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1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
Année Universitaire 2010-2011
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
AnomaliesAnomalies
Chromosomiques
en Pathologie Humaine :
GénéralitésGénéralités
DEFINITIONS (1)
• Anomalies constitutionnelles et acquises
- « constitutionnelle » présente à la naissance;
accident avant la fécondation ( gamètes) ou dans
les premières divisions du zygote.
Ex. : trisomie 21
- « acquise » anomalie somatique qui apparaît
secondairement durant la vie. Acquis par rapport
au caryotype constitutionnelle En général liée àau caryotype constitutionnelle. En général liée à
un processus de transformation maligne et limité à
l’organe concerné.
Ex. : t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique
DEFINITIONS (2)
• Anomalies constitutionnelles homogènes ou enAnomalies constitutionnelles homogènes ou en
mosaïques :
- « homogène » anomalie présente dans toutes les
cellules examinées (d’un individu ou d’un tissus)
- « en mosaïque » présence de plusieurs populations
cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu
d’ id’un zygote unique
Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX
caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21
Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
Cas particulier : chimère
• Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul
embryon : chimère tétragamétiqueembryon : chimère tétragamétique
• Différent du chimérism « sanguin » :
– échange de cellules sanguines entre deux jumeaux par
des anastomoses vasculaires placentaires
( ex.transfuseurs-transfusés)
– chimérism transplacentaire par transfert de cellulesp p
maternelles et fœtales (ex. microchimerism des cellules
fœtales dans le sang maternel)
– thérapeutique : chimérism par greffe de cellules
hématopoietics (ex. greffe allogène dans les leucémies)
DEFINITIONS (3)
• Anomalies chromosomiques équilibrées ou• Anomalies chromosomiques équilibrées ou
déséquilibrées: définition relative au caryotype classique
- « équilibrée » pas de perte ni de gain de matériel
génétique ( « apparemment équilibrée » au
caryotype classique)
« déséquilibrée » perte ou gain de matériel- « déséquilibrée » perte ou gain de matériel
génétique (visible au caryotype classique) qui
constitue une monosomie et/ou trisomie pour les
régions concernées
DEFINITIONS (4)
• Anomalies « de nombre » et « de structure »• Anomalies « de nombre » et « de structure »
- « de nombre » nombre de chromosomes
différents de 46 (dans l’espèce humaine)
- « de structure » anomalie qui modifie la
structure d’un ou plusieurs chromosomesp
ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE
ANOMALIE DE NOMBRE (1)
No. Haploïde n=23 (gamètes)
No. Diploïde 2n=46 (somatique)
Aneuploïdie 2n +/- 1,2,3
ex. 2n+1=47 trisomieex. 2n 1 47 trisomie
ex. 2n-1=45 monosomie
ex. 2n+2=48 tétrasomie
Polyploïdie 3n=69 triploïdie
4n=92 tétraploïdie
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Anomalies chromosomiques : généralités
Année Universitaire 2010-2011
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la
ségrégation pendant la méiose ou mitose
ANOMALIE DE NOMBRE (2)
ANEUPLOIDIE (1)
ségrégation pendant la méiose ou mitose.
Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.
Les accidents responsables des monosomies et trisomies
sont également fréquentssont également fréquents.
Pour monosomies : pression sélective dès après conception
Pour trisomies : survie dépend de la taille et du contenu
génétique des chromosomes impliqués
Aneuploïdie homogène : accident de ségrégation en
ANOMALIE DE NOMBRE (3)
ANEUPLOIDIE (2)
méiose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la
survie :
• Autosomes : trisomies 13, 18, 21 : compatibles
monosomie : non compatible
G i i X Y ibl• Gonosomes : trisomies X et Y : compatibles
monosomie X : compatible
tétra et pentasomies X et Y : compatibles
Aneuploïdie en mosaïque (non homogène) : accident
de ségrégation lors des mitoses post-zygotiques
ANOMALIE DE NOMBRE (4)
ANEUPLOIDIE (3)
( ou parfois accident méiotique suivi d’un
« sauvetage zygotique » mitotique).
Autosomes : - trisomies en mosaïques 8,9,20,22,… sont
compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18)
- monosomie : non compatible
Gonosomes : - trisomies, tétrasomies, pentasomies X et
Y sont compatibles avec la survie
- monosomie : compatible pour X
L’inactivation du chromosome X et le faible contenu
génétique du chromosome Y jouent un rôle dans la
survie des aneuploïdies des gonosomes
Principales étapes de la méiose
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Anomalies chromosomiques : généralités
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ANEUPLOIDIE (homogène)
MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE
MEIOSE I MEIOSE IIMEIOSE I MEIOSE II
ANEUPLOIDIE (mosaïque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1)
46
47
45
ANEUPLOIDIE (mosaïque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2) Origines des trisomies
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Anomalies chromosomiques : généralités
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3n=69 chromosomes
ANOMALIE DE NOMBRE (5)
POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)
Présence d’un complément haploïde en plus
En général : accident de la fécondation
Parfois : accident de la gamétogenèse
Sélection naturelle : +++
- 15% des anomalies chromosomiques des
avortements du 1er trimestre
- rares 3n en diagnostic prénatal
- 3n exceptionnel à la naissance
2 types :
ANOMALIE DE NOMBRE (6)
POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)
2 types :
- « digynie » : n pat +2n mat
- « diandrie » : n mat+2n pat
Phénotype variable selon l’origine maternelle
ou paternelle du lot supplémentaire.ou paternelle du lot supplémentaire.
Rôle de l’empreinte parentale
ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY
• Fécondation d’un œuf n par deux spzoïdes n + n
ANOMALIE DE NOMBRE (7)
POLYPLOIDIE : DIANDRIE
• Fécondation d un œuf n par deux spzoïdes n + n
• Plus rarement : fécondation d’un œuf par un
spermatozoïde diploïde 2n
• 69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX
• Phénotype : placenta hypertrophique et
ltik timultikystique
• Rôle du génome paternel dans le développement
du placenta
• Fécondation d’un œuf diploïde 2n par un
ANOMALIE DE NOMBRE (8)
POLYPLOIDIE : DIGYNIE
Fécondation d un œuf diploïde 2n par un
spermatozoïde n
• Fécondation d’un œuf n ayant retenu son globule
polaire n par un spermatozoïde n
• Pas de rôle de l’âge maternel
• 69,XXX ou 69,XXY
• Phénotype : retard de croissance sévère ; placenta
hypotrophique
• Rôle du génome maternel dans le développement
embryonnaire précoce
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Anomalies chromosomiques : généralités
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Les 3 principales voies de la triploïdie
4n=92 chromosomes
ANOMALIE DE NOMBRE (9)
POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE
4n=92 chromosomes
Endomitose : duplication de l’ADN non suivie
d’une division cellulaire cytoplasmique
Non viable
• Cassure(s) de l’ADN suivie d’une réparation
anormale (échange, perte, inversion,…) qui
ANOMALIE DE STRUCTURE (1)
produit un recollement anormal (translocation,
délétion, inversion,…)
• Aléatoire mais il existe certaines régions
préférentielles (anomalies récurrentes)
• « Equilibrée » ou « déséquilibrée »
U 2 l i h ( i t• Un, 2 ou plusieurs chromosomes (remaniements
chromosomiques complexes)
• Familial (anomalie équilibrée) ou « de novo » (le
plus souvent pendant la méiose masculine)
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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UN SEUL CHROMOSOME
ANOMALIE DE STRUCTURE (2)
UN SEUL CHROMOSOME
• Délétion (del)
• Inversion (inv)
• Duplication (dup)Duplication (dup)
• Isochromosome (i)
• Anneau (r pour « ring »)
• Une délétion résulte d’une cassure chromosomique avec
perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux
ANOMALIE DE STRUCTURE (3)
DELETION
perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux
cassures sur un même bras avec perte du segment
intercalaire ( délétion interstitielle ou intercalaire ).
