IRA secondaire à une cristallisation d'amoxicilline: une complication émergente

1. Insuffisance rénale aigue secondaire à une
cristallisation d'amoxicilline : une
complication émergente
D. Puyraimond-Zemmour, V. Zeller, V. Meyssonnier, T. Sené, O. Lidove, S. Godot, M. Daudon, M. Biour , JM. Ziza
Centre de référence des infections ostéo-articulaires, département de Médecine interne/infectiologie, Groupe Hospitalier
Diaconesses Croix Saint Simon, 75020 Paris
72e Congrès de la SNFMI à Tours
Session des posters commentés
11/12/2015
Suzanne FIRN (Nancy)

2. Patients et méthodes
 Etude rétrospective menée dans le CRIOAC du groupe hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon entre septembre 2014 et octobre 2015.
 Critères d’inclusion :
- IRA sous amoxicilline IV à forte posologie
- Présence de signes cliniques, biologiques et/ou radiologiques en faveur d’une cristallisation de l’antibiotique : hématurie macroscopique,
oligo-anurie, douleur lombaire ou abdomino-pelvienne, brûlures mictionnelles, présence de cristaux d’amoxicilline dans les urines, dilatation
des cavités excrétrices.
D. Puyraimond-Zemmour
1
, V. Zeller
1,’2
, T. Sené
1
, V. Meyssonnier
1,2
, S. Godot
1
, M. Biour
3
, O. Lidove
1
, S. Marmor2, JM. Ziza
1,2
1Service de Médecine Interne et Rhumatologie,
2
Centre de Référence des Infections Ostéo-Articulaires complexes, Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon, 125 rue d‘Avron, 75020 Paris
3
Centre Régional de Pharmacovigilance, Hôpital St Antoine, AP-HP, 184 rue du Fg Saint Antoine 75012 Paris
Introduction
 L’amoxicilline peut cristalliser sous forme trihydraté dans les voies urinaires et entrainer une insuffisance rénale aiguë (IRA) par obstruction
tubulaire. Cette complication est favorisée par une sursaturation des urines (posologie élevée, durée de perfusion courte, demi-vie courte,
élimination urinaire prédominante), une hydratation insuffisante et un pH urinaire acide.
 Cet évènement était exceptionnellement observé dans notre unité de traitement des infections ostéo-articulaires (moins de 1 cas par an).
 Nous avons constaté une nette augmentation de cette complication depuis 1 an.
Objectifs
- Décrire l’incidence actuelle de cette complication et la comparer à l’incidence antérieure.
- Décrire la symptomatologie des cas récents, leur prise en charge et leur évolution.
- Alerter le corps médical sur cette complication
Résultats
Caractéristiques des 10 patients (résultats en médiane [min, max])
Le diagnostic d’IRA sur cristallurie à l’amoxicilline, toujours confirmé par un néphrologue, a été porté devant :
des signes très évocateurs de cristallurie, une forte posologie d’amoxicilline, une récupération de la fonction rénale normale après arrêt de
l’amoxicilline et l’élimination des diagnostics différentiels.
 La recherche de cristaux d’amoxicilline était négative chez une patiente et n’a pas été réalisée chez les autres, car les patients étaient pris
en charge en hospitalisation à domicile ou dans un autre établissement.
Le traitement
- Arrêt immédiat de l’amoxicilline
- Hyperhydratation par voie IV avec du sérum physiologique
- Alcalinisation des urines avec du bicarbonates de sodium
 L’évolution
Récupération complète de la fonction rénale antérieure en quelques
semaines dans tous les cas.
Conclusion
