anomalies_chromosomiques_generalites

1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
Année Universitaire 2010-2011
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
AnomaliesAnomalies
Chromosomiques
en Pathologie Humaine :
GénéralitésGénéralités
DEFINITIONS (1)
• Anomalies constitutionnelles et acquises
- « constitutionnelle » présente à la naissance;
accident avant la fécondation ( gamètes) ou dans
les premières divisions du zygote.
Ex. : trisomie 21
- « acquise » anomalie somatique qui apparaît
secondairement durant la vie. Acquis par rapport
au caryotype constitutionnelle En général liée àau caryotype constitutionnelle. En général liée à
un processus de transformation maligne et limité à
l’organe concerné.
Ex. : t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique
DEFINITIONS (2)
• Anomalies constitutionnelles homogènes ou enAnomalies constitutionnelles homogènes ou en
mosaïques :
- « homogène » anomalie présente dans toutes les
cellules examinées (d’un individu ou d’un tissus)
- « en mosaïque » présence de plusieurs populations
cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu
d’ id’un zygote unique
Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX
caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21
Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX

Cas particulier : chimère
• Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul
embryon : chimère tétragamétiqueembryon : chimère tétragamétique
• Différent du chimérism « sanguin » :
– échange de cellules sanguines entre deux jumeaux par
des anastomoses vasculaires placentaires
( ex.transfuseurs-transfusés)
– chimérism transplacentaire par transfert de cellulesp p
maternelles et fœtales (ex. microchimerism des cellules
fœtales dans le sang maternel)
– thérapeutique : chimérism par greffe de cellules
hématopoietics (ex. greffe allogène dans les leucémies)
DEFINITIONS (3)
• Anomalies chromosomiques équilibrées ou• Anomalies chromosomiques équilibrées ou
déséquilibrées: définition relative au caryotype classique
- « équilibrée » pas de perte ni de gain de matériel
génétique ( « apparemment équilibrée » au
caryotype classique)
« déséquilibrée » perte ou gain de matériel- « déséquilibrée » perte ou gain de matériel
génétique (visible au caryotype classique) qui
constitue une monosomie et/ou trisomie pour les
régions concernées
DEFINITIONS (4)
• Anomalies « de nombre » et « de structure »• Anomalies « de nombre » et « de structure »
- « de nombre » nombre de chromosomes
différents de 46 (dans l’espèce humaine)
- « de structure » anomalie qui modifie la
structure d’un ou plusieurs chromosomesp
ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE
ANOMALIE DE NOMBRE (1)
No. Haploïde n=23 (gamètes)
No. Diploïde 2n=46 (somatique)
Aneuploïdie 2n +/- 1,2,3
ex. 2n+1=47 trisomieex. 2n 1 47 trisomie
ex. 2n-1=45 monosomie
ex. 2n+2=48 tétrasomie
Polyploïdie 3n=69 triploïdie
4n=92 tétraploïdie

Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la
ségrégation pendant la méiose ou mitose
ANEUPLOIDIE (1)
ségrégation pendant la méiose ou mitose.
Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.
Les accidents responsables des monosomies et trisomies
sont également fréquentssont également fréquents.
Pour monosomies : pression sélective dès après conception
Pour trisomies : survie dépend de la taille et du contenu
génétique des chromosomes impliqués
Aneuploïdie homogène : accident de ségrégation en
ANEUPLOIDIE (2)
méiose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la
survie :
• Autosomes : trisomies 13, 18, 21 : compatibles
monosomie : non compatible
G i i X Y ibl• Gonosomes : trisomies X et Y : compatibles
monosomie X : compatible
tétra et pentasomies X et Y : compatibles
Aneuploïdie en mosaïque (non homogène) : accident
de ségrégation lors des mitoses post-zygotiques
ANEUPLOIDIE (3)
( ou parfois accident méiotique suivi d’un
« sauvetage zygotique » mitotique).
Autosomes : - trisomies en mosaïques 8,9,20,22,… sont
compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18)
- monosomie : non compatible
Gonosomes : - trisomies, tétrasomies, pentasomies X et
Y sont compatibles avec la survie
- monosomie : compatible pour X
L’inactivation du chromosome X et le faible contenu
génétique du chromosome Y jouent un rôle dans la
survie des aneuploïdies des gonosomes
Principales étapes de la méiose

