquement, mais le gène de l'antigène de choix vient d'être ajouté ou a remplacé un
gène du virus original. Les virus utilisés à cette fin sont généralement des virus qui ne provoquent pas
de maladie dans les humains ou les souches vaccinales. Un de ces vaccins, toujours contre le virus
Ebola et basé sur le virus de la stomatite vésiculeuse (qui infecte généralement le bétail), est autorisé
dans l'UE et s'est révélé sûr.
• Bien qu'il n'existe pas encore de candidats de premier plan pour ceux qui sont destinés au CoV-2 du
SRAS, des candidats prometteurs basés sur une souche de vaccin antirougeoleux sont entrés en
phase d'essais cliniques.
• Plusieurs autres en sont au stade préclinique. Ces vecteurs sont généralement assez immunogènes
car ils déclenchent des réponses immunitaires innées lorsqu'ils se répliquent.

INCOMPÉTENTS
• Mais ils peuvent être problématiques chez les individus dont le système immunitaire est affaibli. Les
vecteurs de virus inactivés constituent un moyen de contourner ce problème. Ce sont des vecteurs de
virus qui expriment l'antigène cible (dans notre cas, le pic) et l'affichent également sur le virion.
• Ces virus peuvent être cultivés, purifiés et inactivés tout comme les virus inactivés vaccins, mais sont
bien sûr plus sûrs à cultiver car ils sont généralement inoffensifs. L'une de ces approches est basée
sur la rage (Bharat Biotech en Inde), une autre sur le virus de la maladie de Newcastle (NDV).
• Le vecteur NDV est intéressant car il peut être produit en utilisant le processus de production de
vaccins contre le virus de la grippe pour lequel il existe de nombreuses capacités disponibles dans le
monde entier. Peter Palese travaille sur ce sujet avec PATH (voir ci-dessous).
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.30.229120v1

5. VACCINS À ADN
• Et puis nous avons les nouvelles plateformes de vaccins. La première est celle des vaccins à ADN. Fondamentalement,
le gène de l'antigène cible, dans notre cas encore le pic, est inséré dans un plasmide d'ADN sous le contrôle d'un
promoteur mammifère.
• Celui-ci peut maintenant être cultivé en quantités énormes dans E. coli est très bon marché et relativement stable.
Cette technologie est utilisée depuis longtemps mais n'a pas encore permis de mettre au point un vaccin humain
efficace.
• Les plasmides sont ensuite injectés et souvent un choc électrique est appliqué (électroporation) pour faire entrer l'ADN
dans la cellule du vacciné.
• En fait, l'introduire dans la cellule n'est pas suffisant, il faut qu'il pénètre dans le noyau. Une fois que l'ADN est là,
l'ARNm est fabriqué - comme le ferait le virus lui-même - et la protéine est traduite et exprimée, puis reconnue par le
système immunitaire.
• Les candidats basés sur cette technologie fait l'objet d'essais cliniques pour le CoV-2 du SRAS, mais les résultats n'ont
pas encore été publiés et les progrès semblent être lents.

6. VACCINS À ARN
• Et puis, il y a le tout nouveau gamin qui est sur le point de naître : Les vaccins à ARN. Ils existent en deux versions. Les
vaccins à ARNm ne sont en fait que de l'ARNm qui est délivré aux cellules. En revanche, l'ARN autoreproducteur est
constitué de réplicons généralement viraux qui se régénèrent et le gène pour l'antigène cible, produisant également
l'ARNm pour l'antigène cible au cours du processus. Les deux technologies sont très similaires et nouvelles. L'ARN doit
être délivré, mais pas au noyau, juste dans le cytosol, ce qui facilite la tâche.
• Habituellement, l'ARN est complexé avec des nanoparticules de lipides qui sont ensuite injectés par voie
intramusculaire ou intradermique. Une fois que l'ARN est dans la cellule, il est traduit en antigène cible, dans ce cas une
protéine de pointe qui est ensuite fabriquée par la cellule et reconnue par le système immunitaire.
• Deux des principaux vaccins de l'Ouest sont basés sur l'ARNm encapsulé dans des LNP. Ils sont développés par Moderna
et Pfizer. C'est une technologie nouvelle et très cool. Mais parce qu'elle est si nouvelle, il se peut qu'il y ait encore des
problèmes en termes de production à grande échelle.
• Étonnamment, ces vaccins sont fabriqués entièrement in vitro sans aucune cellule vivante. Une mise en garde s'impose
déjà : ils doivent être conservés à l'état congelé, ce qui constitue un défi pour leur distribution aux États-Unis et
certainement aussi dans les pays à faible et moyen revenu.

