Santé Anesthésie Réanimation Médecine d'urgence

1. Pharmacologie des curares
et des antagonistes
chez l’enfant
Gilles ORLIAGUET
DAR
Hôpital Necker Enfants Malades, Paris

2. Curares en anesthésie :
rappel historique
– 1942: Griffith & Johnson: démonstration des effets
myorelaxants de la d-tubocurarine
– 1943: Cullen: 131 utilisations cliniques de la d-tubocurarine
– 1952: la célocurine: 1er curare de synthèse
– 1967: synthèse du pancuronim
– 1980: atracurium et vécorunium: 2 molécules dépendant peu du
rein pour leur élimination

3. Classification selon la nature chimique
Famille Stéroïdiens
dérivé du pancuronium
Benzylisoquinoliques
issus de la
d-tubocurarine
Curares Pancuronium
Vécuronium
Rocuronium
Mivacurium
Atracurium
Cis-Atracurium
2 grandes familles de curares

4. Classification selon la durée d’action
Durée d'action
Ultra courte Courte Intermédiaire Longue
ORG 9487 mivacurium vécuronium
atracurium
rocuronium
cisatracurium
pancuronium

5. Paramètres d'un bloc
Meistelman C et al. EMC 1998
Dose active 50 %
(DA 50)
Dose responsable d'une dépression de 50%
de la force musculaire
Dose active 95 %
(DA 95)
Dose responsable d'une dépression de 95%
de la force musculaire
Délai d'installation
(Onset)
Intervalle de temps entre fin de l'injection
du curare et l'apparition d'un bloc maximal
Durée d'action clinique
Intervalle entre fin d'injection et
récupération 25% de la force initiale
Durée d'action totale
Intervalle entre fin d'injection et
récupération de 90% de la force initiale
Index de récupération
(TH 25-75)
Intervalle de temps entre récupération
à 25% et 75% de la force initiale

6. Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et -dynamiques
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation (vs. adulte)
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes

7. Particularités physiologiques
< 3 mois de vie ó sensibilité accrue aux curares
§ Immaturité de la jonction neuromusculaire
§ Immaturité des récepteurs cholinergiques
§ â nombre des R extrajonctionnels (+sensibles aux curares) :
40% à J4 vs < 5% chez le nourrisson
§ Temps d'ouverture des R postsynaptiques : â progressive
§ áVCN avec la myélinisation progressive
§ á quantité d'acétylcholine disponible au niveau synaptique
§ áSurface jonction neuromusculaire dans les 100 1ers jours

8. Modifications pharmacocinétiques dues
à l'âge ó augmentation des doses
• Comparables pour tous les curares non-dépolarisants
• Distribution: surtout dans le secteur extracellulaire
• Volume d'eau extracellulaire
§ 45% du poids du NN
§ 25% à 1 an
§ 20% chez adolescent et adulte
• VD des curares: inversement proportionnelle à l'âge

9. 0
300
600
900
1200
Vss
(mL/kg)
NN NRS Enfant Adulte
0
10
20
30
40
50
V-LEC
(%
poids
corporel) NN NRS EnfantAdulte
Volume de distribution de la D-tubocurarine et liquides extra-c.

10. Particularités physiologiques
ó diminution des doses
• Immaturité des R postsynaptiques à l’acétylcholine :
§ Sensibilité aux curares augmentée
§ Diminution des doses jusqu’à 3-6 mois
• Immaturité des organes excréteurs (rein, foie,
pseudocholinestérases plasmatiques)
§ Prolongation de l’effet chez le nouveau-né

11. Élimination des curares
non dépolarisants
• Clairance des curares
§ NN : â par â DFG et immaturité hépatique
§ Ensuite varie peu avec l'âge, ¥ le mode d'élimination
• T 1/2β ó durée d'action
§ á chez NN et NRS par á VD
§ Comparable à l'adulte dès 3 ans