ANEUPLOIDIE (homogène)
MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE
MEIOSE I MEIOSE IIMEIOSE I MEIOSE II
ANEUPLOIDIE (mosaïque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1)
46
47
45
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2) Origines des trisomies

3n=69 chromosomes
POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)
Présence d’un complément haploïde en plus
En général : accident de la fécondation
Parfois : accident de la gamétogenèse
Sélection naturelle : +++
- 15% des anomalies chromosomiques des
avortements du 1er trimestre
- rares 3n en diagnostic prénatal
- 3n exceptionnel à la naissance
2 types :
POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)
2 types :
- « digynie » : n pat +2n mat
- « diandrie » : n mat+2n pat
Phénotype variable selon l’origine maternelle
ou paternelle du lot supplémentaire.ou paternelle du lot supplémentaire.
Rôle de l’empreinte parentale
ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY
• Fécondation d’un œuf n par deux spzoïdes n + n
POLYPLOIDIE : DIANDRIE
• Fécondation d un œuf n par deux spzoïdes n + n
• Plus rarement : fécondation d’un œuf par un
spermatozoïde diploïde 2n
• 69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX
• Phénotype : placenta hypertrophique et
ltik timultikystique
• Rôle du génome paternel dans le développement
du placenta
• Fécondation d’un œuf diploïde 2n par un
POLYPLOIDIE : DIGYNIE
Fécondation d un œuf diploïde 2n par un
spermatozoïde n
• Fécondation d’un œuf n ayant retenu son globule
polaire n par un spermatozoïde n
• Pas de rôle de l’âge maternel
• 69,XXX ou 69,XXY
• Phénotype : retard de croissance sévère ; placenta
hypotrophique
• Rôle du génome maternel dans le développement
embryonnaire précoce

Les 3 principales voies de la triploïdie
4n=92 chromosomes
POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE
4n=92 chromosomes
Endomitose : duplication de l’ADN non suivie
d’une division cellulaire cytoplasmique
Non viable
• Cassure(s) de l’ADN suivie d’une réparation
anormale (échange, perte, inversion,…) qui
ANOMALIE DE STRUCTURE (1)
produit un recollement anormal (translocation,
délétion, inversion,…)
• Aléatoire mais il existe certaines régions
préférentielles (anomalies récurrentes)
• « Equilibrée » ou « déséquilibrée »
U 2 l i h ( i t• Un, 2 ou plusieurs chromosomes (remaniements
chromosomiques complexes)
• Familial (anomalie équilibrée) ou « de novo » (le
plus souvent pendant la méiose masculine)

UN SEUL CHROMOSOME
UN SEUL CHROMOSOME
• Délétion (del)
• Inversion (inv)
• Duplication (dup)Duplication (dup)
• Isochromosome (i)
• Anneau (r pour « ring »)
• Une délétion résulte d’une cassure chromosomique avec
perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux
DELETION
perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux
cassures sur un même bras avec perte du segment
intercalaire ( délétion interstitielle ou intercalaire ).
• Une délétion est une anomalie chromosomique
déséquilibrée qui entraîne une monosomie partielle.
• La délétion est le plus souvent « de novo » c’est-à-dire,
absente chez le parent, et se produit au moment de la
méiose chez l’un des parents.
• Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).