CORRÉLATS DE PROTECTION
• OK, continuons. Maintenant, nous avons nos vaccins en ligne. Que recherchons-nous ?
• La majorité d'entre eux sont conçus pour induire des réponses immunitaires à la protéine spike. Les
anticorps à la protéine spike peuvent neutraliser le virus et il existe des données provenant de primates
non humains et certaines données très limitées provenant d'humains selon lesquelles des anticorps
neutralisants peuvent vous protéger.
• La mise en garde est que nous ne savons pas encore quelle quantité d'anticorps neutralisants vous avez (la
quantité et la qualité comptent - mon laboratoire travaille sur ce point avec beaucoup d'autres).
• Donc, les anticorps neutralisants, c'est ce que tout le monde cherche . Mais n'oublions pas les cellules T qui
sont également induites par l'infection naturelle par le CoV-2 du SRAS (plus de CD4 que de CD8) et qui
pourraient contribuer à la protection. C'est donc ce que nous recherchons dans les vaccins : Induction
d'anticorps neutralisants (immunité humorale) et de cellules T (immunité cellulaire) pour - surtout – la
protéine spike.

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS
• Pour les expériences sur les primates non humains, il y a une lecture supplémentaire. Nous pouvons
mettre ces animaux en présence du virus et voir s'ils peuvent être infectés et, si oui, comment le
vaccin diminue la réplication du virus par rapport aux animaux témoins.
• Il existe d'autres modèles animaux utiles, comme certains modèles de souris, furets, chats et
hamsters, mais la plupart des données comparables pour les principaux candidats vaccins se trouvent
chez les macaques rhésus ou cynomolgus. Nous allons donc commencer par là.

• Les candidats vaccins inactivés par Sinovac et Sinopharm ont été testés chez des primates non
humains (NHP). Les vaccins ont été cultivés dans des cellules Vero, purifiés et inactivés avec la
bêtapropiolactone, une substance chimique.
• Ensuite, les animaux ont été vaccinés 2 à 3 fois avec différentes doses du vaccin. Ils ont développé des
titres d'anticorps neutralisants OK de 1:50-1:200. Lorsqu'ils étaient soumis à une épreuve
intratrachéale, leur poumon était protégé contre le virus, mais pas leurs voies respiratoires
supérieures.
• Cela suggère une protection contre la maladie, mais pas contre l'infection (nous y reviendrons à la
fin).

• En outre, comme il s'agit des premiers vaccins que je décris, les tests de mesure des anticorps
neutralisants varient considérablement, tout comme les doses de provocation du virus et les
comment les titres de virus sont mesurés après une épreuve.
• Les comparaisons doivent donc être faites avec un grain de sel. Parfois avec une cuillère de sel. Quoi
qu'il en soit, les vaccins inactivés ont protégé les poumons de ces animaux et réduit mais non éliminé
le virus dans leurs voies respiratoires supérieures par rapport aux témoins. Ils ont également obtenu
des niveaux d'anticorps neutralisants corrects après la vaccination. Ainsi, le vaccin a fonctionné. Peut-
être pas mon préféré, mais pas mal non plus. Nous allons discuter de leurs résultats sur l'homme ci-
dessous.
• Voici les articles respectifs si quelqu'un veut creuser plus loin :
https://science.sciencemag.org/content/369/6499/77

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS : AstraZeneca
• Le vaccin d'AstraZeneca, ChAdOx1 nCOV-19, a également été testé dans des PSN.
• Il a été administré une ou deux fois à 2,4x10^10 particules virales. Les animaux ont développé des titres
neutralisants OK qui étaient d'environ 1:5-1:40 après une injection et 1:10-1:160 après deux injections. Les
animaux étaient ensuite mis au défi par 4 ( !) voies avec une dose de défi relativement élevée de 2,6x10^6
TCID50.
• Si le vaccin était administré deux fois, les poumons de l'animal étaient complètement protégés, si le vaccin
était administré une fois, les poumons étaient partiellement protégés. Peu de protection a été observée
dans les voies respiratoires supérieures.
• J'oubliais, ils ont aussi examiné les cellules T et ont obtenu une assez bonne réponse. Voici le document.
Un travail impressionnant réalisé par @DrNeeltje et son équipe au Rocky Mountain Lab du NIH.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2608-y

