Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki)      Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France______________________________...
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  1. 1. Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France_____________________________________________________________________________________ MALADIE DE WILLEBRAND1. Définition La maladie de Willebrand, décrite en 1926 par Erik von Willebrand, est la plusfréquente des anomalies constitutionnelles de lhémostase (environ 1% de la population). Elle est liée à une anomalie quantitative ou qualitative du facteur Willebrand(vWF), protéine qui joue un rôle majeur à la fois dans les interactions des plaquettes avec laparoi vasculaire lésée (hémostase primaire) et dans le transport du Facteur VIII plasmatique(coagulation). Elle est très hétérogène dans son expression clinique et biologique, et estsurtout caractérisée par des hémorragies cutanéo-muqueuses. Le facteur Willebrand est une glycoprotéine multimérique synthétisée par lesmégacaryocytes et les cellules endothéliales, dont le gène, situé sur le chromosome 12, estextrêmement polymorphe. Il est stocké au niveau des granules alpha dans les plaquettes et auniveau des corps de Weibel-Palade dans les cellules endothéliales. il est sécrété dans leplasma et le sous-endothélium par 2 voies, l’une dite constitutive ; l’autre régulée permettantune libération rapide.2. Diagnostic positif La transmission génétique est autosomale le plus souvent, elle est dominante (les 2sexes sont touchés, 50% de risque de transmission à la descendance), exceptés dans le type3 et 2N où elle est récessive. 2.1. Clinique. Le plus souvent, hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, hémorragiesgastro-intestinales, ménorragies, post-partum) et cutanées (ecchymoses).Les manifestations hémorragiques sont particulièrement fréquentes après uneavulsion dentaire, un acte chirurgical (amygdalectomie) ou un traumatisme.Les hématomes profonds et les hémarthroses sont rares et ne s’observent que dans lesformes avec un déficit sévère en facteur VIII.La symptomatologie hémorragique dans la maladie de Willebrand nest pas toujours évocatriceet le diagnostic repose sur lexploration biologique. 2.2. Exploration biologique.Le diagnostic peut être difficile du fait de lélévation des taux de vWF et de FVIII dansdifférentes situations : stress, exercice, inflammation, grossesse, oestro-progestatifs. Lediagnostic ne pourra être posé quà distance de lépisode inflammatoire.2.2.1. Tests de dépistageIls sont perturbés de façon variable.* Le temps de saignement (TS) N< 930 min Doit être réalisé par la méthode dIvy incision, est souvent allongé mais peut êtrenormal de façon intermittente dans les formes frustes et de façon constante dans le type 2N.MAJ : octobre 2006 Page 1 sur 5
  2. 2. Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France_____________________________________________________________________________________ Le TS est >20 min dans les formes sévères.* Le temps d’occlusion : PFA-100 (Platelet Function Analyser) Test in vitro mimant le contact entre la paroi vasculaire et les plaquettes, il est allongédans toutes les formes de la maladie de Willebrand sauf dans le type 2N.* bilan de coagulation standard Le temps de Quick est le TT sont dans normaux.Allongement du TCA parallèle au déficit en Facteur VIII, il est normal ou subnormal dans lesformes modérées et constamment allongé dans le type 2N.* numération plaquettaire Normale, sauf chez variant 2B où elles sont parfois abaissées.2.2.2. Tests diagnostiques* Dosage de l’activité coagulantes du facteur VIII Le taux est généralement plus élevé que le taux de vWF (exception du type 2N) et suitles modifications du facteur Willebrand antigène (vWF:Ag) dans la circulation.* Dosage immunologique du vWF (vWF:Ag) Par l’utilisation dAc spécifiques, surtout immunoenzymologie (Elisa). N = 50 à 200%* Lactivité cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand (vWF:RCo) Mesure la capacité de liaison du vWF à la GPIb plaquettaire induite par la ristocétine : - Agglutination sur lame, méthode semi-quantitative adaptée à l’urgence - AgrégométrieLe taux de vWF:RCo est diminuée dans presque tous les types de maladie de Willebrand(sauf le type 2N). Son dosage est donc le critère de choix pour le diagnostic.Le vWF:RCo est indétectable dans les formes graves, parallèle au déficit en vWF:Ag dans lesanomalies quantitatives, et généralement plus abaissé que le taux de vWF:Ag dans lesanomalies qualitatives. N = 50 à 200%Le rapport vWF:RCo/vWF:Ag est voisin de 1 dans les anomalies quantitatives et dans le type2N ; il est généralement diminué (<0,7) dans le type 2.2.2.3. Tests permettant de préciser le type et le sous-type.* Il existe 3 grands groupes de maladies de Willebrand : Type 1 (70 à 80%): déficit quantitatif partiel en vWF Type 2 (15 à 25%): déficit qualitatif en vWF - Anomalies d’interaction du vWF à la GPIb2A : diminution de l’affinité du vWF pour GPIb associée à l’absence des multimères de hautPM2M : diminution de l’affinité du vWF pour la GPIb mais présence de tous les multimères2B : augmentation de l’affinité du vWF pour la GPIb avec le plus souvent absence desmultimères de haut PMMAJ : octobre 2006 Page 2 sur 5