• Une inversion résulte de deux cassures sur un même
chromosome suivies de recollement après inversion du
segment intermédiaire
INVERSION
segment intermédiaire.
• L’inversion est paracentrique si les points de cassure sont
localisés sur un même bras chromosomique.
• L’inversion est péricentrique si les points de cassure sont
localisés de part et d’autre du centromèrelocalisés de part et d autre du centromère.
• L’inversion est une anomalie équilibrée mais entraine des
difficultés d’appariement à la méiose.
• Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21)
1 1
2 2
3
3
4 4
5
6
5
66 6
Inversion paracentrique
1 1
2
3
2
4 4
5
4
1
1
5
3
2
2 6
3 4
65
6 6
35
Boucle d’inversion
au cours de la méiose
43
1
2
1
2
Gamète
normal porteur
de l’inversion
équilibrée
4
1
1
5
3
2
2 6
3 4
65
Crossing-over en dehors
de la boucle d’inversion
3
4
5
6
3
4
5
6
Gamète normal

1 1
2
3
2
4 4
5
4
1
1
5
3
2
2 6
3 4
65
5
35
6 6
4
1 5
3
2 3 4
65
1
2
6
4
Fragment acentrique
3
1 Crossing-over à l’intérieur de
la boucle d’inversion
1
1
52
2 6
65
2
5
4
1
63
Chromosome dicentrique BLOCAGE DE LA MEIOSE
3
1 1
2
3
2
4 4
5
4
1
1
5
3
2
2 6
3 4
65
B l d’i i35
6 6
43
4
1 1
2 2
1
1
52
2 6
3 4
653
3
4 4
5
6
5
6
Gamète normal
Gamète normal porteur
de l’inversion équilibrée
1 1
2 2
3
5
4 3
5
6
4
66 6
Inversion péricentrique
D’après C. Abadie
4
1
1
5
3
2
2 6
3
4 6
5
1 1
2
3
2
5
4 3
5
4
1
2
1
2
43
55
6 6
4
3
5
6
5
4
3
6
4
1
1
5
3
2
2 6
3 4 6
5
Crossing-over en dehors
de la boucle d’inversionGamète normal porteur
de l’anomalie équilibrée
Gamète normal

1 1
2
3
2
5
4 3
5
4
4
1
1
5
3
2
2 6
3
4 6
5
4
1 5
3
2 3 4 6
55
6 6
1
2
4
1
2
3
1
1
52
2 6
4 6
5
Chromosome
dicentrique
Fragment acentrique
BLOCAGE DE LA MEIOSE
6
5
4
6
5
3
1 1
2
3
2
5
4 3
5
4
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1
1
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2
2 6
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1 1
2
3
2
4
55
6 6
43
3
3
5
4 3
5
6
4
6
Gamète normal
Gamète normal porteur
de l’inversion équilibrée
1
1
52
2 6
3
4 6
5
• Une duplication se définit comme la répétition une ou
plusieurs fois d’un segment de chromosome.
DUPLICATION
• Le segment dupliqué peut être :
- dans la même orientation que le segment d’origine
c’est une duplication directe (en tandem),
- inversé à 180° par rapport au segment d ’origine
c’est une duplication indirecte ( en miroir ).
• Une duplication est une anomalie chromosomique
déséquilibrée.
• Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)

• Un isochromosome est un chromosome anormal formé de
deux bras longs ou de deux bras courts d’un même
chromosome avec perte de l’autre bras
ISOCHROMOSOME
chromosome avec perte de l autre bras.
• Il peut avoir un centromère (monocentrique) ou deux
centromères (dicentrique ) selon le mécanisme de sa
formation
• Un isochromosome est une anomalie chromosomiqueUn isochromosome est une anomalie chromosomique
déséquilibrée.
• Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10).
i(X)(q10)
Exemple d’un isochromosome du chr. 5p (mosaÏque)

• Un chromosome en anneau résulte d’une cassure à chaque
CHROMOSOME EN ANNEAU
extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte
des segments distaux.
• Un anneau est une anomalie déséquilibrée, le plus souvent de
novo.
• Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la
gamétogenèse.
• Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22)
ANOMALIE DE STRUCTURE
(8)
Portant sur deux ou plusieurs chromosomes :
• Translocations réciproques
• Translocations Robertsoniennes