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS : Janssen
• Le prochain vaccin est également un vecteur viral, mais cette fois-ci et le vecteur adénovirus 26 exprimant
également la protéine spike et développé par Janssen. Ce vaccin a été testé par le groupe de Dan Barouch.
J'ai beaucoup aimé le fait qu'ils aient fabriqué différentes versions du spike et les aient testées en parallèle.
• Les animaux ont été vaccinés une fois avec les vecteurs AdV26 respectifs à une dose de 1x 10^11 particules
virales exprimant différentes variantes de spike. La meilleure était appelée S.PP qui possède deux prolines
stabilisatrices et le site de clivage polybasique supprimé.
• Nous allons nous concentrer sur celle-ci, car c'est celle qui a été sélectionnée pour le développement
clinique. Après un seul essai, des titres neutralisants de 1:100 ont été atteints. Les cellules T ont également
été mesurées, mais elles étaient faibles. Les animaux ont ensuite été testés avec 10^5 TCID50 (plus bas que
pour l'AZ). Étonnamment, le S.PP les animaux ont été protégés de la réplication du virus dans les voies
respiratoires inférieures et supérieures après une seule injection.
• C'est plutôt cool, mais je ne suis pas sûr qu'une seule injection soit efficace chez l'homme. Ils sont
maintenant aussi en phase III. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2607-z

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS : Moderna
• Cela nous amène à l'ARNm Moderna candidat ARNm-1273. Les PSN ont reçu le vaccin deux fois à
deux doses différentes (10ug ou 100ug). Après la deuxième dose, les animaux ont développé des
titres d'anticorps neutralisants importants dans la gamme 1:501-1:3481. C'est élevé....
• Les animaux ont également développé de bonnes réponses des cellules T CD4 et Tfh. Ils ont été
testés avec 7,5x10^5 TCID50 de virus (beaucoup plus que Janssen, un peu moins que AZ) et une
protection complète des poumons a été observée dans le groupe ayant reçu la dose élevée.
• Le groupe ayant reçu la dose élevée a également montré une faible réplication du virus dans les voies
respiratoires supérieures. Il y en a eu un peu, mais vraiment peu. Comme nous le savons tous, ce
vaccin est également en phase III actuellement.

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS : Novavax
• Enfin, il y a les données de Novavax.
• Novavax utilise des pics recombinants adjuvantés avec la Matrice M. Ils ont testé 2,5 ou 25 ug de
protéines données deux fois dans les PSN. Les titres de neutralisation ont atteint des valeurs
obscènement élevées de 1:17 920 à 1:23 040.
• Sur un test avec 10^4 TCID50 (beaucoup plus bas que les autres) ils ont obtenu une protection
complète des voies respiratoires inférieures et supérieures. Le document peut être consulté ici :
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.18.256578v1
• Il existe également d'autres données sur les babouins.

CANDIDATS CHEZ NON HUMAINS : résumé
• Pour résumer les données sur les PSN : Les différents vaccins ont des capacités différentes pour
induire des anticorps neutralisants.
• Tous les vaccins protègent le poumon/les voies respiratoires inférieures mais beaucoup ne protègent
que partiellement les voies respiratoires supérieures (nous y reviendrons).
• De plus, les différents tests utilisés, les différentes doses de provocation, les différentes espèces
(rhésus contre cynos) et les différentes lectures pour détecter le virus rendent les comparaisons
directes différentes.
• Mais si je devais choisir en fonction des données, je prendrais le vaccin AdV26 comme premier et les
vaccins Novavax comme boost😜

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Sinovac
• CoronaVac (SARS-CoV-2+aluminium hydroxide inactivé) par Sinovac.
• Ils ont publié les données d'un essai contrôlé par placebo randomisé et à double insu. 3 ou 6 ug de vaccin
ont été administrés deux fois, avec un adjuvant à base d'alun.
• Ils ont utilisé deux intervalles, soit deux semaines ou quatre semaines.....
• Ils ont obtenu des titres de neutralisation non impressionnants dans la gamme de 1:30 à 1:60. Mais
comme, par exemple, le titre de protection de 50% pour la grippe est de 1:40, cela pourrait suffire, qui sait.
Le vaccin semblait également assez sûr et n'avait que très peu d'effets secondaires.
• Une chose intéressante qu'ils ont faite a été de comparer la réponse des anticorps neutralisants chez les
jeunes adultes et dans la tranche d'âge des 50-59 ans. Le groupe des 50-59 ans avait des réponses
immunitaires nettement plus faibles. Nous y reviendrons à la fin. Ce vaccin est actuellement en phase III.

