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Service d’Hépato-gastroentérologie
           CHU Hassan II de Fès




Les hépatites médicamenteuses



            Présenté par : Dr N. AQODAD
            Cours de pathologie digestive 2012   1
QCM: l’hépatite médicamenteuse:

•   Est toujours due à un surdosage?
•   Peut survenir à des doses thérapeutiques?
•   Est toujours prévisible?
•   N’est pas mortelle?
•   Peut être prévenue dans certains cas?
•   Son diagnostic est souvent évident?
•   Est un diagnostic d’élimination ?
                                                2
PLAN
•   Introduction
•   épidémiologie
•   Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques
•   Mécanismes d’hépatotoxicité
•   Classification biochimique des hépatites médicamenteuses
•   Présentation clinique
•   Diagnostic positif
•   Évolution
•   conclusion


                                                                3
introduction
• Plus de 1200 médicaments hépatotoxiques
• Problème de santé publique
• Véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique,
  les autorités sanitaires
• Principale cause de mortalité liée aux médicaments et de retrait
  du marché.
• Principale cause d’hépatite fulminante
• Lésions hépatiques: très variables
• Diagnostic d’élimination: critère s chronologiques et cliniques
• Traitement: préventif+++
                arrêt du médicament
                                                                 4
Epidémiologie
• Mal documentée
• La prévalence: variable d’un médicament à un
  autre
• Globalement : le risque est compris entre
  1/10000-100000
• Intoxication au paracétamol ++++



                                                 5
6
Rappel physiologique: métabolisme
   hépatique des xénobiotiques

          Cytochrome P450


 médicament                     Métabolite réactif
              oxydation
                                                     Conjugaison au
                                                     glutathion

                             Produit stable hydrosoluble



                            Élimination urinaire et biliaire

                                                                      7
Mécanisme de l’hépatotoxicité médicamenteuse

• Hépatites toxiques par surdosage
• Hépatites idiosyncrasiques:
  – Hépatites idiosyncrasiques métaboliques
  – Hépatites idiosyncrasiques immunoallergiques
  – Hépatites idiosyncrasiques auto-immune




                                                   8
Hépatites toxiques par surdosage
                                               Toxicité hépatique
               Cytochrome P450

Médicament
en surdosage                         Accumulation de métabolite réactif
                  oxydation
                                                          Conjugaison au
                                                          Glutathion « dépassée »




                                  Produit stable hydrosoluble



                                                                                    9
                                 Élimination urinaire et biliaire
Hépatites idiosyncrasiques immuno-allergiques




                   Cytochrome P450

Médicament
À dose thérapeutique                   Formation d’un néoantigène
                       oxydation
                                                        Réponse immune



                                     Hépatite immunoallergique




                                                                         10
Facteurs favorisants

             terrain, dose,
                 durée



 Facteurs                      Jeûne et
génétiques                    dénutrition


               Induction
             enzymatique:
             Médicaments,
                 alcool



                                            11
Lésions histologiques induites par les
                  médicaments
                                              foie


 hépatocyte          Cellule épithéliale biliaire:   Cellule endothéliale   Cellule de Ito:
                     cholangiocyte                                          cellule étoilée


Hépatite aigue:
   Cytolytique
   Choléstatique
   Mixte
Hépatite chronique



                                                                                    12
Classification biochimique des
        hépatites médicamenteuses


cytolytique          choléstatique     mixte
fréquente            rare              fréquente
ALAT>2N              PAL>2N            2<R<5
ou                   ou
R>5                  R<2
  R= ALAT ( N)/PAL (N)
  ALAT: alanine aminotranstérase
  PAL: phosphatase alcaline
  N: limite supérieure de la normale
                                                   13
Présentation clinique
• Asymptomatique
• Asthénie, anorexie, vomissement
• Ictère isolé
• Tableau d’hépatite aigue
• Tableau d’angiocholite: douleurs de l’HD,
  fièvre et ictère
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, urticaire

                                                 14
Diagnostic positif: étapes
     diagnostiques




                             15
Étape diagnostique: critères
             chronologiques
• Anamnèse systématique et répétée: dose,
  durée, ordonnances….
• Délai d’apparition de l’hépatite/début du TRT:
  5j-3mois
• Régression de l’hépatite après arrêt du TRT
• Récidive lors d’une réadministration
  accidentelle


                                                   16
Étapes diagnostiques: critères
                cliniques
• Age>50 ans
• Ingestion de nombreux médicaments
• Ingestion d’un médicament connu hépatotoxique
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, éruption, hyper-
  éosinophilie….
• Dosage de médicament dans le sang: Paracétamol,
  vit A..
• Auto-anticorps spécifiques: Ac antiM6 (iproniazide)
• Ponction biopsie hépatique:

                                                  17
Médicaments responsables d’atteintes   Médicaments responsables d’hépatites
hépatiques cytolytiques (liste non     cholestatiques ou mixtes (liste non
exhaustive).                           exhaustive).