• Surtout les translocations équilibrées
• Fréquence globale de ~1/500-1/600 c.à.d. un couple
sur 250-300
sur 250 300
• Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais
parfois plus complexes
• Conséquence : risque variable de déséquilibre pour
la descendance +++ conseil génétique
• Dépistage :p g
- enfant avec association RM + syndrome
polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21)
- avortements à répétition
- hypofertilité ou stérilité masculine
• Les translocations réciproques se caractérisent par deux
cassures sur deux chromosomes différents et
TRANSLOCATION RECIPROQUE (1)
recollement après échange des segments distaux.
• Peuvent impliquer n’importe quel chromosome
• Dans la majorité des cas, une translocation réciproque
est apparemment équilibrée et le phénotype de
l’individu porteur est normal.
Ell t t i d• Elles sont transmises ou de novo
• Parfois phénotype anormal et translocation
apparemment équilibrée : possibilité de délétion ou
duplication au niveau du point de cassure, cassure dans
un gène de structure, effet de position,…
• La fréquence des translocations réciproques est de
La fréquence des translocations réciproques est de
1/1200 dans la population générale c’est-à-dire
concerne 1/600 couple.
• Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des
2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi
des points de cassures séparés par ; et ( ).
TRANSLOCATION RECIPROQUE

SEGREGATION D’UNE TRANSLOCATION RECIPROQUE
• Les translocations réciproques sont responsables
d’ li d l d ti l t l ti
d’anomalie de la reproduction car les translocations
empêchent le déroulement normal de la méiose.
• Les translocations réciproques peuvent être responsables
de stérilité, d’interruptions de grossesse spontanées
répétées ou de la naissance d’un enfant polymalformé.
• Au moment de la méiose, lors de l’appariement des
chromosomes, les chromosomes transloqués vont former
un tétravalent ce qui entraîne des difficultés de ségrégation.
• La ségrégation méiotique d’une translocation réciproque
La ségrégation méiotique d une translocation réciproque
peut se faire de différentes manières.
• La ségrégation alterne produit un gamète normal et un
gamète porteur des 2 chromosomes remaniés par la
t l ti A è fé d ti b tit à btranslocation. Après fécondation, on aboutit à un embryon
normal, avec un caryotype normal ou porteur de la
translocation.
• La ségrégation adjacente 1 aboutit à un gamète porteur d’un
chromosome normal d’une paire transloquée et un
chromosome anormal de l’autre paire transloquée. Après
fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et
une délétion partielle. L’enfant à naître est porteur d’une
translocation déséquilibrée et présente des anomalies.
• Exemple : t(2;6)(p13;q21)
– Ségrégation adjacente 1 : 2 transloqué et 6 normal /
6 transloqué et 2 normal.

• La ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteurLa ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteur
d’un chromosome remanié d’une paire transloquée et un
chromosome homologue normal. Après fécondation de ce
gamète, on a une duplication partielle et une délétion
partielle. L’enfant à naître est porteur d’une translocation
déséquilibrée et présente des anomalies.
• Exemple : t(2;6)(p13;q21)
– Ségrégation adjacente 2 : 2 transloqué et 2 normal /
6 transloqué et 6 normal.
• Sélection naturelle postzygotique par avortement
CONSEIL GENETIQUE
p yg q p
spontané.
• Risque d’avortement spontané : fonction de la
taille des morceaux et des chromosomes concernés
= un élément important du conseil génétique et de
l’indication et du mode du diagnostic prénatal.
• Serveur « HC Forum » : apprécie à partir du
diagramme du pachytène de la translocation le
risque de déséquilibre à terme.
DONNEES HCForum

q11.1 q21.2

• Une translocation Robertsonienne se définit comme la
TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1)
fusion centrique (près du centromère) de 2 chromosomes
acrocentriques (13,14,15,21,22).
• La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes
impliqués (séquences codantes) avec la perte d’une partie
des bras courts (hétérochromatine, ADN satellites).
• L’individu porteur de la translocation est
phénotypiquement normal car il n’y a pas de perte de
matériel génétique.