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Sinopharm
• Sinopharm a publié les données des phases I et II chez l'homme pour un vaccin très similaire.
• Ils ont évalué 2,5, 5 et 10 ug dans un schéma de trois doses dans la phase I et ensuite 5 ug dans un
schéma de deux doses à deux et trois semaines d'intervalle dans la phase II.
• Les résultats sont très similaires à ceux de Sinovac.
• Les titres de neutralisation post-boost ont atteint 1:121-1:316. Ce vaccin est maintenant également
en phase III.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769612

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Cansino
• CanSino a publié deux ensembles de données avec son vecteur AdV5 exprimant la protéine de
pointe. Le vaccin a été administré une seule fois à 5x10^10 ou 10^11 particules virales.
• Il a induit des réponses correctes des cellules T mais les réponses des anticorps neutralisants étaient
au mieux médiocres avec des titres de 1:18.3-1:19.5.....
• L'immunité préexistante au virus AdV5 a eu un impact négatif sur la réponse induite, d'une manière
qui correspond à ce qui était attendu. Comme les personnes âgées sont plus immunisées contre le
virus AdV5, la situation semble être pire chez les personnes âgées. Ce vaccin a également eu des
effets secondaires considérables, notamment : Fièvre, fatigue et maux de tête, douleur au point
d'injection, etc. Des effets indésirables de grade 3 (principalement de la fièvre) ont été signalés chez 9
% des personnes du groupe ayant reçu la dose élevée.
• Pas agréable mais peut-être aussi pas problématique. Il s'agit généralement d'effets secondaires
déclenchés par des vaccins qui induisent une réponse immunitaire innée et l'organisme réagit comme
il le ferait à une infection, avec l'interféron qui nous rend malades.
• Ces effets de site sont désagréables mais généralement transitoires et pas trop inquiétants (ils
peuvent être problématiques chez les enfants, nous y reviendrons plus tard).
• J'ai oublié quelque chose d'important à propos du vaccin CanSino. Il est maintenant largement utilisé
au sein de l'armée chinoise et fait également l'objet d'essais de phase III.