12. 0
30
60
90
120
150
Cl
(mL/m²/min)
NN NRS Enfant Adulte
0
20
40
60
80
100
DFG
(mL/m²/mL) NN NRS Enfant Adulte
Clairance de la d-tubocurarine et modifications
maturationelles du DFG

13. Modifications physiologiques
liées à l’augmentation du Qc
• Curare rapidement disponible sur la plaque motrice :
â délai d’action
• Elimination augmentée : â durée d’action

14. 0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
3 mois
6 ans
Temps
(min)
T1/T0
(%)
Rocuronium (0,2 mg/kg) à
l’adducteur du pouce

15. Agent Métabolisme
(%)
Élimination
rénale (%)
Élimination
hépatique (%)
Succinylcholine pseudoCh < 2% 0
Mivacurium pseudoCh < 5% 0
Atracuriun Voie Hofman
Hydrolyse par estérases 60-90%
Métabolites
les urines et
10-40%
éliminés dans
la bile
Aucune
Cis Atracuriun Voie Hofman Métabolites
les urines et
(? %)
éliminés dans
la bile
Aucune
Vécuronium Foie 30-40% (désacétylation) 40-50% 50-60%
Rocuronium 0 ~ 40% ~ 60%
Pancuronium Foie 10-20 % (désacétylation) 85% 15%

17. Curarisation prolongée
Observée :
• En cas de déficit en cholinesterase plasmatique ou
butyryl-cholinesterase ou pseudo-cholinesterase
• Congénital ou acquis
• Après mivacurium et succinylcholine
• Déficit homozygote chez les caucasiens : 1/2500

18. Modifications pharmacologiques et âge
Fisher. Br J Anaesth 1999;83:58-64 18
• NN et NRS
↓ED95
↑ Vss lié à ↑ des liquides extra-cellulaires
↓ Cl liée à ↓ du DFG
↓ besoins et durée d’action prolongée
• Enfants et adolescents
↑ ED95
↑ Cl
↑ besoins et durée d’action plus courte
• Pour tous les patients pédiatriques
↑ Qc ó ↓ onset bloc maximal

19. Agent Dose
(µg/kg)
Onset Durée Effets
cardio-vasculaire
Considérations
spéciales
Atracuriun 500 Intermédiaire Intermédiaire Hypotension rare Érythème modéré
fréquent
Cis atracuriun 80-
200
Intermédiaire Intermédiaire Absent -
Mivacurium 250-
400
Intermédiaire Courte Hypotension rare Érythème modéré
fréquent
Vécuronium 100-
400
Intermédiaire Intermédiaire
(long si > 150 µg/kg)
Absent -
Rapacuronium 1500-
3000
Rapide Courte - intermédiaire Minime Disponible
après 1999
Rocuronium 500-
1200
Rapide Intermédiaire Discrète élévation
de FC
Pancuronium 100 Intermédiaire Longue Tachycardie,
hypertension
occasionnelle
Effet prolongé
si I rénale

20. Conclusions des auteurs:
• PK similaire sous anesthésie stable par N2O–fentanyl ou N2O–sevoflurane
• Sevoflurane â EC50 pour inhiber T1 => effet potentialisant du sevoflurane
PK = NS

21. Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation (vs. adulte)
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes

22. DA 95 et doses d'intubation de
la succinylcholine chez l’enfant
DA 95
(µg/kg)
Dose intubation
(mg/kg)
Nouveau-né (0 à 1 mois) 620 2 (3,2 × DA 95)
Nourrisson (1 mois-1 an) 729 2 (2,6 × DA 95)
Enfant (1 à 12 ans) 423 1 (2,3 × DA 95)

23. Succinylcholine en pédiatrie
• Bradycardie chez le NN et NRS
• Chez le nourrisson
§ précédée d’atropine 10 µg/kg
§ délai d’action < 30 secondes
• Pas de fasciculation avant 4 ans
• Possible en IM
§ 4 mg/kg
§ effet en 3-4 min pour une durée de 20 min