Fusion de 2 chr. acrocentriques
Translocation robertsonienne
13• 13
• 14 +++
• 15
Groupe D
• 21 +++
• 22
Groupe G
• Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
équilibrée a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10)
• Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
déséquilibrée a 46 chromosomes : trisomie à 46
chromosomes.
• Risque pour la descendance : risque d’une trisomie par
malségrégation méiotique du chromosome transloqué.malségrégation méiotique du chromosome transloqué.
• Le gamète sera porteur du chromosome transloqué,
(exemple:der(14;21)) et d’un chromosome 21. Après
fécondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et
46 chromosomes. De même, il y a risque d’une trisomie 13
secondaire à une translocation der(13;14).

• Conseil génétique : dépend des chromosomes
CONSEIL GENETIQUE
• Conseil génétique : dépend des chromosomes
impliqués et du parent porteur.
EXEMPLES:
• 45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15%
• 45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2%
• 45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2%
• 45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car
translocation entre chromosomes homologues
t(14;21)
Normal Normal T21 Létal Létal Létal

• Chromosomes surnuméraires
• Chromosomes surnuméraires
• Insertion
• Remaniements chromosomiques complexes
au moins 3 cassures impliquant au moins 3
chromosomes
• Néocentromeres …

BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1)
Répétitions segmentaires ou duplicons ou
LCR ( Low Copy Repeats):( py p )
– blocs d’ADN (1 à 400 kb)
– présents en plusieurs copies dans le génome
– constituent  5% du génome humain
– homologie de séquence très élevée ( > 95% )homologie de séquence très élevée ( > 95% )
– distribution inégale dans le génome
– nombreux dans régions péricentromériques et
subtélomériques
BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2)
Forte homologie de séquence des duplicons favorise
la recombinaison homologue non alléliquela recombinaison homologue non-allélique
(NAHR):
- entraine un remaniement (duplication, délétion,
inversion, …) des segments génomiques au niveau
des duplicons
- explique la récurrence desp q
désordres génomiques:
– certaines maladies mendéliennes,
– syndromes de gènes contigus,
– remaniements intrachromosomiques.
I i T l ti
Délétion et ringDuplications et délétions complémentaires
A. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chr. homologues
B. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chromatides sœurs
C. Recombinaison entres répétitions directes en différents sites au sein d’une
même chromatide
D. Recombinaison entre répétitions inversées au sein d’une même chromatide
E. Recombinaison entre chromosomes non homologues
Inversions Translocations

Exemples de désordres
génomiques
Les syndromes de gènes contigus : dosage génique anormal
Syndromes de gènes contigus et
désordres génomiques(1)
I - Structurel : microdélétion/duplication chromosomiques
II - Fonctionnel : disomie uniparentale
I - Microremaniements chromosomiques
• De petite taille (<3 Mb)
• Remaniements cryptiques récurrents : diagnosticyp q g
exceptionnel par cytogénétique classique ( limite de
résolution pour 400-550 bandes : 3-5Mb)
• Permet de rattacher à une microanomalie chromosomique
un syndrome clinique connu
Syndromes de gènes contigus et désordres
génomiques microdélétionnels(2)
Le diagnostic des microremaniementsLe diagnostic des microremaniements
chromosomiques se fait par cytogénétique
moléculaire:
• FISH avec sonde orientée si clinique évocatrice
– Ex.: délétion 22q11.2 (syndrome de Di George)
– Ex.: délétion 7q11.23 (syndrome de Williams)
– Ex.: délétion 15q11-q12 (syndrome Prader-Willi et
Angelman)
• puces à ADN ( étude globale du génome)