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : AstraZeneca
• Le ChAdOx1 nCOV-19 d'AstraZeneca (AdV de chimpanzé non-rep exprimant S) a des données provenant
d'un essai de contrôle randomisé de phase I/II, en simple aveugle. Le vaccin a été administré à 5x10^10
particules virales une ou deux fois (dans un petit sous-ensemble). Le vaccin a induit de bonnes réponses
des cellules T.
• Les réponses des anticorps neutralisants ont été mesurées dans trois tests différents et ont semblé être
OK robuste après une injection (1:50-1:100) avec une certaine augmentation après la deuxième injection
(>1:100). Comme pour le CanSino, il y a eu un certain nombre d'effets secondaires.
• Un groupe a même reçu paracétamol pour voir si cela pouvait atténuer les effets secondaires, mais cela
n'a pas semblé faire grand-chose. Le plan de l'étude prévoyait un vaccin aussi homologué qu'un placebo,
de sorte que les différences de réactogénicité sont devenues bien visibles. Là encore, il n'y a pas vraiment
de problème de sécurité, mais les effets de l'interféron les effets secondaires peuvent être désagréables.
Ce vaccin est en phase III d'essais et sera probablement disponible via le Serum Institute of India.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Moderna
• Passons maintenant au candidat de Moderna basé sur l'ARNm-1273.
• Les données d'un essai de phase I, ouvert et à doses croissantes, sont disponibles. Les doses utilisées étaient de
25 μg, 100 μg et 250 μg dans un régime "prime-boost". Le vaccin encode le pic avec deux prolines stabilisatrices.
• Le vaccin a été administré deux fois dans un intervalle de 4 semaines. Après la première vaccination, peu
d'anticorps neutralisants ont été induits, mais les titres post-boost étaient assez respectables dans la gamme
1:339.7 et 1:654.3 (c'est bien !). Des réponses des cellules T ont également été détectées, en particulier les
cellules T CD4.
• Le profil de sécurité était bon avec les événements systémiques sollicités ont été signalés chez 33 %, 67 % et 53
% des individus après la dose principale et chez 54 %, 100 % et 100 % des individus après le rappel pour des
doses de 25 μg, 100 μg et 250 μg, respectivement.
• Il n'y avait pas beaucoup de fièvre après la première dose, mais elle a été signalée chez 40 % et 67 % des
individus après le rappel aux doses de 100 μg et 250 μg - ce qui semble élevé. Là encore, il s'agit d'effets
secondaires auto-résolus provoqués par l'interféron, qui sont désagréables mais pas dangereux.
• Ce candidat vaccin est actuellement évalué à la dose de 100 μg dans le cadre d'essais cliniques de phase III chez
des adultes, y compris ceux des groupes d'âge plus avancé.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Pfizer
• Le deuxième candidat à un vaccin à ARN est Pfizer.
• Ils n'en ont pas seulement évalué un en clinique, non, ils en ont testé au moins deux. Le BNT162b1
code pour un RBD trimérique, le BNT162b2 code pour un pic de longueur totale avec les deux
prolines stabilisatrices. Pfizer a d'abord publié un article sur BNT162b1 seulement (ci-dessous), mais a
ensuite publié une comparaison des deux types de vaccins chez des individus plus âgés et plus jeunes
et je me concentrerai sur ces données ici.
• https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
• Ils ont donc utilisé le BNT162b1 et le BNT162b2 à des doses de 10, 20, 30 ug (le BNT162b1 a
également été testé à 100ug, mais le profil de sécurité n'était pas bon et il a donc été abandonné)
dans un régime "prime-boost" avec un intervalle de trois semaines. Ils ont également stratifié les
données par groupes d'âge 18-55 ans et 65-85 ans.

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Pfizer
• Les niveaux d'anticorps neutralisants dépendaient de la dose, mais les niveaux semblaient être
comparables dans les deux groupes de vaccins. Comme pour le vaccin Moderna, la réponse
neutralisante n'a pas été très importante dans le premier groupe, mais les niveaux sont passés à un
respectable 1:70-1:360 chez les plus jeunes groupe d'âge et un taux inférieur de 1:40-1:80 dans le
groupe d'âge 65-85, très similaire à ce qui a été observé par Sinovac.
• Le profil de sécurité était similaire à celui du vaccin de Moderna. Les effets secondaires comprenaient
de la fièvre, de la fatigue et des frissons, surtout après la deuxième dose.
• Il est intéressant de noter que les effets secondaires étaient plus faibles dans la tranche d'âge
supérieure. Le BNT162b2 a finalement été sélectionné pour un développement ultérieur. Ce vaccin
en est à un stade avancé des essais de phase III.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.17.20176651v2

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Novavax
• Novavax utilise un vaccin recombinant à base de spike, produit dans des cellules d'insectes
et adjuvanté avec la matrice M.
• Les données disponibles proviennent d'un essai de phase I randomisé, en aveugle, contrôlé
par placebo. Les participants ont reçu deux doses (dans un intervalle de 3 semaines) de
vaccin sans adjuvant à 25 ug, de vaccin avec adjuvant à 5 ou 25 ug ou une seule dose de
vaccin avec adjuvant à 25 ug.
• L'adjuvant utilisé est un vaccin contenant de la saponine et appelé Matrice M. Le vaccin sans
adjuvant est laissé à de faibles titres après la deuxième dose (1:41), mais le vaccin avec
adjuvant administré deux fois à chaque dose laisse des titres très élevés dans la fourchette
de 1:3000 à 1:4000.
• Le vaccin avec adjuvant administré une fois a donné des titres plus faibles (1:128). De
bonnes réponses des cellules T CD4 ont également été détectées. La tolérance était bonne
et la fièvre était rare.
• Ce candidat vient d'entrer en phase III des essais au Royaume-Uni. L'article peut être
consulté ici. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920

CANDIDATS CHEZ HUMAINS : Gamaleva
• Il existe un autre candidat qui a des données, une combinaison AdV5/AdV26 prime-boost de l'Institut
Gamaleya en Russie.
• Ce vaccin a été homologué après les essais de la phase II, ce qui est à mon avis contraire à l'éthique.
• Il y a également des questions sur les données contenues dans leur document, donc.....
• Je vais laisser chacun juger par lui-même.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext et ici un peu de
critique.