24. 0
20
40
60
80
100
120
Onset
(s)
Durée
(min)
Recovery
Index
(min)
Celo (1 mg/kg)
Miva (0,2 mg/kg)
Rocu (0,6 mg/kg)
Rocu (0,9 mg/kg)

25. Considérations spéciales concernant l’usage
de la succinylcholine chez l’enfant
• Chez l’enfant l’incidence des accidents graves est plus élevée
Rosenberg et al. Anesthesiology 1992;77:1054
• La plupart des enfant avait une dystrophie musculaire silencieuse
Delphin et al. Anesth Analg 1987;66:1190-2
Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9
• "Package insert" pour Anectine®: “Comme il peut n’y avoir aucun
signe pour alerter le praticien sur quels patients sont à risque, il
est recommandé que l’utilisation IV de la succinylcholine chez
l’enfant soit réservée pour l’intubation en urgence ou pour les cas
où une protection immédiate des voies aériennes est nécessaire
(ex: laryngospasme, intubation difficile, estomac plein), ou IM, si
un abord veineux fiable n’est pas accessible.”
Goudsouzian. Anesth Analg 1995;80:207-8
25

26. Succinylcholine en pédiatrie
Indications Contre-indications
- Estomac plein
- Laryngospame
- Intubation difficile
– ATCD d’hyperthermie maligne
– Fragilité musculaire :
§ Myopathie
§ Myotonie
– Allergie aux curares
– Risque d’hyperkaliémie
§ Hémiplégie (> 48 h)
§ Brûlures étendues (> 48 h)
§ Immobilisation prolongée
– Déficit pseudocholinestérases

27. Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes

30. Enquête postale des membres SPA
Taux de réponse : 71%
< 1 an
(%)
1-7 ans
(%)
Induction inhalatoire sans curare 38.1 43.6
Curare non nécessaire 81.5 80.8
Curares ND: durée d’action trop longue
Célocurine: rejetée
57.8 56.5
Médecin seul pour VVP induction 19.4 17.2
Accès veineux difficile 28.4 16.5

33. Etat des lieux sur l’utilisation
des curares chez l’enfant
Enquête postale Adarpef
• Pour l’intubation
• Induction inhalatoire
• Induction intraveineuse
• Pour la chirurgie

34. Utilisation des curares et
induction anesthésique
Jamais de
curare
Curares pour
< 50% des cas
Quel curare ?
Induction
inhalatoire
30 % 85 % Atracurium 40%
Cisatracurium 25%
Induction IV 24 % 75 % Atracurium 47%
Cisatracurium 28%

35. 60 enfants (ASA 1-3); 18-72 mois
Rocuronium 0.6 mg/kg, vecuronium 0.1 mg/kg, atracurium 0.5 mg/kg

36. 1.
2.
3. Antagonisation

37. Synthèse des résultats de
l’enquête Adarpef
• Curares peu utilisés pour intuber les enfants
§ 25-30% déclarent ne jamais curariser à l’induction
§ D’autant moins utilisés que l’enfant est jeune
§ Surtout benzylisoquinolines
• Principales causes de non utilisation
1. Crainte de l’allergie
2. Doute sur l’utilité
3. Gestion de l’antagonisation

38. Étiologies de 100 cas d’anaphylaxie engageant le pronostic
vital enregistrées par Allergo-vigilance network 2003-2004
6 %

39. 2%
9%
9%
9%
4%
47%
20%
Fluo seul
Fluo + IV
Sevo seul
IV seul
Association IV
Anesth locaux IV
HyperK à la célocurine
0
10
20
30
40
50
60
70
%
patients
Médicaments CV Respi Equip Multiples
ASA 1-2 ASA 3-5
Aucun curare
non dépolarisant
directement impliqué

