Le document traite des hépatites médicamenteuses, leur épidémiologie, mécanismes d'hépatotoxicité, et classification, soulignant la complexité du diagnostic et l'importance de l'arrêt des médicaments responsables. Avec plus de 1200 médicaments reconnus comme hépatotoxiques, l'arrêt rapide du traitement est crucial pour éviter des complications sévères, y compris la mortalité. Des recommandations pour la surveillance et prudence dans la prescription de médicaments à risque sont également mises en avant.

1. Service d’Hépato-gastroentérologie
CHU Hassan II de Fès
Les hépatites médicamenteuses
Présenté par : Dr N. AQODAD
Cours de pathologie digestive 2012 1

2. QCM: l’hépatite médicamenteuse:
• Est toujours due à un surdosage?
• Peut survenir à des doses thérapeutiques?
• Est toujours prévisible?
• N’est pas mortelle?
• Peut être prévenue dans certains cas?
• Son diagnostic est souvent évident?
• Est un diagnostic d’élimination ?
2

3. PLAN
• Introduction
• épidémiologie
• Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques
• Mécanismes d’hépatotoxicité
• Classification biochimique des hépatites médicamenteuses
• Présentation clinique
• Diagnostic positif
• Évolution
• conclusion
3

4. introduction
• Plus de 1200 médicaments hépatotoxiques
• Problème de santé publique
• Véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique,
les autorités sanitaires
• Principale cause de mortalité liée aux médicaments et de retrait
du marché.
• Principale cause d’hépatite fulminante
• Lésions hépatiques: très variables
• Diagnostic d’élimination: critère s chronologiques et cliniques
• Traitement: préventif+++
arrêt du médicament
4

5. Epidémiologie
• Mal documentée
• La prévalence: variable d’un médicament à un
autre
• Globalement : le risque est compris entre
1/10000-100000
• Intoxication au paracétamol ++++
5

6. 6

7. Rappel physiologique: métabolisme
hépatique des xénobiotiques
Cytochrome P450
médicament Métabolite réactif
oxydation
Conjugaison au
glutathion
Produit stable hydrosoluble
Élimination urinaire et biliaire
7

8. Mécanisme de l’hépatotoxicité médicamenteuse
• Hépatites toxiques par surdosage
• Hépatites idiosyncrasiques:
– Hépatites idiosyncrasiques métaboliques
– Hépatites idiosyncrasiques immunoallergiques
– Hépatites idiosyncrasiques auto-immune
8

9. Hépatites toxiques par surdosage
Toxicité hépatique
Cytochrome P450
Médicament
en surdosage Accumulation de métabolite réactif
oxydation
Conjugaison au
Glutathion « dépassée »
Produit stable hydrosoluble
9
Élimination urinaire et biliaire

10. Hépatites idiosyncrasiques immuno-allergiques
Cytochrome P450
Médicament
À dose thérapeutique Formation d’un néoantigène
oxydation
Réponse immune
Hépatite immunoallergique
10

11. Facteurs favorisants
terrain, dose,
durée
Facteurs Jeûne et
génétiques dénutrition
Induction
enzymatique:
Médicaments,
alcool
11

12. Lésions histologiques induites par les
médicaments
foie
hépatocyte Cellule épithéliale biliaire: Cellule endothéliale Cellule de Ito:
cholangiocyte cellule étoilée
Hépatite aigue:
Cytolytique
Choléstatique
Mixte
Hépatite chronique
12

13. Classification biochimique des
hépatites médicamenteuses
cytolytique choléstatique mixte
fréquente rare fréquente
ALAT>2N PAL>2N 2<R<5
ou ou
R>5 R<2
R= ALAT ( N)/PAL (N)
ALAT: alanine aminotranstérase
PAL: phosphatase alcaline
N: limite supérieure de la normale
13

14. Présentation clinique
• Asymptomatique
• Asthénie, anorexie, vomissement
• Ictère isolé
• Tableau d’hépatite aigue
• Tableau d’angiocholite: douleurs de l’HD,
fièvre et ictère
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, urticaire
14

15. Diagnostic positif: étapes
diagnostiques
15

16. Étape diagnostique: critères
chronologiques
• Anamnèse systématique et répétée: dose,
durée, ordonnances….
• Délai d’apparition de l’hépatite/début du TRT:
5j-3mois
• Régression de l’hépatite après arrêt du TRT
• Récidive lors d’une réadministration
accidentelle
16

17. Étapes diagnostiques: critères
cliniques
• Age>50 ans
• Ingestion de nombreux médicaments
• Ingestion d’un médicament connu hépatotoxique
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, éruption, hyper-
éosinophilie….
• Dosage de médicament dans le sang: Paracétamol,
vit A..
• Auto-anticorps spécifiques: Ac antiM6 (iproniazide)
• Ponction biopsie hépatique:
17

18. Médicaments responsables d’atteintes Médicaments responsables d’hépatites
hépatiques cytolytiques (liste non cholestatiques ou mixtes (liste non
exhaustive). exhaustive).
18

19. 19

20. 20

21. Étapes diagnostiques: éliminer une
autre cause
• Alcoolisme : hépatite alcoolique
• Échographie abdominale: origine biliaire
(lithiase); thrombose vasculaire (Budd-chiari)
• Hépatite virale: A,B,C, B-D,E, CMV, EBV,
Herpes..
• Hépatite autoimmune:
• Intérêt de la ponction biopsie hépatique
21

22. Étape diagnostique: évaluer la gravité
• Signes de gravité: taux de prothrombine,
facteurs V, signes neurologiques
• Terrain: âge, comorbidité
• Maladie hépatique sous jacente
22

23. Évolution
• Favorable après arrêt du médicament
• Rarement:
– Décès par une hépatite fulminante
– Hépatite chronique
– cirrhose
23

24. En pratique
• Éviter la prescription de médicaments inutiles
• Prudence chez le sujet âgé
• Prudence en cas d’hépatopathie sous jacente ( cirrhose, ….)
• Surveillance clinique et biologique en cas de prescription de
médicaments hépatotoxiques.
• Au cours des traitements anti- tuberculeux +++
– INH (izoniazide)+++
– PZA (pyrazinaide)+++
surveillance du traitement par un dosage systématique de
l’ALAT (ALAT de référence avant de démarrer les
antibacillaires)
24

25. Critères d’arrêt du médicament?
• Hépatite cytolytique
– ALAT > 8 × N
– ALAT > 5 × N pendant 2 semaines
– ALT> 3 × N et bilirubine Totale > 2× N ou
INR> 1.5 ou symptômes d’atteintes hépatiques
• Hépatite choléstatique :
symptômes ou bilirubine Totale> 3N ou INR > 1.5
25

26. 26

27. Intoxication au paracétamol:
traitement
• La N acétyl-cysteine (NAC):
précurseur de glutathion
• Administration précoce :
<24h heure après ingestion
• Administration tardive:
effet favorable possible?
27

28. L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée
selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott)
risque élevé:
traitement
risque faible:
pas de traitement
Heure après ingestion 28

29. Conclusion
• Diagnostic souvent difficile +++
• Enquête minutieuse
• Arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite
médicamenteuse.
• Espoir = génétique +++(pour déterminer les sujets à risque
élevé)
• Déclaration systématique auprès des centres de
pharmacovigilance +++
• Centre marocain de pharmacovigilance:0801000180
29