                                                                      18
19
20
Étapes diagnostiques: éliminer une
             autre cause
• Alcoolisme : hépatite alcoolique
• Échographie abdominale: origine biliaire
  (lithiase); thrombose vasculaire (Budd-chiari)
• Hépatite virale: A,B,C, B-D,E, CMV, EBV,
  Herpes..
• Hépatite autoimmune:
• Intérêt de la ponction biopsie hépatique


                                                   21
Étape diagnostique: évaluer la gravité


• Signes de gravité: taux de prothrombine,
  facteurs V, signes neurologiques
• Terrain: âge, comorbidité
• Maladie hépatique sous jacente




                                             22
Évolution
• Favorable après arrêt du médicament
• Rarement:
  – Décès par une hépatite fulminante
  – Hépatite chronique
  – cirrhose




                                        23
En pratique
•    Éviter la prescription de médicaments inutiles
•    Prudence chez le sujet âgé
•    Prudence en cas d’hépatopathie sous jacente ( cirrhose, ….)
•    Surveillance clinique et biologique en cas de prescription de
     médicaments hépatotoxiques.
•    Au cours des traitements anti- tuberculeux +++
            – INH (izoniazide)+++
            – PZA (pyrazinaide)+++
    surveillance du traitement par un dosage systématique de
        l’ALAT (ALAT de référence avant de démarrer les
        antibacillaires)

                                                                 24
Critères d’arrêt du médicament?

• Hépatite cytolytique
   – ALAT > 8 × N
   – ALAT > 5 × N pendant 2 semaines
   – ALT> 3 × N et bilirubine Totale > 2× N ou
    INR> 1.5 ou symptômes d’atteintes hépatiques
• Hépatite choléstatique :
  symptômes ou bilirubine Totale> 3N ou INR > 1.5




                                                    25
26
Intoxication au paracétamol:
                 traitement

• La N acétyl-cysteine (NAC):
  précurseur de glutathion

• Administration précoce :
  <24h heure après ingestion

• Administration tardive:
  effet favorable possible?
                                      27
L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée
   selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott)



                                   risque élevé:
                                   traitement




              risque faible:
               pas de traitement




                        Heure après ingestion                 28
Conclusion
•   Diagnostic souvent difficile +++
•   Enquête minutieuse
•   Arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite
    médicamenteuse.
•    Espoir = génétique +++(pour déterminer les sujets à risque
    élevé)
•   Déclaration systématique auprès des centres de
    pharmacovigilance +++
•   Centre marocain de pharmacovigilance:0801000180



                                                                  29

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Les hépatites-médicamenteuses-2012