 L’IRA suite à la cristallisation de l’amoxicilline est une complication rare, mais grave du traitement par amoxicilline IV à forte posologie.
 Nous avons constaté une nette hausse récente de cette complication, alors que nos modalités de prescription n'ont pas changé.
 Les hypothèses évoquées: soit une augmentation des concentrations urinaires d'amoxicilline, due par exemple à un autre médicament ou
à la solution de perfusion, soit une modification de la production du médicament.
Des investigations supplémentaires sont nécessaires (étude cas-témoins).
Age, années 70 [47-86]
Nombre de femmes 7
Poids, kg 70 [57-90]
Clairance de la créatinine, ml/min 96 [55-138]
(1 seul patient avec une clairance < 60)
Posologie quotidienne d’amoxicilline, g/24h 12 [9-15]
Nombre de perfusion par 24 heures 3,5 [3-6]
Dose unitaire d’amoxicilline en gramme 3 [2-4]
Nombre de génériques différents 3 mais 8/10 du même générique
Autres médicaments néphrotoxiques associés - AINS pour un patient .
- gentamicine 2-4 jours en association avec l’amoxicilline (4 cas),
le jour précédent (1 cas).
Délai entre le début du traitement par amoxicilline et l’IRA, jours 16 [4-31]
Créatininémie maximale, µmol/l 397 [153-728]
Délai de normalisation de la créatininémie, jours 13 [1-24]
Délai entre le début du traitement et les premiers signes cliniques , jours 14 [1-27]
Symptômes cliniques (n=nombre de cas) Hématurie macroscopique (n=10), brûlures mictionnelles (n=4),
oligurie (n=7), douleur abdominale ou lombaire (n=2)
Dilatation des voies urinaires excrétrices Pour 2 patients avec pose de sonde JJ en urgence
Passage en unité de soins intensifs de néphrologie ou en
réanimation
Pour 3 patients dont 1 dialysé
1.Hentzien M, Lambert D, Limelette A et al. Macroscopic amoxicillin crystalluria. Lancet 2015 ; 385 :2296.
2.Fogazzi G, Cantu M, Saglimbeni L, Daudon M. Amoxycillin, a rare but possible cause of cristalluria. Nephrol Dial Transplant 2003 ; 18 :212-214.
3.Fritz G, Barner C, Schindler R, Boemke W, Falke K. Amoxicillin-induced acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003 ; 18 :1660-1662.
4.Daudon M. Cistallurie. Néphrologie et Thérapeutique 2015; 174-190.
5.N. Claustres1, C. Le Beller1, F. Bellenfant2, A. Lillo-Le Louët1 and H. Le Louët3, Urinary Diamond with perioperative prophylactic amoxicillin: a regional investigation to define causes and prevent further cases 1Centre Régional de Pharmacovigilance
(CRPV), 2 Surgical Intensive Care Unit, Hôpital Européen Georges Pompidou, 3CRPV, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, France
Mesures préventives
1. Ne pas dépasser 2 grammes en posologie unitaire
2. Durée de perfusion IV prolongée de 2-6 heures
3. Hydrater avec du sérum physiologique
4. Alcaliniser les urines (Vichy Célestin 500ml/24h)
5. Surveiller l’apparition de signes de cristallisation d’amoxicilline: arrêt
immédiat de l’antibiotique
=> Recherche de cristallurie sur urines fraichement émises prélevées sur
un tube sec, à envoyer rapidement au laboratoire.
285 patients
hospitalisés pour
une infection ostéo-
articulaire
56 patients (19,6%)
traités par
amoxicilline IV à une
posologie ≥ 8g/24h
pendant ≥ 48 heures
10 patients (17,9%)
ont développé une IRA
associés à des signes
de cristallisation
Insuffisance rénale aigue secondaire à une cristallisation
d’amoxicilline une complication émergente