• Une délétion est une anomalie chromosomique
déséquilibrée qui entraîne une monosomie partielle.
• La délétion est le plus souvent « de novo » c’est-à-dire,
absente chez le parent, et se produit au moment de la
méiose chez l’un des parents.
• Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).
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Anomalies chromosomiques : généralités
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
• Une inversion résulte de deux cassures sur un même
chromosome suivies de recollement après inversion du
segment intermédiaire
ANOMALIE DE STRUCTURE (4)
INVERSION
segment intermédiaire.
• L’inversion est paracentrique si les points de cassure sont
localisés sur un même bras chromosomique.
• L’inversion est péricentrique si les points de cassure sont
localisés de part et d’autre du centromèrelocalisés de part et d autre du centromère.
• L’inversion est une anomalie équilibrée mais entraine des
difficultés d’appariement à la méiose.
• Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21)
1 1
2 2
3
3
4 4
5
6
5
66 6
Inversion paracentrique
1 1
2
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2
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1
1
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2
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3 4
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35
Inversion paracentrique
Boucle d’inversion
au cours de la méiose
43
1
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1
2
Gamète
normal porteur
de l’inversion
équilibrée
4
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3 4
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Crossing-over en dehors
de la boucle d’inversion
3
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Gamète normal
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
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Boucle d’inversion
5
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6 6
Inversion paracentrique
4
1 5
3
2 3 4
65
1
2
6
4
Fragment acentrique
3
1 Crossing-over à l’intérieur de
la boucle d’inversion
1
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2 6
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2
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4
1
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Chromosome dicentrique BLOCAGE DE LA MEIOSE
3
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B l d’i i35
6 6
Inversion paracentrique
Boucle d’inversion
43
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1 1
2 2
2 Crossing-over à l’intérieur de
la boucle d’inversion
1
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3
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5
6
Gamète normal
Gamète normal porteur
de l’inversion équilibrée
1 1
2 2
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4 3
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6
4
66 6
Inversion péricentrique
D’après C. Abadie
4
1
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Boucle d’inversion
au cours de la méiose
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Inversion péricentrique
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Crossing-over en dehors
de la boucle d’inversionGamète normal porteur
de l’anomalie équilibrée
Gamète normal
D’après C. Abadie
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Boucle d’inversion
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Inversion péricentrique
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au cours de la méiose
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1 Crossing-over à l’intérieur de
la boucle d’inversion
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Chromosome
dicentrique
Fragment acentrique
BLOCAGE DE LA MEIOSE
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D’après C. Abadie
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Inversion péricentrique
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2 Crossing-over à l’intérieur de
la boucle d’inversion
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Gamète normal
Gamète normal porteur
de l’inversion équilibrée
1
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D’après C. Abadie
• Une duplication se définit comme la répétition une ou
plusieurs fois d’un segment de chromosome.
ANOMALIE DE STRUCTURE (5)
DUPLICATION
• Le segment dupliqué peut être :
- dans la même orientation que le segment d’origine
c’est une duplication directe (en tandem),
- inversé à 180° par rapport au segment d ’origine
c’est une duplication indirecte ( en miroir ).
• Une duplication est une anomalie chromosomique
déséquilibrée.
• Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)
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• Un isochromosome est un chromosome anormal formé de
deux bras longs ou de deux bras courts d’un même
chromosome avec perte de l’autre bras
ANOMALIE DE STRUCTURE (6)
ISOCHROMOSOME
chromosome avec perte de l autre bras.
• Il peut avoir un centromère (monocentrique) ou deux
centromères (dicentrique ) selon le mécanisme de sa
formation
• Un isochromosome est une anomalie chromosomiqueUn isochromosome est une anomalie chromosomique
déséquilibrée.
• Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10).
i(X)(q10)
Exemple d’un isochromosome du chr. 5p (mosaÏque)
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• Un chromosome en anneau résulte d’une cassure à chaque
ANOMALIE DE STRUCTURE (7)
CHROMOSOME EN ANNEAU
extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte
des segments distaux.
• Un anneau est une anomalie déséquilibrée, le plus souvent de
novo.
• Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la
gamétogenèse.
• Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22)
ANOMALIE DE STRUCTURE
(8)
Portant sur deux ou plusieurs chromosomes :
• Translocations réciproques
• Translocations Robertsoniennes
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• Surtout les translocations équilibrées
• Fréquence globale de ~1/500-1/600 c.à.d. un couple
sur 250-300
ANOMALIE DE STRUCTURE (9)
sur 250 300
• Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais
parfois plus complexes
• Conséquence : risque variable de déséquilibre pour
la descendance +++ conseil génétique
• Dépistage :p g
- enfant avec association RM + syndrome
polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21)
- avortements à répétition
- hypofertilité ou stérilité masculine
• Les translocations réciproques se caractérisent par deux
cassures sur deux chromosomes différents et
ANOMALIE DE STRUCTURE (10)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (1)
recollement après échange des segments distaux.
• Peuvent impliquer n’importe quel chromosome
• Dans la majorité des cas, une translocation réciproque
est apparemment équilibrée et le phénotype de
l’individu porteur est normal.
Ell t t i d• Elles sont transmises ou de novo
• Parfois phénotype anormal et translocation
apparemment équilibrée : possibilité de délétion ou
duplication au niveau du point de cassure, cassure dans
un gène de structure, effet de position,…
• La fréquence des translocations réciproques est de
ANOMALIE DE STRUCTURE (11)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (2)
La fréquence des translocations réciproques est de
1/1200 dans la population générale c’est-à-dire
concerne 1/600 couple.
• Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des
2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi
des points de cassures séparés par ; et ( ).
TRANSLOCATION RECIPROQUE
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SEGREGATION D’UNE TRANSLOCATION RECIPROQUE
• Les translocations réciproques sont responsables
d’ li d l d ti l t l ti
ANOMALIE DE STRUCTURE (12)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (3)
d’anomalie de la reproduction car les translocations
empêchent le déroulement normal de la méiose.
• Les translocations réciproques peuvent être responsables
de stérilité, d’interruptions de grossesse spontanées
répétées ou de la naissance d’un enfant polymalformé.
• Au moment de la méiose, lors de l’appariement des
chromosomes, les chromosomes transloqués vont former
un tétravalent ce qui entraîne des difficultés de ségrégation.