Syndromes de gènes contigus et disomie
uniparentale(3)
Dosage génique anormal
I - Structurel : microdélétion/duplication
II - Fonctionnel : disomie uniparentalep
II - Disomie uniparentale et empreinte parentale
• En général : contribution bi-parentale des
chromosomes de chaque paire (un chromosome de la
mère et un chromosome du père)
• Exceptionnellement les deux chromosomes d’une paire
i t d’ ê t  t ib ti dproviennent d’un même parent  non contribution de
l’autre parent = disomie uniparentale
• Souvent pas de conséquences
• Parfois révélation d’une maladie récessive ou
pathologie si des gènes sont soumis à empreinte
« Situations chromosomiques » et
Disomie Uniparentale
• Certains anomalies chromosomiques
constituent des situations à risque deconstituent des situations à risque de
disomie uniparentale
– Mosaïques chromosomiques,
– Translocation Robertsoniennes,
– Petits chromosomes surnuméraires.
Exemple : translocation Robertsonienne 14;21
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)

Exemples de désordres
génomiques
Ne pas confondre avec une anomalie
• Sans conséquence phénotypique reconnue
• Transmission familiale comme un trait autosomique
Polymorphismes chromosomiques
Transmission familiale comme un trait autosomique
dominant
• Pas d’enquête chromosomique familiale
• Exemple:
– Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la
population
L d b l d h Y– Longueur du bras long du chromosome Y
– Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes
acrocentriques
– Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16,
« 1qh+ »
~ 20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l’âge
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET
SELECTION NATURELLE
20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l âge
maternel)
~ 10% spermatozoïdes
~ 30% des conceptions
~ 50% des embryons à Jour 3 (mosaïcisme +++)
10% d f d i i~ 10% des fœtus du premier trimestre
~ 0,4% des nouveaux-nés ont une anomalie chromosomique
déséquilibrée (variable en fonction de la résolution de la
méthode cytogénétique)
• 15-20% des grossesses recensées se terminent par
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
INCIDENCE
• 15-20% des grossesses recensées se terminent par
une fausse couche.
• 60% des avortements spontanés du premier
trimestre ont une anomalie chromosomique..
• L’incidence des anomalies chromosomiques à la
conception est de  30%conception est de  30%.
• L’incidence des anomalies chromosomiques à la
naissance est de 0,4-1%.

Anomalies
chromosomiques
Avortements
spontanés
Incidence
(% du total)
A terme
Pour 1000
naissances
*
Total
Trisomie 13
Trisomie 16
2
15
0,08 1,4
Trisomie 18
Trisomie 21
Autres
3
5
25
0,15
1,2
Sexe féminin 45,X
47,XXX
Sexe masculin 47,XXY
20 0,3
1,1
1,2
1,4
2,5
47,XYY 1,2
Triploïdie
Tétraploïdie
Autres
15
5
10
AN structure déséquilibrées
Chr. Marqueurs surnuméraires
0,3
0,4
* Hook (1992) et
Jacobs et al. (1992)
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
A TERME ( Cytogénétique classique)
Anomalies déséquilibrées 4‰ = 1/250
Anomalies de structure équilibrées 4,3‰
TOTAL 8,3‰ = 1/120
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES
ET TRADUCTION CLINIQUE
• Autosomes
– Retard mental
– Dysmorphie
– Malformation (s)
– Souvent retard de croissance
• Gonosomes
– Pas de retard mental– Pas de retard mental
– Retard de croissance et malformation (s) seulement
45,X
– Parfois stérilité
– Parfois anomalies du développement
Cas particulier : traduction clinique
dans les mosaïques
Les conséquences phénotypiques des anomalies
h i ï dé d t dchromosomiques en mosaïque dépendent de
plusieurs facteurs difficiles à apprécier au caryotype:
– % de cellules anormales
– distribution tissulaire des cellules anormales
– moment de survenue de l’anomalie…
Pas de relation directe entre les % tissulaires
apparents et la gravité du phénotype : attention au
pronostic en diagnostic prénatal