40. • 21 réactions anaphylactiques sur 162 551 enfants
§ 16 due au latex [76% vs 10% chez l’adulte]
§ 2 curares : 1 vécuronium, 1 célocurine
§ 3 autres
• Incidence anaphylaxie chez l’enfant :
ü 1/7741 anesthésie vs 1/6500 chez l’adulte
ü Curares = 1/81275 vs 1/8000 pour l’adulte

41. Les curares peuvent ils
faciliter l’intubation
trachéale chez l’enfant ?

42. Taux de succès de l’intubation au 1er essai
Sévoflurane Propofol

43. Viby–Mogensen.
Acta Anaesthesiol Scand
1996;40:59–74
Conditions d’intubation
Cliniquement acceptables Non acceptables
Excellentes Bonnes Mauvaises
Laryngoscopie
Relâchement de la mâchoire
Résistance à la lame
Relâchée
Absence
Pas complètement
Légère
Pas relâchée
Active
Cordes vocales
Position
Mouvement
Abduction
Absence
Intermédiaire
Bougent
Fermées
Se ferment
Réaction à l’introduction
Mouvement des épaules
Toux
Absence
Absence
Léger
Diaphragmatique
Vigoureux
Soutenue [< 10 s]
Score d’Helbo-
Hansen
Scores
1 2 3 4
Laryngoscopie Facile Acceptable Difficile Impossible
Cordes vocales Ouvertes Mobiles Se ferment Fermées
Toux Aucune Légère Modérée Sévère
Relaxation de la
mâchoire
Complète Légère Raide Rigide
Mouvements des
membres
Aucun Légers Modérés Sévères

44. 0
20
40
60
80
100
% patients
intubés dans
de bonnes
conditions
Propofol
Seul Avec opiacé

45. 0
20
40
60
80
100
%
acceptables excellentes
Conditions d'intubation
Propofol + Celocurine
Propofol + Alfenta
Sevoflurane (I/E = 8/4,3)
*
*

46. 0
20
40
60
80
100
%
Acceptables Excellentes Bonnes Inacceptables Echec
Remi 1 Remi 2
Remi 3 Miva 0,2
n = 112 ; ASA 1-2 ; 3-12 ans ; chirurgie ORL
Randomisation en simple aveugle
Propofol 3 mg/kg + Rémi 1/2/3 µg/Kg ou mivacurium
PAS
[mmHg]
T0
Pre-IT
Post-IT
3
min
post-IT
5
min
post-IT
¬Miva
▪ Rem 1
▲ Rem 2
♦ Rem 3

47. • N = 76
• 5 semaines
• Comparaison
§ Intubation vigile
§ Séquence rapide
§ Séquence rapide modifiée
L’anesthésie réduit de moitié
la durée de l’intubation

48. Eveillé ISR ISR modifiée

49. § Etude randomisée en double insu
§ Inclusion: 1-24 mois ; ASA 1-2 ; sans PM
§ Critère principal: conditions d’intubation à 90 s
§ Calcul du nombre de sujets [1-β: 0.95 ; α: 0.05 ; p < 0.05]
§ Critères 2aires : évènements cardiorespiratoires

50. *
0
20
40
60
80
100
(%)
Acceptables Non acceptables
Sévo + Placebo
Sévo + Alfentanil
Sévo + Rocuronium
*
* p = 0,0008 versus Sévo + Placebo
p = 0,04 versus Sévo + Alfentanil
Conditions d’intubation sous sévoflurane
8% chez l’enfant < 2 ans
NNT = 3

51. Évènements cardiorespiratoires
0
20
40
60
80
100
Évènements
(%)
Total Respiratoires Cardiovasculaires
Sévo + Placebo
Sévo + Alfentanil
Sévo + Rocuronium
* †
* †
*
* p < 0.05 versus Sévo + Placebo
† p < 0.05 versus Sévo + Alfentanil NNT = 3.3

52. Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation
4. Monitorage
5. Antagonistes