• La ségrégation méiotique d’une translocation réciproque
ANOMALIE DE STRUCTURE (13)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (4)
La ségrégation méiotique d une translocation réciproque
peut se faire de différentes manières.
• La ségrégation alterne produit un gamète normal et un
gamète porteur des 2 chromosomes remaniés par la
t l ti A è fé d ti b tit à btranslocation. Après fécondation, on aboutit à un embryon
normal, avec un caryotype normal ou porteur de la
translocation.
• La ségrégation adjacente 1 aboutit à un gamète porteur d’un
ANOMALIE DE STRUCTURE (14)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (5)
chromosome normal d’une paire transloquée et un
chromosome anormal de l’autre paire transloquée. Après
fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et
une délétion partielle. L’enfant à naître est porteur d’une
translocation déséquilibrée et présente des anomalies.
• Exemple : t(2;6)(p13;q21)
– Ségrégation adjacente 1 : 2 transloqué et 6 normal /
6 transloqué et 2 normal.
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ANOMALIE DE STRUCTURE (15)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (6)
• La ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteurLa ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteur
d’un chromosome remanié d’une paire transloquée et un
chromosome homologue normal. Après fécondation de ce
gamète, on a une duplication partielle et une délétion
partielle. L’enfant à naître est porteur d’une translocation
déséquilibrée et présente des anomalies.
• Exemple : t(2;6)(p13;q21)
– Ségrégation adjacente 2 : 2 transloqué et 2 normal /
6 transloqué et 6 normal.
• Sélection naturelle postzygotique par avortement
ANOMALIE DE STRUCTURE (16)
TRANSLOCATION RECIPROQUE (7)
CONSEIL GENETIQUE
p yg q p
spontané.
• Risque d’avortement spontané : fonction de la
taille des morceaux et des chromosomes concernés
= un élément important du conseil génétique et de
l’indication et du mode du diagnostic prénatal.
• Serveur « HC Forum » : apprécie à partir du
diagramme du pachytène de la translocation le
risque de déséquilibre à terme.
DONNEES HCForum
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q11.1 q21.2
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• Une translocation Robertsonienne se définit comme la
ANOMALIE DE STRUCTURE (17)
TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1)
fusion centrique (près du centromère) de 2 chromosomes
acrocentriques (13,14,15,21,22).
• La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes
impliqués (séquences codantes) avec la perte d’une partie
des bras courts (hétérochromatine, ADN satellites).
• L’individu porteur de la translocation est
phénotypiquement normal car il n’y a pas de perte de
matériel génétique.
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Fusion de 2 chr. acrocentriques
Translocation robertsonienne
13• 13
• 14 +++
• 15
Groupe D
• 21 +++
• 22
Groupe G
• Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
équilibrée a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10)
ANOMALIE DE STRUCTURE (18)
TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (2)
• Un caryotype avec une translocation Robertsonienne
déséquilibrée a 46 chromosomes : trisomie à 46
chromosomes.
• Risque pour la descendance : risque d’une trisomie par
malségrégation méiotique du chromosome transloqué.malségrégation méiotique du chromosome transloqué.
• Le gamète sera porteur du chromosome transloqué,
(exemple:der(14;21)) et d’un chromosome 21. Après
fécondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et
46 chromosomes. De même, il y a risque d’une trisomie 13
secondaire à une translocation der(13;14).
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Anomalies chromosomiques : généralités
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Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
• Conseil génétique : dépend des chromosomes
ANOMALIE DE STRUCTURE (19)
TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (3)
CONSEIL GENETIQUE
• Conseil génétique : dépend des chromosomes
impliqués et du parent porteur.
EXEMPLES:
• 45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15%
• 45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2%
• 45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2%
• 45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car
translocation entre chromosomes homologues
t(14;21)
Normal Normal T21 Létal Létal Létal
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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• Chromosomes surnuméraires
ANOMALIE DE STRUCTURE (20)
• Chromosomes surnuméraires
• Insertion
• Remaniements chromosomiques complexes
au moins 3 cassures impliquant au moins 3
chromosomes
• Néocentromeres …
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
Année Universitaire 2010-2011
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BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1)
Répétitions segmentaires ou duplicons ou
LCR ( Low Copy Repeats):( py p )
– blocs d’ADN (1 à 400 kb)
– présents en plusieurs copies dans le génome
– constituent  5% du génome humain
– homologie de séquence très élevée ( > 95% )homologie de séquence très élevée ( > 95% )
– distribution inégale dans le génome
– nombreux dans régions péricentromériques et
subtélomériques
BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS
CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2)
Forte homologie de séquence des duplicons favorise
la recombinaison homologue non alléliquela recombinaison homologue non-allélique
(NAHR):
- entraine un remaniement (duplication, délétion,
inversion, …) des segments génomiques au niveau
des duplicons
- explique la récurrence desp q
désordres génomiques:
– certaines maladies mendéliennes,
– syndromes de gènes contigus,
– remaniements intrachromosomiques.
I i T l ti
Délétion et ringDuplications et délétions complémentaires
A. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chr. homologues
B. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chromatides sœurs
C. Recombinaison entres répétitions directes en différents sites au sein d’une
même chromatide
D. Recombinaison entre répétitions inversées au sein d’une même chromatide
E. Recombinaison entre chromosomes non homologues
Inversions Translocations
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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Exemples de désordres
génomiques
Les syndromes de gènes contigus : dosage génique anormal
Syndromes de gènes contigus et
désordres génomiques(1)
I - Structurel : microdélétion/duplication chromosomiques
II - Fonctionnel : disomie uniparentale
I - Microremaniements chromosomiques
• De petite taille (<3 Mb)
• Remaniements cryptiques récurrents : diagnosticyp q g
exceptionnel par cytogénétique classique ( limite de
résolution pour 400-550 bandes : 3-5Mb)
• Permet de rattacher à une microanomalie chromosomique
un syndrome clinique connu
Syndromes de gènes contigus et désordres
génomiques microdélétionnels(2)
Le diagnostic des microremaniementsLe diagnostic des microremaniements
chromosomiques se fait par cytogénétique
moléculaire:
• FISH avec sonde orientée si clinique évocatrice
– Ex.: délétion 22q11.2 (syndrome de Di George)
– Ex.: délétion 7q11.23 (syndrome de Williams)
– Ex.: délétion 15q11-q12 (syndrome Prader-Willi et
Angelman)
• puces à ADN ( étude globale du génome)
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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Syndromes de gènes contigus et disomie
uniparentale(3)
Dosage génique anormal
I - Structurel : microdélétion/duplication
II - Fonctionnel : disomie uniparentalep
II - Disomie uniparentale et empreinte parentale
• En général : contribution bi-parentale des
chromosomes de chaque paire (un chromosome de la
mère et un chromosome du père)
• Exceptionnellement les deux chromosomes d’une paire
i t d’ ê t  t ib ti dproviennent d’un même parent  non contribution de
l’autre parent = disomie uniparentale
• Souvent pas de conséquences
• Parfois révélation d’une maladie récessive ou
pathologie si des gènes sont soumis à empreinte
« Situations chromosomiques » et
Disomie Uniparentale
• Certains anomalies chromosomiques
constituent des situations à risque deconstituent des situations à risque de
disomie uniparentale
– Mosaïques chromosomiques,
– Translocation Robertsoniennes,
– Petits chromosomes surnuméraires.