• Maintenant, comme pour les données sur les PSN, il est vraiment difficile de
comparer directement les titres de neutralisation et les résultats des cellules T
puisque différents tests ont été utilisés. Toute comparaison doit être faite avec un
grain de sel. Cependant, une certaine image en termes d'immunogénicité et d'effets
secondaires se dégage :
• En termes d'immunogénicité, les vaccins inactivés et à base de AdV5 semblent être
les moins performants, suivis par les vaccins à base de ChAdOx1 et les vaccins à
ARNm, et enfin les vaccins à base de protéines adjuvantées, qui affichent les
meilleures performances.
• La réactogénicité semble être la plus faible pour les vaccins inactivés et à base de
protéines, suivis par les vaccins à ARNm, les vaccins vectorisés présentant le taux le
plus élevé d'effets secondaires.

• Maintenant, en général, tout cela a l'air bien et je suis étonné de voir à quel point
cela va bien et vite. Mais j'aimerais quand même discuter de quelques sujets (et je
suppose qu'il y aura beaucoup de débats à ce sujet).
• Tous les vaccins de pointe et la plupart des >180 vaccins en cours de développement
sont administrés par voie intramusculaire/en injection. Cette voie est bonne pour
induire l'IgG qui est répandue dans les voies respiratoires inférieures et aide à
protéger le poumon, ce qui est formidable.

• Cependant, ces vaccins injectés sont de mauvais inducteurs d'anticorps muqueux dans les voies respiratoires
supérieures qui sont principalement protégées par des IgA1 sécrétoires.
• Cela peut conduire à une immunité qui protège le poumon (maladie bénigne ou non) mais permet quand même
l'infection et potentiellement la transmission ultérieure du virus.
• L'infection naturelle ou les vaccins vivants atténués induisent l'immunité des muqueuses et les vaccins vivants atténués
pourraient être bien plus efficaces pour induire une immunité stérilisante dans les voies respiratoires supérieures.
• En ne développant pas de vaccins vivants atténués nous pourrions nous retrouver avec des vaccins qui nous protègent
contre la maladie mais pas contre l'infection et nous pourrions encore être en mesure de transmettre le virus à d'autres
personnes.
• Cela a été observé, par exemple, pour les vaccins contre la grippe. Voici un article de @VivianaSimonLab à ce sujet
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.10.20096693v1

Personnes âgées
• Les personnes âgées ne réagissent généralement pas bien aux vaccins, comme le montrent les essais
de Sinovac et de Pfizer. Nous le savons aussi pour la grippe.
• Il existe même des formulations spéciales de vaccins antigrippaux pour les personnes âgées qui leur
permettent de mieux réagir.
• En outre, il a même été démontré que les personnes âgées ont besoin de titres neutralisants
beaucoup plus élevés que les jeunes pour être protégées (là encore, pour la grippe).
• Ainsi, les plus vulnérables pourraient être ceux qui profitent le moins des vaccins et nous pourrions
avoir besoin de schémas ou de dosages spéciaux pour eux.

Enfants
• De nombreux vaccins qui sont en cours de développement (AZ, Moderna, Pfizer)
présentent une forte réactivité, y compris la fièvre chez les adultes.
• Les enfants réagissent généralement moins bien que les adultes et certains de ces
premiers vaccins pourraient ne pas être tolérés chez les enfants.
• Il est également tout à fait possible que les premiers vaccins soient efficaces et
soient largement utilisés, mais qu'ils soient ensuite remplacés au fil du temps par
des vaccins aussi efficaces mais moins réactogènes.

Durée immunité
• Nous n'avons également aucune idée de la durée de l'immunité induite par le vaccin.
• Pour une infection naturelle, il semble que la réponse immunitaire soit relativement
normale.
• L'immunité induite par un vaccin pourrait avoir une durée de vie plus courte ou plus
longue.
• Si elle est de courte durée, elle serait toujours normale puisque les doses de rappel
peuvent être donné. En fait, des rappels sont administrés tous les deux ou trois ans
pour de nombreux vaccins, donc je ne vois pas le problème.