DE l’ANOMALIE CHROMOSOMIQUE
AU PHENOTYPE
Anomalies « apparemment équilibrées » des
tautosomes :
– Le plus souvent pas de traduction phénotypique mais
risque variable pour la descendance
– Parfois traduction clinique
Parmi les mécanismes pouvant expliquer
l’apparition des anomalies du phénotype:l apparition des anomalies du phénotype:
– Effet de dosage génique pour des gènes « dosage
sensitif »
– Cassure dans un gène fonctionnel
– Effet de position
– Empreinte parentale…
Indications du caryotype constitutionnel (1)
• Pré-implantatoire
A t i é F– Autorisé en France
– Actuellement 3 centres Agréés
– Indications limitées en France :
 remaniement chromosomique de structure chez un des
parents (surtout translocations réciproques et
Robertsoniennes)
 diagnostic de sexe dans certaines situations précises
• Prénatal :
• Prénatal :
– Antécédent chez le couple d’un enfant avec une
anomalie chromosomique
– Remaniement de structure chez un parent
– Signes d’appel échographiques +++
– Signes d’appel biologiques +++ : risque
combiné au premier trimestre

• Décès en période périnatale
• Nouveau né :
– Mort né
– Tableau clinique évocateur d’un syndrome connu
(phénotype T21,13,18, syndrome microdélétionnel,…)
– Syndrome dysmorphiquey y p q
– Malformation (unique mais surtout multiples)
– Déficit neurologique
– Ambiguïté sexuelle
• Enfance :
Retard psychomoteur
Retard de croissance
Dysmorphie
Malformations
Surtout : associations de ces signes +++
• Adolescence :
Retard de croissance
Retard pubertaire
Hypogonadisme
• Adultes :
Enquête pour anomalie chromosomique familiale
Antécédents de pertes fœtales et/ou malformations
récurrentes
Parents d ’un enfant porteur d’une anomalie
chromosomique
Bilan d’infertilité de couplep
Fausses couches spontanées à répétition (>3)
Azoospermie ou oligospermie
Aménorrhée primaire ou secondaire
Dons (ovocyte ou sperme)
Anomalies cytogénétiques des
hémopathies malignes
Prélèvement : médullaire ou sang blastique pour lesPrélèvement : médullaire ou sang blastique pour les
leucémies; ganglionnaire pour les lymphomes
Anomalies :
Acquises : limitées aux cellules malignes
Clonales :
– 2 cellules avec une même anomalie surnuméraire ou
d t tde structure
– 3 cellules avec la perte d’un même chromosome
Primaires ou secondaires
Non-aléatoires

Intérêt clinique dans la prise en
charge du patient
Diagnostic : anomalies primaires sont un critère de
classement des hémopathies
Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic de
Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
Pronostic : la cytogénétique apporte un paramètre
pronostic et un élément de choix thérapeutique
Ex. LAL de l’enfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19)
Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)Ex. LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)
Suivi : la cytogénétique témoigne de l’évolution de la
maladie et l’efficacité du traitement
Ex. Mauvais pronostic lié à l’apparition d’anomalies clonales pendant
l’évolution d’une LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic lié à la
disparition du chromosome Ph
Intérêt dans la
connaissance de la maladie
Exemple de la LMC
Au niveau moléculaire, translocation d’une grande
partie du proto-oncogène c-abl situé en 9q34 sur la
région du point de cassure BCR en 22q11. La
fusion de abl et la partie 5’ de bcr donne un gène
d f i d l’ARN d 8 5kb d ide fusion dont l’ARNm de 8,5kb traduit en
protéine chimère avec une activité tyrosine-kinase
augmentée. Possibilité thérapeutique par anti-
tyrosine kinase.

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