3. Caractéristiques de l'étude
Introduction
Objectifs

4. Caractéristiques de l'étude (2)
Patients et Méthodes

5. Amoxicilline : quelques caractéristiques
- aminopénicilline
effet bactéricide
temps dépendant
- fréquemment prescrite à forte dose (>150 mg/kg/j), en I.V
- indications : endocardites infectieuses, méningites, listériose,
infections ostéo-articulaires (souches sensibles)
- élimination rénale sous forme inchangée trihydratée : filtration 10% et
sécrétion tubulaire 90%
- certains effets indésirables bien décrits

6. Cristallurie : Késako ?
- cristaux dans les urines
- résulte d'une sursaturation des urines (rupture d'équilibre
promoteurs-inhibiteurs de cristallisation)
- peut s'observer en dehors de tout contexte pathologique
- cristallurie pathologique vs physiologique, dépend de :
– Caractéristiques des urines/cristaux : pH et densité
urinaires, nature chimique ou cristalline, forme, taille,
agrégation et abondance, fréquence des cristaux
– Contexte clinique /conséquences : calculs, hématurie,
néphrocalcinose et parfois insuffisance rénale aiguë
(oligo-anurique) ou chronique

7. Cristallurie : quand et comment ?
Quand ?
Comment rechercher la cristallurie d'amoxicilline ?
1ères urines du matin, pot à ECBU, à 37°C (ou t° ambiante
>20°C), BU concomitante, examen direct au microscope(dans
les 2h après miction!), lumière polarisée, spectrophotométrie
infra-rouge

8. Amoxicilline, cristallurie et IRA
- Cristallurie médicamenteuse :
> microscopique ou macroscopique
> pénicilline-A : un des nombreux médicaments pourvoyeurs
> signes cliniques ou biologiques associés dans 2/3 des cas
- Cristaux d'amoxicilline peuvent ne pas être détectés
(automate, confusion avec autres cristaux)
Augmentation récente (2014) du nombre de cas déclarés (IRA)
dans la base nationale de pharmacovigilance

12. -incidence : biais ?
facteurs confondants, pas
de cristallurie réalisée
(sauf chez 1 patiente),
-par ailleurs : posologie en
mg/kg ? (> 150mg/kg?)
durée de chaque
perfusion ?

13. Symptomatologie :
non spécifique
parfois gravité++ (épuration
extra-rénale)

14. Prise en charge :
en urgence ++
Évolution :
favorable après prise
en charge adéquate

15. Conclusion de l'étude
- complication « émergente » probablement sous estimée
- à rechercher systématiquement +++
- déclaration à la pharmacovigilance
- rôle des génériques/excipients ?
- mesures préventives
- alerter le corps médical +++

16. To be continued : Étude CRISTAMOX
●
lancée au CHU de Reims (M. HENTZIEN, F. BANI-SADR, R. JAUSSAUD)
dans les suites d'un cas d'IRA anurique sur cristallurie macroscopique à
l'amoxicilline en 2014
●
étude de cohorte observationnelle, historico-prospective, multicentrique, à visée
descriptive et analytique
●
objectifs :
Principal : Estimer l’incidence de la survenue d’une cristallurie d’amoxicilline,
microscopique ou macroscopique, lors d’un traitement par
amoxicilline intraveineuse à fortes doses (>150 mg/kg/j)
Secondaires : -Évaluer l’impact d’une cristallurie d’amoxicilline sur la survenue
d’un épisode d’insuffisance rénale aigue intrahospitalier.
-Rechercher les facteurs associés à la survenue d’une
cristallurie d’amoxicilline

17. Bibliographie
Hentzien M, Lambert D, Limelette A et al. Macroscopic amoxicillin crystalluria. Lancet 2015 ; 385 :2296.
Fogazzi G, Cantu M, Saglimbeni L, Daudon M. Amoxycillin, a rare but possible cause of cristalluria. Nephrol Dial
Transplant 2003 ; 18 :212-214.
Fritz G, Barner C, Schindler R, Boemke W, Falke K. Amoxicillin-induced acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003 ;
18 :1660-1662.
Daudon M. Cristallurie. Néphrologie et Thérapeutique 2015; 174-190.
M.Daudon, P. Jungers, B. Lacour. Intérêt clinique de l’étude de la cristallurie, Annales de biologie clinique 2004 ; 62 : 379-
93B.R Matlaga, Drug-Induced Urinary Calculi, Reviews in Urology 2003, 227-231
Labriola L, Jadoul M, Daudon M et al. Massive amoxycillin crystalluria causing anuric acute renal failure. Clin Nephrol
2003; 59: 455–45
C. Rafat, J-P Haymann, S. Gaudry, V.Labbe, R. Miguel-Montanes, N. Dufour, M.Daudon, D.Dreyfuss and J-D Ricard, A
crystal-clear diagnosis: acute kidney injury in a patient with suspected meningoencephalitis., Kidney International
(2014) 86, 1065–1066
Sjövall J, Westerlund D, Alván G. Renal excretion of intravenously infused amoxycillin and ampicillin. Br J Clin Pharmacol.
1985;19(2):191-201
Infectio-flash, Le Pilly 2010

18. Merci pour votre attention