Exemple : translocation Robertsonienne 14;21
ANEUPLOIDIE (mosaïque)
MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
Exemples de désordres
génomiques
Ne pas confondre avec une anomalie
• Sans conséquence phénotypique reconnue
• Transmission familiale comme un trait autosomique
Polymorphismes chromosomiques
Transmission familiale comme un trait autosomique
dominant
• Pas d’enquête chromosomique familiale
• Exemple:
– Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la
population
L d b l d h Y– Longueur du bras long du chromosome Y
– Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes
acrocentriques
– Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16,
« 1qh+ »
~ 20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l’âge
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET
SELECTION NATURELLE
20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l âge
maternel)
~ 10% spermatozoïdes
~ 30% des conceptions
~ 50% des embryons à Jour 3 (mosaïcisme +++)
10% d f d i i~ 10% des fœtus du premier trimestre
~ 0,4% des nouveaux-nés ont une anomalie chromosomique
déséquilibrée (variable en fonction de la résolution de la
méthode cytogénétique)
• 15-20% des grossesses recensées se terminent par
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
INCIDENCE
• 15-20% des grossesses recensées se terminent par
une fausse couche.
• 60% des avortements spontanés du premier
trimestre ont une anomalie chromosomique..
• L’incidence des anomalies chromosomiques à la
conception est de  30%conception est de  30%.
• L’incidence des anomalies chromosomiques à la
naissance est de 0,4-1%.
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
Anomalies
chromosomiques
Avortements
spontanés
Incidence
(% du total)
A terme
Pour 1000
naissances
*
Total
Trisomie 13
Trisomie 16
2
15
0,08 1,4
Trisomie 18
Trisomie 21
Autres
3
5
25
0,15
1,2
Sexe féminin 45,X
47,XXX
Sexe masculin 47,XXY
20 0,3
1,1
1,2
1,4
2,5
47,XYY 1,2
Triploïdie
Tétraploïdie
Autres
15
5
10
AN structure déséquilibrées
Chr. Marqueurs surnuméraires
0,3
0,4
* Hook (1992) et
Jacobs et al. (1992)
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
A TERME ( Cytogénétique classique)
Anomalies déséquilibrées 4‰ = 1/250
Anomalies de structure équilibrées 4,3‰
TOTAL 8,3‰ = 1/120
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES
ET TRADUCTION CLINIQUE
• Autosomes
– Retard mental
– Dysmorphie
– Malformation (s)
– Souvent retard de croissance
• Gonosomes
– Pas de retard mental– Pas de retard mental
– Retard de croissance et malformation (s) seulement
45,X
– Parfois stérilité
– Parfois anomalies du développement
Cas particulier : traduction clinique
dans les mosaïques
Les conséquences phénotypiques des anomalies
h i ï dé d t dchromosomiques en mosaïque dépendent de
plusieurs facteurs difficiles à apprécier au caryotype:
– % de cellules anormales
– distribution tissulaire des cellules anormales
– moment de survenue de l’anomalie…
Pas de relation directe entre les % tissulaires
apparents et la gravité du phénotype : attention au
pronostic en diagnostic prénatal
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Anomalies chromosomiques : généralités
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DE l’ANOMALIE CHROMOSOMIQUE
AU PHENOTYPE
Anomalies « apparemment équilibrées » des
tautosomes :
– Le plus souvent pas de traduction phénotypique mais
risque variable pour la descendance
– Parfois traduction clinique
Parmi les mécanismes pouvant expliquer
l’apparition des anomalies du phénotype:l apparition des anomalies du phénotype:
– Effet de dosage génique pour des gènes « dosage
sensitif »
– Cassure dans un gène fonctionnel
– Effet de position
– Empreinte parentale…
Indications du caryotype constitutionnel (1)
• Pré-implantatoire
A t i é F– Autorisé en France
– Actuellement 3 centres Agréés
– Indications limitées en France :
 remaniement chromosomique de structure chez un des
parents (surtout translocations réciproques et
Robertsoniennes)
 diagnostic de sexe dans certaines situations précises
• Prénatal :
Indications du caryotype constitutionnel (2)
• Prénatal :
– Antécédent chez le couple d’un enfant avec une
anomalie chromosomique
– Remaniement de structure chez un parent
– Signes d’appel échographiques +++
– Signes d’appel biologiques +++ : risque
combiné au premier trimestre
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
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• Décès en période périnatale
Indications du caryotype constitutionnel (3)
• Nouveau né :
– Mort né
– Tableau clinique évocateur d’un syndrome connu
(phénotype T21,13,18, syndrome microdélétionnel,…)
– Syndrome dysmorphiquey y p q
– Malformation (unique mais surtout multiples)
– Déficit neurologique
– Ambiguïté sexuelle
• Enfance :
Retard psychomoteur
Indications du caryotype constitutionnel (4)
Retard de croissance
Dysmorphie
Malformations
Surtout : associations de ces signes +++
• Adolescence :
Retard de croissance
Retard pubertaire
Hypogonadisme
• Adultes :
Enquête pour anomalie chromosomique familiale
Indications du caryotype constitutionnel (5)
Antécédents de pertes fœtales et/ou malformations
récurrentes
Parents d ’un enfant porteur d’une anomalie
chromosomique
Bilan d’infertilité de couplep
Fausses couches spontanées à répétition (>3)
Azoospermie ou oligospermie
Aménorrhée primaire ou secondaire
Dons (ovocyte ou sperme)
Anomalies cytogénétiques des
hémopathies malignes
Prélèvement : médullaire ou sang blastique pour lesPrélèvement : médullaire ou sang blastique pour les
leucémies; ganglionnaire pour les lymphomes
Anomalies :
Acquises : limitées aux cellules malignes
Clonales :
– 2 cellules avec une même anomalie surnuméraire ou
d t tde structure
– 3 cellules avec la perte d’un même chromosome
Primaires ou secondaires
Non-aléatoires
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement
Anomalies chromosomiques : généralités
Année Universitaire 2010-2011
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
Intérêt clinique dans la prise en
charge du patient
Diagnostic : anomalies primaires sont un critère de
classement des hémopathies
Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic de
Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
Pronostic : la cytogénétique apporte un paramètre
pronostic et un élément de choix thérapeutique
Ex. LAL de l’enfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19)
Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)Ex. LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)
Suivi : la cytogénétique témoigne de l’évolution de la
maladie et l’efficacité du traitement
Ex. Mauvais pronostic lié à l’apparition d’anomalies clonales pendant
l’évolution d’une LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic lié à la
disparition du chromosome Ph
Intérêt dans la
connaissance de la maladie
Exemple de la LMC
Au niveau moléculaire, translocation d’une grande
partie du proto-oncogène c-abl situé en 9q34 sur la
région du point de cassure BCR en 22q11. La
fusion de abl et la partie 5’ de bcr donne un gène
d f i d l’ARN d 8 5kb d ide fusion dont l’ARNm de 8,5kb traduit en
protéine chimère avec une activité tyrosine-kinase
augmentée. Possibilité thérapeutique par anti-
tyrosine kinase.