  • 1. Service d’Hépato-gastroentérologie CHU Hassan II de Fès Les hépatites médicamenteuses Présenté par : Dr N. AQODAD Cours de pathologie digestive 2012 1
  • 2. QCM: l’hépatite médicamenteuse: • Est toujours due à un surdosage? • Peut survenir à des doses thérapeutiques? • Est toujours prévisible? • N’est pas mortelle? • Peut être prévenue dans certains cas? • Son diagnostic est souvent évident? • Est un diagnostic d’élimination ? 2
  • 3. PLAN • Introduction • épidémiologie • Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques • Mécanismes d’hépatotoxicité • Classification biochimique des hépatites médicamenteuses • Présentation clinique • Diagnostic positif • Évolution • conclusion 3
  • 4. introduction • Plus de 1200 médicaments hépatotoxiques • Problème de santé publique • Véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique, les autorités sanitaires • Principale cause de mortalité liée aux médicaments et de retrait du marché. • Principale cause d’hépatite fulminante • Lésions hépatiques: très variables • Diagnostic d’élimination: critère s chronologiques et cliniques • Traitement: préventif+++ arrêt du médicament 4
  • 5. Epidémiologie • Mal documentée • La prévalence: variable d’un médicament à un autre • Globalement : le risque est compris entre 1/10000-100000 • Intoxication au paracétamol ++++ 5
  • 6. 6
  • 7. Rappel physiologique: métabolisme hépatique des xénobiotiques Cytochrome P450 médicament Métabolite réactif oxydation Conjugaison au glutathion Produit stable hydrosoluble Élimination urinaire et biliaire 7
  • 8. Mécanisme de l’hépatotoxicité médicamenteuse • Hépatites toxiques par surdosage • Hépatites idiosyncrasiques: – Hépatites idiosyncrasiques métaboliques – Hépatites idiosyncrasiques immunoallergiques – Hépatites idiosyncrasiques auto-immune 8
  • 9. Hépatites toxiques par surdosage Toxicité hépatique Cytochrome P450 Médicament en surdosage Accumulation de métabolite réactif oxydation Conjugaison au Glutathion « dépassée » Produit stable hydrosoluble 9 Élimination urinaire et biliaire
  • 10. Hépatites idiosyncrasiques immuno-allergiques Cytochrome P450 Médicament À dose thérapeutique Formation d’un néoantigène oxydation Réponse immune Hépatite immunoallergique 10
  • 11. Facteurs favorisants terrain, dose, durée Facteurs Jeûne et génétiques dénutrition Induction enzymatique: Médicaments, alcool 11
  • 12. Lésions histologiques induites par les médicaments foie hépatocyte Cellule épithéliale biliaire: Cellule endothéliale Cellule de Ito: cholangiocyte cellule étoilée Hépatite aigue: Cytolytique Choléstatique Mixte Hépatite chronique 12
  • 13. Classification biochimique des hépatites médicamenteuses cytolytique choléstatique mixte fréquente rare fréquente ALAT>2N PAL>2N 2<R<5 ou ou R>5 R<2 R= ALAT ( N)/PAL (N) ALAT: alanine aminotranstérase PAL: phosphatase alcaline N: limite supérieure de la normale 13
  • 14. Présentation clinique • Asymptomatique • Asthénie, anorexie, vomissement • Ictère isolé • Tableau d’hépatite aigue • Tableau d’angiocholite: douleurs de l’HD, fièvre et ictère • Signes d’hypersensibilité: fièvre, urticaire 14
  • 15. Diagnostic positif: étapes diagnostiques 15
  • 16. Étape diagnostique: critères chronologiques • Anamnèse systématique et répétée: dose, durée, ordonnances…. • Délai d’apparition de l’hépatite/début du TRT: 5j-3mois • Régression de l’hépatite après arrêt du TRT • Récidive lors d’une réadministration accidentelle 16
  • 17. Étapes diagnostiques: critères cliniques • Age>50 ans • Ingestion de nombreux médicaments • Ingestion d’un médicament connu hépatotoxique • Signes d’hypersensibilité: fièvre, éruption, hyper- éosinophilie…. • Dosage de médicament dans le sang: Paracétamol, vit A.. • Auto-anticorps spécifiques: Ac antiM6 (iproniazide) • Ponction biopsie hépatique: 17
  • 18. Médicaments responsables d’atteintes Médicaments responsables d’hépatites hépatiques cytolytiques (liste non cholestatiques ou mixtes (liste non exhaustive). exhaustive). 18
  • 19. 19
  • 20. 20
  • 21. Étapes diagnostiques: éliminer une autre cause • Alcoolisme : hépatite alcoolique • Échographie abdominale: origine biliaire (lithiase); thrombose vasculaire (Budd-chiari) • Hépatite virale: A,B,C, B-D,E, CMV, EBV, Herpes.. • Hépatite autoimmune: • Intérêt de la ponction biopsie hépatique 21
  • 22. Étape diagnostique: évaluer la gravité • Signes de gravité: taux de prothrombine, facteurs V, signes neurologiques • Terrain: âge, comorbidité • Maladie hépatique sous jacente 22
  • 23. Évolution • Favorable après arrêt du médicament • Rarement: – Décès par une hépatite fulminante – Hépatite chronique – cirrhose 23
  • 24. En pratique • Éviter la prescription de médicaments inutiles • Prudence chez le sujet âgé • Prudence en cas d’hépatopathie sous jacente ( cirrhose, ….) • Surveillance clinique et biologique en cas de prescription de médicaments hépatotoxiques. • Au cours des traitements anti- tuberculeux +++ – INH (izoniazide)+++ – PZA (pyrazinaide)+++ surveillance du traitement par un dosage systématique de l’ALAT (ALAT de référence avant de démarrer les antibacillaires) 24
  • 25. Critères d’arrêt du médicament? • Hépatite cytolytique – ALAT > 8 × N – ALAT > 5 × N pendant 2 semaines – ALT> 3 × N et bilirubine Totale > 2× N ou INR> 1.5 ou symptômes d’atteintes hépatiques • Hépatite choléstatique : symptômes ou bilirubine Totale> 3N ou INR > 1.5 25
  • 26. 26
  • 27. Intoxication au paracétamol: traitement • La N acétyl-cysteine (NAC): précurseur de glutathion • Administration précoce : <24h heure après ingestion • Administration tardive: effet favorable possible? 27
  • 28. L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott) risque élevé: traitement risque faible: pas de traitement Heure après ingestion 28
  • 29. Conclusion • Diagnostic souvent difficile +++ • Enquête minutieuse • Arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite médicamenteuse. • Espoir = génétique +++(pour déterminer les sujets à risque élevé) • Déclaration systématique auprès des centres de pharmacovigilance +++ • Centre marocain de pharmacovigilance:0801000180 29