53. Monitorage de la curarisation
Pourquoi ?
• Variabilité interindividuelle pour onset, profondeur et
durée du bloc
• Curarisation résiduelle en SSPI pédiatrique ~ 15%
• Conséquences non négligeables car:
• ↓ réserves en O2
• hypoxémies fréquentes en SSPI
• ↑ sensibilité aux curares des muscles pharyngés
protecteurs

54. Tests explorant la jonction
neuromusculaire
Test % récepteurs
occupés
Volume courant
Twitch simple
Train de quatre (TOF)
Tétanos 50 Hz
Capacité vitale
DBS (double burst suppression)
Tétanos 100 Hz
Force inspiratoire
Head lift test
80
75-80
75-80
70
70
60-70
50
50
50

55. Monitorage de la curarisation
Comment ?
• Sites
• adducteur du pouce +++
• fléchisseur du gros orteil (nourrisson ++)
• sourcilier (difficile, non validé chez NRS)
• Train de quatre

56. Enquête ADARPEF
Monitorage de la curarisation
• Monitorage de la curarisation à l’intubation
§ Curamètre: 38%
§ Chronomètre: 36%
§ Critères cliniques: 26%
• Utilisation de néostigmine => monitorage du TOF pour
88% (mode qualitatif: 75%)

57. Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Indications de la curarisation
3. Succinylcholine
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes

58. Décurarisation …
62%

59. Anticholinestérasiques
• Néostigmine = seul anticholinestérasique
utilisé en France
• 2 autres existent
§Édrophonium: délai d'action < néostigmine
§Pyridostigmine

60. Néostigmine: pharmacologie
• Pas de variation du VD avec l'âge
• Clairance plasmatique : NRS et enfant > adulte
• Demi-vie d'élimination
§ NRS (39 min) < enfant (48 min) < adulte (67 min)
§ Sans retentissement clinique
• Délai d'action et phase de récupération du bloc
§ Rapide (7 min)
§ Identiques du NRS à l'âge adulte
Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and
children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5

61. Néostigmine: posologie
• Besoins en néostigmine : enfant < adulte
• Liés à des différences au niveau de la jonction
neuromusculaire de ;
§ activité enzymatique
§ réserves en acétylcholine
§ nombre de récepteurs
• Efficacité de 30 µg/kg de néostigmine chez enfant/NRS
= 40 µg/kg chez l'adulte
Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and
children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5

62. • 80 adultes et 80 enfants
• Anesthésie par propofol/fentanyl/N2O
• Randomisés
§ pour rocuronium (0.45 mg/kg) vs vecuronium (0.075 mg/kg)
§ et pour neostigmine 0 vs neostigmine 0.07 mg/kg
• Neostigmine donnée :
§ 5 min après le curare ou
§ après récupération de 1%, 10%, ou 25% de T1

63. 0
10
20
30
40
50
Temps
(min)
Récup
spontanée
Néostigmine
à 5 min
Néostigmine
à T1-1%
Néostigmine
à T1-10%
Néostigmine
à T1-25%
Vécuronium (0.075 mg/kg) chez l'enfant
TOF 0.7 TOF 0.9

64. 0
10
20
30
40
Temps
(min)
Récup
spontanée
Néostigmine
à 5 min
Néostigmine
à T1-1%
Néostigmine
à T1-10%
Néostigmine
à T1-25%
Rocuronium (0.45 mg/kg) chez l'enfant
TOF 0.7 TOF 0.9

65. Décurarisation pharmacologique
en pratique
• Systématique si curarisation résiduelle
• Néostigmine
§ 2 réponses au Train de 4 : 30 µg/kg
§ T4/T1 > 20% : 15 µg/kg
• Atropine : 15 µg/kg ou moins
• CI : myotonie de Steinert

66. Sugammadex (Bridion®)chez l’enfant
AMM en Europe
• Population Pédiatrique
• Uniquement après rocuronium
• Pour un bloc modéré : récupération T2
• Posologie : 2 mg/kg
66