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  • 1. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) AnomaliesAnomalies Chromosomiques en Pathologie Humaine : GénéralitésGénéralités DEFINITIONS (1) • Anomalies constitutionnelles et acquises - « constitutionnelle » présente à la naissance; accident avant la fécondation ( gamètes) ou dans les premières divisions du zygote. Ex. : trisomie 21 - « acquise » anomalie somatique qui apparaît secondairement durant la vie. Acquis par rapport au caryotype constitutionnelle En général liée àau caryotype constitutionnelle. En général liée à un processus de transformation maligne et limité à l’organe concerné. Ex. : t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique DEFINITIONS (2) • Anomalies constitutionnelles homogènes ou enAnomalies constitutionnelles homogènes ou en mosaïques : - « homogène » anomalie présente dans toutes les cellules examinées (d’un individu ou d’un tissus) - « en mosaïque » présence de plusieurs populations cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu d’ id’un zygote unique Ex. : caryotype lymphocytaire : 46,XX caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21 Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX
  • 2. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Cas particulier : chimère • Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul embryon : chimère tétragamétiqueembryon : chimère tétragamétique • Différent du chimérism « sanguin » : – échange de cellules sanguines entre deux jumeaux par des anastomoses vasculaires placentaires ( ex.transfuseurs-transfusés) – chimérism transplacentaire par transfert de cellulesp p maternelles et fœtales (ex. microchimerism des cellules fœtales dans le sang maternel) – thérapeutique : chimérism par greffe de cellules hématopoietics (ex. greffe allogène dans les leucémies) DEFINITIONS (3) • Anomalies chromosomiques équilibrées ou• Anomalies chromosomiques équilibrées ou déséquilibrées: définition relative au caryotype classique - « équilibrée » pas de perte ni de gain de matériel génétique ( « apparemment équilibrée » au caryotype classique) « déséquilibrée » perte ou gain de matériel- « déséquilibrée » perte ou gain de matériel génétique (visible au caryotype classique) qui constitue une monosomie et/ou trisomie pour les régions concernées DEFINITIONS (4) • Anomalies « de nombre » et « de structure »• Anomalies « de nombre » et « de structure » - « de nombre » nombre de chromosomes différents de 46 (dans l’espèce humaine) - « de structure » anomalie qui modifie la structure d’un ou plusieurs chromosomesp ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE ANOMALIE DE NOMBRE (1) No. Haploïde n=23 (gamètes) No. Diploïde 2n=46 (somatique) Aneuploïdie 2n +/- 1,2,3 ex. 2n+1=47 trisomieex. 2n 1 47 trisomie ex. 2n-1=45 monosomie ex. 2n+2=48 tétrasomie Polyploïdie 3n=69 triploïdie 4n=92 tétraploïdie
  • 3. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la ségrégation pendant la méiose ou mitose ANOMALIE DE NOMBRE (2) ANEUPLOIDIE (1) ségrégation pendant la méiose ou mitose. Toutes ne sont pas compatibles avec la survie. Les accidents responsables des monosomies et trisomies sont également fréquentssont également fréquents. Pour monosomies : pression sélective dès après conception Pour trisomies : survie dépend de la taille et du contenu génétique des chromosomes impliqués Aneuploïdie homogène : accident de ségrégation en ANOMALIE DE NOMBRE (3) ANEUPLOIDIE (2) méiose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la survie : • Autosomes : trisomies 13, 18, 21 : compatibles monosomie : non compatible G i i X Y ibl• Gonosomes : trisomies X et Y : compatibles monosomie X : compatible tétra et pentasomies X et Y : compatibles Aneuploïdie en mosaïque (non homogène) : accident de ségrégation lors des mitoses post-zygotiques ANOMALIE DE NOMBRE (4) ANEUPLOIDIE (3) ( ou parfois accident méiotique suivi d’un « sauvetage zygotique » mitotique). Autosomes : - trisomies en mosaïques 8,9,20,22,… sont compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18) - monosomie : non compatible Gonosomes : - trisomies, tétrasomies, pentasomies X et Y sont compatibles avec la survie - monosomie : compatible pour X L’inactivation du chromosome X et le faible contenu génétique du chromosome Y jouent un rôle dans la survie des aneuploïdies des gonosomes Principales étapes de la méiose
  • 4. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) ANEUPLOIDIE (homogène) MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE MEIOSE I MEIOSE IIMEIOSE I MEIOSE II ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1) 46 47 45 ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2) Origines des trisomies
  • 5. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) 3n=69 chromosomes ANOMALIE DE NOMBRE (5) POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1) Présence d’un complément haploïde en plus En général : accident de la fécondation Parfois : accident de la gamétogenèse Sélection naturelle : +++ - 15% des anomalies chromosomiques des avortements du 1er trimestre - rares 3n en diagnostic prénatal - 3n exceptionnel à la naissance 2 types : ANOMALIE DE NOMBRE (6) POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2) 2 types : - « digynie » : n pat +2n mat - « diandrie » : n mat+2n pat Phénotype variable selon l’origine maternelle ou paternelle du lot supplémentaire.ou paternelle du lot supplémentaire. Rôle de l’empreinte parentale ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY • Fécondation d’un œuf n par deux spzoïdes n + n ANOMALIE DE NOMBRE (7) POLYPLOIDIE : DIANDRIE • Fécondation d un œuf n par deux spzoïdes n + n • Plus rarement : fécondation d’un œuf par un spermatozoïde diploïde 2n • 69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX • Phénotype : placenta hypertrophique et ltik timultikystique • Rôle du génome paternel dans le développement du placenta • Fécondation d’un œuf diploïde 2n par un ANOMALIE DE NOMBRE (8) POLYPLOIDIE : DIGYNIE Fécondation d un œuf diploïde 2n par un spermatozoïde n • Fécondation d’un œuf n ayant retenu son globule polaire n par un spermatozoïde n • Pas de rôle de l’âge maternel • 69,XXX ou 69,XXY • Phénotype : retard de croissance sévère ; placenta hypotrophique • Rôle du génome maternel dans le développement embryonnaire précoce
  • 6. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Les 3 principales voies de la triploïdie 4n=92 chromosomes ANOMALIE DE NOMBRE (9) POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE 4n=92 chromosomes Endomitose : duplication de l’ADN non suivie d’une division cellulaire cytoplasmique Non viable • Cassure(s) de l’ADN suivie d’une réparation anormale (échange, perte, inversion,…) qui ANOMALIE DE STRUCTURE (1) produit un recollement anormal (translocation, délétion, inversion,…) • Aléatoire mais il existe certaines régions préférentielles (anomalies récurrentes) • « Equilibrée » ou « déséquilibrée » U 2 l i h ( i t• Un, 2 ou plusieurs chromosomes (remaniements chromosomiques complexes) • Familial (anomalie équilibrée) ou « de novo » (le plus souvent pendant la méiose masculine)
  • 7. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) UN SEUL CHROMOSOME ANOMALIE DE STRUCTURE (2) UN SEUL CHROMOSOME • Délétion (del) • Inversion (inv) • Duplication (dup)Duplication (dup) • Isochromosome (i) • Anneau (r pour « ring ») • Une délétion résulte d’une cassure chromosomique avec perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux ANOMALIE DE STRUCTURE (3) DELETION perte du segment distal ( délétion terminale ) ou de deux cassures sur un même bras avec perte du segment intercalaire ( délétion interstitielle ou intercalaire ). • Une délétion est une anomalie chromosomique déséquilibrée qui entraîne une monosomie partielle. • La délétion est le plus souvent « de novo » c’est-à-dire, absente chez le parent, et se produit au moment de la méiose chez l’un des parents. • Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).