  3. 3. Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France_____________________________________________________________________________________ - Anomalies d’interaction avec le facteur VIII2N : diminution de l’affinité du vWF pour le facteur VIII Type 3 (<5%): déficit quantitatif sévère en vWF*Etude de lagrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine(RIPA) A fortes doses de ristocétine, lagrégation plaquettaire est normale ou abaissée dansla maladie de Willebrand. A faibles doses (0,2 à 0,6 mg/ml), il ny a pas dagrégation chez un sujet normal, enrevanche, dans le variant 2B, il y a agrégation car l’interaction vWF-GpIb est anormalementélevée.* Distribution des multimèresElectrophorèse du plasma dans un gel dagarose 1% contenant un agent dissociant pourséparer les multimères, ensuite révélés par un Ac anti-vWF marqué.Distribution normale dans le type1 (en quantité réduite) et dans le type 2M. Distributionanormale dans les types 2A et 2B (absence des multimères de haut PM). Dans le type 3 lesmultimères ne sont pas détectables dans le plasma.* Autres tests spécialisés- Dosage du vWF plaquettaire- Etude de la liaison du vWF aux plaquettes- Etude de la liaison du vWF au collagène- Etude de la liaison du vWF au facteur VIII- Biologie moléculaire (beaucoup de mutations différentes)3. Diagnostic différentiel 3.1. Sujet normalDifficultés du diagnostic entre sujet normal (surtout chez les sujets de groupe sanguin O quiont un taux de vWF plus faible que ceux dautres groupes sanguins) et sujet atteint dune formemodérée sans perturbation du TS et du TCA. Lattention peut être attirée par lexistence decas familiaux ou la survenue dhémorragies excessives par rapport à leur cause. 3.2. Syndrome de Willebrand acquisExceptionnel, généralement chez sujet de plus de 50 ans. Lanomalie biologique est celle dune maladie de Willebrand de type 1 ou plus volontiersde type 2 sans antécédents personnels ou familiaux. Il peut résulter dun défaut de synthèse ou de libération du vWF, de son adsorption surdes cellules tumorales, dune clairance accélérée (au niveau de valves ou dartèressténosées) ou de la présence dun Auto-Ac (moins d’un tiers des cas). Il peut être associé à des MAI comme les collagénoses, à un myélome ou dautresdésordres lymphoprolifératifs, à un syndrome myéloprolifératif, à une hypothyroïdie, à uneangiodysplasie ou à un rétrécissement aortique.MAJ : octobre 2006 Page 3 sur 5
  4. 4. Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France_____________________________________________________________________________________Lévolution du syndrome est habituellement liée à celle de laffection associée. 3.3. Hémophilie A La distinction entre déficit constitutionnel en facteur VIII et Willebrand de type 2N peutêtre difficile. Si le facteur VIII est < 5%, il sagit très vraisemblablement dune hémophilie A. Si le facteur VIII est compris entre 5 et 35%, la transmission génétique liée au sexedans lhémophilie A, autosomale dans le type 2N, et létude de la liaison du facteur VIII au VWFdu patient permettent de trancher.Le diagnostic différentiel a une grande importance pour le conseil génétique et lathérapeutique. 3.4. Pseudo-maladie de WillebrandLa distinction avec le type 2B est très difficile.Pseudo-maladie de Willebrand est une thrombopathie avec une augmentation de laffinité GPIbpour le vWF. Le diagnostic est confirmé par létude spécifique de la liaison du facteurWillebrand aux plaquettes en présence de ristocétine. 3.5. Thrombopénies auto-immunes ou constitutionnellesLa maladie de Willebrand de type 2B peut saccompagner de thrombopénie, en particulier lorsde la grossesse, et être confondue avec une thrombopénie auto-immune. Lorsque lathrombopénie existe dans lenfance, la maladie de Willebrand 2B peut aussi se présentercomme une thrombopénie constitutionnelle.4. TraitementLe but est de corriger les anomalies de lhémostase primaire et de la coagulation. 4.1. DDAVP ou desmopressine (Minirin, Octim) Analogue synthétique de la vasopressine, induit la libération du vWF à partir descellules endothéliales, augmentant ainsi le taux de vWF mais aussi de facteur VIII. Laréponse est rapide mais transitoire. Elle requiert que le patient synthétise un certain taux devWF qualitativement normal. Généralement efficace dans type I, on ne peut l’utiliser dans letype III et est contre-indiquée dans le type 2B où elle peut aggraver la thrombopénie.L’efficacité est variable dans le type 2A et 2M. Dans le type 2N, la réponse est de courtedurée. En l’absence de contre-indication (femme enceinte ou allaitant, enfant <2ans, sujetsâgés, hypertension) une étude de la réponse à la DDAVP doit être réalisée chez chaquepatient lors du diagnostic ou au moins une semaine avant une chirurgie en raison d’unevariabilité de la réponse d’un individu à l’autre, en revanche un seul test est nécessaire car laréponse est reproductible pour un même patient.MAJ : octobre 2006 Page 4 sur 5
  5. 5. Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France_____________________________________________________________________________________Si l’administration est répétée, il existe dès la deuxième administration une diminution de laréponse de 30% et un épuisement de la réponse en quelques jours, C’est le phénomène detachyphylaxie. La desmopressine est de plus un antidiurétique puissant. 4.2. Concentrés plasmatiques de vWFEfficaces dans tous les types et réservés aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d’untraitement par la DDAVP :- Le concentré de facteur Willebrand de très haute pureté qui ne contient pratiquement pas defacteur VIII (Facteur Willebrand-LFB).- Le concentré de Facteur VIII spécial Willebrand : moitié moins de facteur VIII que de facteurWillebrand (Innobrand).Pour une chirurgie majeure, le vWF:RCo et facteur VIII doivent être de 80 à 100% enperopératoire puis maintenus >40 - 50% jusquà la cicatrisation.BibliographieSampol J. Manuel d’hémostase (1995), Elsevier.Samama MM. Hémorragies et thromboses (2004), Masson.Lethagen S. Nordic von Willebrand Workshop 2004, haematologica reports (2005), vol 1 n°4.Jérémie GERARD, octobre 2006MAJ : octobre 2006 Page 5 sur 5

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