Doses nécessaires
• Un autre problème est celui des doses nécessaires.
• Il est très peu probable qu'une seule dose suffise. Compte tenu de la population
mondiale actuelle, cela signifie que nous avons besoin de 16 milliards de doses si
deux piqûres sont nécessaires. Il est impossible pour un seul producteur de vaccins
d'en fabriquer autant.
• C'est la raison pour laquelle Je suis très heureux que tant de vaccins différents et
dans tant de régions géographiques progressent. C'est la seule façon de répondre à
la demande. Même dans ce cas, nous pourrions rencontrer des problèmes en raison
de la pénurie de choses insignifiantes comme les flacons de verre, les bouchons en
caoutchouc ou les seringues.

• En outre, beaucoup d'entre nous ont une vision "occidentale" des vaccins contre le SRAS et le CoV-2.
Il est très probable que les vaccins de la Chine, de l'Inde et d'autres pays satisferont la demande
mondiale, et non les entreprises américaines ou européennes.
• Actuellement, il est même difficile d'imaginer comment les vaccins de Moderna ou de Pfizer
pourraient être distribués dans les pays à faibles et moyens revenus, étant donné qu'ils doivent être
stockés à l'état congelé.
• Même à l'intérieur des pays, on ne sait souvent pas encore comment les vaccins seront distribués et
qui les recevra en premier.
• La NAS a récemment publié un document de travail à ce sujet pour l'US qui peut être consulté ici :
https://www.nationalacademies.org/our-work/a-framework-for-equitable-allocation-of-vaccine-for-
the-novel-coronavirus

Conclusion
• Et même si chaque vaccin actuellement en phase d'essai avancé fonctionne et est produit à pleine
capacité, il faudra encore des années pour vacciner la majorité de la population mondiale (je ne tiens
même pas compte ici des hésitations concernant les vaccins).
• Malgré tous les défis évoqués ici, nous sommes en train de développer des vaccins comme contre-
mesure contre le SRAS-CoV-2 à une vitesse sans précédent, et il est certainement possible que des
vaccins dont la sécurité et l'efficacité ont été prouvées lors d'essais de phase III pourraient entrer sur
le marché en 2020.
• Peut-être pas en grand nombre au début et seulement pour les groupes à haut risque, mais ce sera
un début. Et chaque jour qui suivra nous rapprochera de notre mode de vie normal. Je suis très
optimiste, nous pouvons y arriver !

Post-scriptum
• PS : Il y avait une question importante sur la sécurité après l'obtention de l'autorisation d'exercer.
C'est normal maintenant et c'est ce qu'on appelle la phase IV. La sécurité sera contrôlée même après
la mise sur le marché du vaccin. Cela permet de trouver des effets secondaires rares.
• PPS : Encore une fois, ceci est basé sur une revue que j'ai récemment écrite. Lisez-le si vous avez
besoin de plus d'informations ou de références.
• OK, quelqu'un va me demander quel vaccin je prendrais. Après avoir vu toutes les données humaines,
j'opterais probablement pour Pfizer ou Novavax. Mais cela pourrait changer, d'après les données de
l'essai de phase III. Je suis aussi un peu curieux à propos de Sanofi.

A propos de l’auteur : Florian Krammer
Professor of Vaccinology at the Department of Microbiology at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
He has published more than 100 papers, is member of the editorial boards of the Journal of Virology, Plos
One and Heliyon and is a peer reviewer for more than 30 journals. Dr. Krammer is also member of the Vaccine and
Edward Jenner Society Young Investigator Program. In addition he is a scientific adviser
for enGenes and PathSensors.
• Accomplishments:
2019: Endowed Professor of Vaccinology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
2014-2017: Member of the Vaccine and Edward Jenner Vaccine Society Young Investigator Program (YIP)
2014: ESWI Young Scientist Travel Award and ‘Young Scientist Co-Chair’
2013: Options for the Control of Influenza VIII Promising Investigator Scholarship
2013: American Society for Virology 32nd Annual Meeting Postdoctoral Travel Award
2012: Centers of Excellence in Influenza Research and Surveillance (CEIRS) Training Grant
2011: Erwin Schrödinger Fellowship (Austrian Science Fund/FWF)
2010: INiTS – Innovation into Business Award, First Prize in the category Life Science, Vienna, Austria

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