  • 8. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Une inversion résulte de deux cassures sur un même chromosome suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire ANOMALIE DE STRUCTURE (4) INVERSION segment intermédiaire. • L’inversion est paracentrique si les points de cassure sont localisés sur un même bras chromosomique. • L’inversion est péricentrique si les points de cassure sont localisés de part et d’autre du centromèrelocalisés de part et d autre du centromère. • L’inversion est une anomalie équilibrée mais entraine des difficultés d’appariement à la méiose. • Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21) 1 1 2 2 3 3 4 4 5 6 5 66 6 Inversion paracentrique 1 1 2 3 2 4 4 5 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 65 6 6 35 Inversion paracentrique Boucle d’inversion au cours de la méiose 43 1 2 1 2 Gamète normal porteur de l’inversion équilibrée 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 65 Crossing-over en dehors de la boucle d’inversion 3 4 5 6 3 4 5 6 Gamète normal
  • 9. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) 1 1 2 3 2 4 4 5 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 65 Boucle d’inversion 5 35 6 6 Inversion paracentrique 4 1 5 3 2 3 4 65 1 2 6 4 Fragment acentrique 3 1 Crossing-over à l’intérieur de la boucle d’inversion 1 1 52 2 6 65 2 5 4 1 63 Chromosome dicentrique BLOCAGE DE LA MEIOSE 3 1 1 2 3 2 4 4 5 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 65 B l d’i i35 6 6 Inversion paracentrique Boucle d’inversion 43 4 1 1 2 2 2 Crossing-over à l’intérieur de la boucle d’inversion 1 1 52 2 6 3 4 653 3 4 4 5 6 5 6 Gamète normal Gamète normal porteur de l’inversion équilibrée 1 1 2 2 3 5 4 3 5 6 4 66 6 Inversion péricentrique D’après C. Abadie 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 6 5 1 1 2 3 2 5 4 3 5 4 Boucle d’inversion au cours de la méiose 1 2 1 2 43 Inversion péricentrique 55 6 6 4 3 5 6 5 4 3 6 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 6 5 Crossing-over en dehors de la boucle d’inversionGamète normal porteur de l’anomalie équilibrée Gamète normal D’après C. Abadie
  • 10. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) 1 1 2 3 2 5 4 3 5 4 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 6 5 Boucle d’inversion 4 1 5 3 2 3 4 6 Inversion péricentrique 55 6 6 au cours de la méiose 1 2 4 1 2 3 1 Crossing-over à l’intérieur de la boucle d’inversion 1 1 52 2 6 4 6 5 Chromosome dicentrique Fragment acentrique BLOCAGE DE LA MEIOSE 6 5 4 6 5 3 D’après C. Abadie 1 1 2 3 2 5 4 3 5 4 4 1 1 5 3 2 2 6 3 4 6 5 Boucle d’inversion 1 1 2 3 2 4 Inversion péricentrique 55 6 6 au cours de la méiose 43 3 2 Crossing-over à l’intérieur de la boucle d’inversion 3 5 4 3 5 6 4 6 Gamète normal Gamète normal porteur de l’inversion équilibrée 1 1 52 2 6 3 4 6 5 D’après C. Abadie • Une duplication se définit comme la répétition une ou plusieurs fois d’un segment de chromosome. ANOMALIE DE STRUCTURE (5) DUPLICATION • Le segment dupliqué peut être : - dans la même orientation que le segment d’origine c’est une duplication directe (en tandem), - inversé à 180° par rapport au segment d ’origine c’est une duplication indirecte ( en miroir ). • Une duplication est une anomalie chromosomique déséquilibrée. • Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)
  • 11. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d’un même chromosome avec perte de l’autre bras ANOMALIE DE STRUCTURE (6) ISOCHROMOSOME chromosome avec perte de l autre bras. • Il peut avoir un centromère (monocentrique) ou deux centromères (dicentrique ) selon le mécanisme de sa formation • Un isochromosome est une anomalie chromosomiqueUn isochromosome est une anomalie chromosomique déséquilibrée. • Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10). i(X)(q10) Exemple d’un isochromosome du chr. 5p (mosaÏque)
  • 12. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Un chromosome en anneau résulte d’une cassure à chaque ANOMALIE DE STRUCTURE (7) CHROMOSOME EN ANNEAU extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. • Un anneau est une anomalie déséquilibrée, le plus souvent de novo. • Un anneau est une structure instable en mitose et lors de la gamétogenèse. • Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22) ANOMALIE DE STRUCTURE (8) Portant sur deux ou plusieurs chromosomes : • Translocations réciproques • Translocations Robertsoniennes
  • 13. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Surtout les translocations équilibrées • Fréquence globale de ~1/500-1/600 c.à.d. un couple sur 250-300 ANOMALIE DE STRUCTURE (9) sur 250 300 • Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais parfois plus complexes • Conséquence : risque variable de déséquilibre pour la descendance +++ conseil génétique • Dépistage :p g - enfant avec association RM + syndrome polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21) - avortements à répétition - hypofertilité ou stérilité masculine • Les translocations réciproques se caractérisent par deux cassures sur deux chromosomes différents et ANOMALIE DE STRUCTURE (10) TRANSLOCATION RECIPROQUE (1) recollement après échange des segments distaux. • Peuvent impliquer n’importe quel chromosome • Dans la majorité des cas, une translocation réciproque est apparemment équilibrée et le phénotype de l’individu porteur est normal. Ell t t i d• Elles sont transmises ou de novo • Parfois phénotype anormal et translocation apparemment équilibrée : possibilité de délétion ou duplication au niveau du point de cassure, cassure dans un gène de structure, effet de position,… • La fréquence des translocations réciproques est de ANOMALIE DE STRUCTURE (11) TRANSLOCATION RECIPROQUE (2) La fréquence des translocations réciproques est de 1/1200 dans la population générale c’est-à-dire concerne 1/600 couple. • Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des 2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi2 chromosomes impliqués séparés par ; et ( ) suivi des points de cassures séparés par ; et ( ). TRANSLOCATION RECIPROQUE
  • 14. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) SEGREGATION D’UNE TRANSLOCATION RECIPROQUE • Les translocations réciproques sont responsables d’ li d l d ti l t l ti ANOMALIE DE STRUCTURE (12) TRANSLOCATION RECIPROQUE (3) d’anomalie de la reproduction car les translocations empêchent le déroulement normal de la méiose. • Les translocations réciproques peuvent être responsables de stérilité, d’interruptions de grossesse spontanées répétées ou de la naissance d’un enfant polymalformé. • Au moment de la méiose, lors de l’appariement des chromosomes, les chromosomes transloqués vont former un tétravalent ce qui entraîne des difficultés de ségrégation. • La ségrégation méiotique d’une translocation réciproque ANOMALIE DE STRUCTURE (13) TRANSLOCATION RECIPROQUE (4) La ségrégation méiotique d une translocation réciproque peut se faire de différentes manières. • La ségrégation alterne produit un gamète normal et un gamète porteur des 2 chromosomes remaniés par la t l ti A è fé d ti b tit à btranslocation. Après fécondation, on aboutit à un embryon normal, avec un caryotype normal ou porteur de la translocation. • La ségrégation adjacente 1 aboutit à un gamète porteur d’un ANOMALIE DE STRUCTURE (14) TRANSLOCATION RECIPROQUE (5) chromosome normal d’une paire transloquée et un chromosome anormal de l’autre paire transloquée. Après fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et une délétion partielle. L’enfant à naître est porteur d’une translocation déséquilibrée et présente des anomalies. • Exemple : t(2;6)(p13;q21) – Ségrégation adjacente 1 : 2 transloqué et 6 normal / 6 transloqué et 2 normal.