67. • Rocuronium 0.6 mg/kg
• Randomisation à la réapparition de T2 :
§ sugammadex (0.5, 1.0, 2.0, ou 4.0 mg/kg)
§ vs placebo
Délai
de
récupération
de
T
4
/T
1
à
0.9
(min)
(n=2)
Placebo
(n=2)
0.5
(n=2)
1.0
(n=1)
2.0
(n=1)
4.0
35.0
25.0
30.0
10.0
15.0
20.0
5.0
0.0
Sugammadex (mg/kg)
Sugammadex chez le nourrisson

68. 68
Enfants
Adolescents
Adultes

69. Efficacité – en résumé
• Pour l’enfant et l’adolescent une relation dose-
réponse a été trouvée
• Chez le NRS
§ le délai moyen de récupération de T4/T1 à 0.9
diminue après doses croissantes de sugammadex
§ aucune relation dose-réponse (effectif trop petit)
• Dose de 2 mg/kg
69

70. Sugammadex
Sécurité – en résumé
Les données indiquent que
• Sugammadex est bien toléré chez l’enfant
• 2 événement indésirables graves rapportés (1 NRS
et 1 enfant) mais NON liés au sugammadex
• Dans l’unique étude pédiatrique: 8 NRS, 24
enfants et 31 adolescents inclus !
• Pour un cardiologue indépendant : aucune
association entre sugammadex et une prolongation
de QT/QTc à des doses allant jusqu’à 4 mg/kg 70

71. Merci

73. Concentration plasmatique de rocuronium (ng/ml) 60 min après
administration IV ou IM

74. 74

75. DA 95
(µg/kg)
Anesthésique Dose intubation
(mg/kg)
Vécuronium
Nouveau-né
Nourrisson
(1 mois-1 an)
Enfant
(1 à 12 ans)
Adolescent (> 13 ans)
49
-
47
40
75
52
Narcotique
Halothane
Narcotique
Halothane
Narcotique
Narcotique
0,07 à 0,10 (2 × DA95)
0,07
0,10 (2 × DA95)
0,10 (2,5 × DA95)
0,15 (2 × DA95)
0,10 (2 × DA95)
Atracurium
Nouveau-né
"
Nourrisson
(1 mois-1 an)
Enfant
(1 à 12 ans)
Adolescent (> 13 ans)
100
120
170
163
180
240
180
Halothane
Narcotique
Halothane
Narcotique
Halothane
Narcotique
Halothane
0,40 (4 × DA95)
0,50 (4 × DA95)
0,40 (2,3 × DA95)
0,50 (3 × DA95)
0,40 (2,2 × DA95)
0,50 (2 × DA95)
0,40 (2,2 × DA95)
Rocuronium
Nourrisson
(1 mois-1 an)
Enfant
(1 à 12 ans)
320
320
400
Narcotique
Halothane
Narcotique
0,60 (2 × DA95)
0,60 (2 × DA95)
0,80 (2 × DA95)
Cisatracurium
Enfant
(2 à 12 ans)
41 Halothane
Narcotique
0,08 (2 × DA95)
0,10 (2 × DA95 adulte)

76. DA 95 et doses d'intubation
du mivacurium chez l’enfant
DA 95
(µg/kg)
Anesthésique
Dose intubation
(mg/kg)
Nourrisson
(1 mois-1 an)
65
94
Halothane
Narcotique
0,15 (2,3 × DA 95)
0,20 (2 × DA 95)
Enfant
(1 à 12 ans)
90
106
Halothane
Narcotique
0,20 (2 × DA 95)
0,25 (2,3 × DA 95)
McCluskey A, Meakin G. Anaesthesia 1996 ; 51 : 438-41

77. Onset de la dépression du twitch après rocuronium chez
l’enfant et le NRS
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
NRS IV Enfant IV
Dépression 10% T1 Dépression 50% T1 Dépression 100% T1
Temps
(min)