  • 15. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) ANOMALIE DE STRUCTURE (15) TRANSLOCATION RECIPROQUE (6) • La ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteurLa ségrégation adjacente 2 aboutit à un gamète porteur d’un chromosome remanié d’une paire transloquée et un chromosome homologue normal. Après fécondation de ce gamète, on a une duplication partielle et une délétion partielle. L’enfant à naître est porteur d’une translocation déséquilibrée et présente des anomalies. • Exemple : t(2;6)(p13;q21) – Ségrégation adjacente 2 : 2 transloqué et 2 normal / 6 transloqué et 6 normal. • Sélection naturelle postzygotique par avortement ANOMALIE DE STRUCTURE (16) TRANSLOCATION RECIPROQUE (7) CONSEIL GENETIQUE p yg q p spontané. • Risque d’avortement spontané : fonction de la taille des morceaux et des chromosomes concernés = un élément important du conseil génétique et de l’indication et du mode du diagnostic prénatal. • Serveur « HC Forum » : apprécie à partir du diagramme du pachytène de la translocation le risque de déséquilibre à terme. DONNEES HCForum
  • 16. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) q11.1 q21.2
  • 17. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM)
  • 18. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Une translocation Robertsonienne se définit comme la ANOMALIE DE STRUCTURE (17) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1) fusion centrique (près du centromère) de 2 chromosomes acrocentriques (13,14,15,21,22). • La translocation porte les 2 bras longs des chromosomes impliqués (séquences codantes) avec la perte d’une partie des bras courts (hétérochromatine, ADN satellites). • L’individu porteur de la translocation est phénotypiquement normal car il n’y a pas de perte de matériel génétique.
  • 19. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Fusion de 2 chr. acrocentriques Translocation robertsonienne 13• 13 • 14 +++ • 15 Groupe D • 21 +++ • 22 Groupe G • Un caryotype avec une translocation Robertsonienne équilibrée a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10) ANOMALIE DE STRUCTURE (18) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (2) • Un caryotype avec une translocation Robertsonienne déséquilibrée a 46 chromosomes : trisomie à 46 chromosomes. • Risque pour la descendance : risque d’une trisomie par malségrégation méiotique du chromosome transloqué.malségrégation méiotique du chromosome transloqué. • Le gamète sera porteur du chromosome transloqué, (exemple:der(14;21)) et d’un chromosome 21. Après fécondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et 46 chromosomes. De même, il y a risque d’une trisomie 13 secondaire à une translocation der(13;14).
  • 20. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Conseil génétique : dépend des chromosomes ANOMALIE DE STRUCTURE (19) TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (3) CONSEIL GENETIQUE • Conseil génétique : dépend des chromosomes impliqués et du parent porteur. EXEMPLES: • 45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15% • 45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2% • 45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2% • 45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car translocation entre chromosomes homologues t(14;21) Normal Normal T21 Létal Létal Létal
  • 21. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Chromosomes surnuméraires ANOMALIE DE STRUCTURE (20) • Chromosomes surnuméraires • Insertion • Remaniements chromosomiques complexes au moins 3 cassures impliquant au moins 3 chromosomes • Néocentromeres …
  • 22. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1) Répétitions segmentaires ou duplicons ou LCR ( Low Copy Repeats):( py p ) – blocs d’ADN (1 à 400 kb) – présents en plusieurs copies dans le génome – constituent  5% du génome humain – homologie de séquence très élevée ( > 95% )homologie de séquence très élevée ( > 95% ) – distribution inégale dans le génome – nombreux dans régions péricentromériques et subtélomériques BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2) Forte homologie de séquence des duplicons favorise la recombinaison homologue non alléliquela recombinaison homologue non-allélique (NAHR): - entraine un remaniement (duplication, délétion, inversion, …) des segments génomiques au niveau des duplicons - explique la récurrence desp q désordres génomiques: – certaines maladies mendéliennes, – syndromes de gènes contigus, – remaniements intrachromosomiques. I i T l ti Délétion et ringDuplications et délétions complémentaires A. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chr. homologues B. Recombinaison entre répétitions non-alléliques directes sur chromatides sœurs C. Recombinaison entres répétitions directes en différents sites au sein d’une même chromatide D. Recombinaison entre répétitions inversées au sein d’une même chromatide E. Recombinaison entre chromosomes non homologues Inversions Translocations
  • 23. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Exemples de désordres génomiques Les syndromes de gènes contigus : dosage génique anormal Syndromes de gènes contigus et désordres génomiques(1) I - Structurel : microdélétion/duplication chromosomiques II - Fonctionnel : disomie uniparentale I - Microremaniements chromosomiques • De petite taille (<3 Mb) • Remaniements cryptiques récurrents : diagnosticyp q g exceptionnel par cytogénétique classique ( limite de résolution pour 400-550 bandes : 3-5Mb) • Permet de rattacher à une microanomalie chromosomique un syndrome clinique connu Syndromes de gènes contigus et désordres génomiques microdélétionnels(2) Le diagnostic des microremaniementsLe diagnostic des microremaniements chromosomiques se fait par cytogénétique moléculaire: • FISH avec sonde orientée si clinique évocatrice – Ex.: délétion 22q11.2 (syndrome de Di George) – Ex.: délétion 7q11.23 (syndrome de Williams) – Ex.: délétion 15q11-q12 (syndrome Prader-Willi et Angelman) • puces à ADN ( étude globale du génome)
  • 24. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Syndromes de gènes contigus et disomie uniparentale(3) Dosage génique anormal I - Structurel : microdélétion/duplication II - Fonctionnel : disomie uniparentalep II - Disomie uniparentale et empreinte parentale • En général : contribution bi-parentale des chromosomes de chaque paire (un chromosome de la mère et un chromosome du père) • Exceptionnellement les deux chromosomes d’une paire i t d’ ê t  t ib ti dproviennent d’un même parent  non contribution de l’autre parent = disomie uniparentale • Souvent pas de conséquences • Parfois révélation d’une maladie récessive ou pathologie si des gènes sont soumis à empreinte « Situations chromosomiques » et Disomie Uniparentale • Certains anomalies chromosomiques constituent des situations à risque deconstituent des situations à risque de disomie uniparentale – Mosaïques chromosomiques, – Translocation Robertsoniennes, – Petits chromosomes surnuméraires. Exemple : translocation Robertsonienne 14;21 ANEUPLOIDIE (mosaïque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)
  • 25. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Exemples de désordres génomiques Ne pas confondre avec une anomalie • Sans conséquence phénotypique reconnue • Transmission familiale comme un trait autosomique Polymorphismes chromosomiques Transmission familiale comme un trait autosomique dominant • Pas d’enquête chromosomique familiale • Exemple: – Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la population L d b l d h Y– Longueur du bras long du chromosome Y – Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes acrocentriques – Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16, « 1qh+ » ~ 20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l’âge ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET SELECTION NATURELLE 20% ovocytes aneuploïdes (% variable avec l âge maternel) ~ 10% spermatozoïdes ~ 30% des conceptions ~ 50% des embryons à Jour 3 (mosaïcisme +++) 10% d f d i i~ 10% des fœtus du premier trimestre ~ 0,4% des nouveaux-nés ont une anomalie chromosomique déséquilibrée (variable en fonction de la résolution de la méthode cytogénétique) • 15-20% des grossesses recensées se terminent par ANOMALIES CHROMOSOMIQUES INCIDENCE • 15-20% des grossesses recensées se terminent par une fausse couche. • 60% des avortements spontanés du premier trimestre ont une anomalie chromosomique.. • L’incidence des anomalies chromosomiques à la conception est de  30%conception est de  30%. • L’incidence des anomalies chromosomiques à la naissance est de 0,4-1%.
  • 26. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Anomalies chromosomiques Avortements spontanés Incidence (% du total) A terme Pour 1000 naissances * Total Trisomie 13 Trisomie 16 2 15 0,08 1,4 Trisomie 18 Trisomie 21 Autres 3 5 25 0,15 1,2 Sexe féminin 45,X 47,XXX Sexe masculin 47,XXY 20 0,3 1,1 1,2 1,4 2,5 47,XYY 1,2 Triploïdie Tétraploïdie Autres 15 5 10 AN structure déséquilibrées Chr. Marqueurs surnuméraires 0,3 0,4 * Hook (1992) et Jacobs et al. (1992) ANOMALIES CHROMOSOMIQUES A TERME ( Cytogénétique classique) Anomalies déséquilibrées 4‰ = 1/250 Anomalies de structure équilibrées 4,3‰ TOTAL 8,3‰ = 1/120 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREES ET TRADUCTION CLINIQUE • Autosomes – Retard mental – Dysmorphie – Malformation (s) – Souvent retard de croissance • Gonosomes – Pas de retard mental– Pas de retard mental – Retard de croissance et malformation (s) seulement 45,X – Parfois stérilité – Parfois anomalies du développement Cas particulier : traduction clinique dans les mosaïques Les conséquences phénotypiques des anomalies h i ï dé d t dchromosomiques en mosaïque dépendent de plusieurs facteurs difficiles à apprécier au caryotype: – % de cellules anormales – distribution tissulaire des cellules anormales – moment de survenue de l’anomalie… Pas de relation directe entre les % tissulaires apparents et la gravité du phénotype : attention au pronostic en diagnostic prénatal
  • 27. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) DE l’ANOMALIE CHROMOSOMIQUE AU PHENOTYPE Anomalies « apparemment équilibrées » des tautosomes : – Le plus souvent pas de traduction phénotypique mais risque variable pour la descendance – Parfois traduction clinique Parmi les mécanismes pouvant expliquer l’apparition des anomalies du phénotype:l apparition des anomalies du phénotype: – Effet de dosage génique pour des gènes « dosage sensitif » – Cassure dans un gène fonctionnel – Effet de position – Empreinte parentale… Indications du caryotype constitutionnel (1) • Pré-implantatoire A t i é F– Autorisé en France – Actuellement 3 centres Agréés – Indications limitées en France :  remaniement chromosomique de structure chez un des parents (surtout translocations réciproques et Robertsoniennes)  diagnostic de sexe dans certaines situations précises • Prénatal : Indications du caryotype constitutionnel (2) • Prénatal : – Antécédent chez le couple d’un enfant avec une anomalie chromosomique – Remaniement de structure chez un parent – Signes d’appel échographiques +++ – Signes d’appel biologiques +++ : risque combiné au premier trimestre
  • 28. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) • Décès en période périnatale Indications du caryotype constitutionnel (3) • Nouveau né : – Mort né – Tableau clinique évocateur d’un syndrome connu (phénotype T21,13,18, syndrome microdélétionnel,…) – Syndrome dysmorphiquey y p q – Malformation (unique mais surtout multiples) – Déficit neurologique – Ambiguïté sexuelle • Enfance : Retard psychomoteur Indications du caryotype constitutionnel (4) Retard de croissance Dysmorphie Malformations Surtout : associations de ces signes +++ • Adolescence : Retard de croissance Retard pubertaire Hypogonadisme • Adultes : Enquête pour anomalie chromosomique familiale Indications du caryotype constitutionnel (5) Antécédents de pertes fœtales et/ou malformations récurrentes Parents d ’un enfant porteur d’une anomalie chromosomique Bilan d’infertilité de couplep Fausses couches spontanées à répétition (>3) Azoospermie ou oligospermie Aménorrhée primaire ou secondaire Dons (ovocyte ou sperme) Anomalies cytogénétiques des hémopathies malignes Prélèvement : médullaire ou sang blastique pour lesPrélèvement : médullaire ou sang blastique pour les leucémies; ganglionnaire pour les lymphomes Anomalies : Acquises : limitées aux cellules malignes Clonales : – 2 cellules avec une même anomalie surnuméraire ou d t tde structure – 3 cellules avec la perte d’un même chromosome Primaires ou secondaires Non-aléatoires
  • 29. 1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique, reproduction et développement Anomalies chromosomiques : généralités Année Universitaire 2010-2011 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes G.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 – LIPCOM-RM) Intérêt clinique dans la prise en charge du patient Diagnostic : anomalies primaires sont un critère de classement des hémopathies Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic de Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) Pronostic : la cytogénétique apporte un paramètre pronostic et un élément de choix thérapeutique Ex. LAL de l’enfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19) Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)Ex. LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21) Suivi : la cytogénétique témoigne de l’évolution de la maladie et l’efficacité du traitement Ex. Mauvais pronostic lié à l’apparition d’anomalies clonales pendant l’évolution d’une LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic lié à la disparition du chromosome Ph Intérêt dans la connaissance de la maladie Exemple de la LMC Au niveau moléculaire, translocation d’une grande partie du proto-oncogène c-abl situé en 9q34 sur la région du point de cassure BCR en 22q11. La fusion de abl et la partie 5’ de bcr donne un gène d f i d l’ARN d 8 5kb d ide fusion dont l’ARNm de 8,5kb traduit en protéine chimère avec une activité tyrosine-kinase augmentée. Possibilité thérapeutique par anti- tyrosine kinase.