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Profil de toxicités   toxicités       cisplatine   carboplatine   oxaliplatinemyélosuppression     +++           +++      ...
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Rationnel de l’étude• neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1• prévention neurotoxicité chronique par   calci...
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Objectifs de l’étude• objectif principal  - évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en  prévention de la ...
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Patients et méthodes (5)                  analyses statistiques• base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS...
Résultats            423 patients sélectionnés
Résultatscaractéristiques des patients
Résultatscomparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg
Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie     grade ≥ 2 pendant le trt
Discussion• étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de  Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité...
Discussion             études sur prévention primaire par Ca/Mg études      Gamelin et al (1)     Grothey et al (2)      K...
Discussion           facteurs prédictifs de neurotoxicité• peu évalués dans la littérature• diabète et âge : facteurs non ...
Discussion       facteurs prédictifs de neurotoxicité• dans l’étude présentée :           facteurs prédictifs indépendants...
Discussion     facteur prédictif: association avec biothérapie  Etudes        NSABP C-08 (1)               AVANT (2)      ...
Discussion                         limites• rétrospective, non randomisée• incidence neuropathie après traitement obtenue ...
Conclusion (1)• 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des  perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de ...
Conclusion (2)• facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent  continuer à faire l’objet d’études (notamment  pharmacogénét...
Ca/Mg               Sans Ca/MgOMS ≥ 2     ≤1Biothérapie: oui             nonCancer digestifs autres que CCRCCRHommeFemmeCh...
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  1. 1. Perfusions de calcium/magnésium enprévention primaire de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine :étude rétrospective chez 384 patients atteints d’un cancer digestif Mémoire DES d’Hépato-gastroentérologie AVISSE Benoit REIMS Le 12/10/2012
  2. 2. Oxaliplatine généralités• traitement standard du cancer colorectal en situation adjuvante et palliative (FOLFOX ou XELOX) 1,2• très largement utilisé dans les autres localisations digestives (œsophage, estomac, grêle, pancréas, voies biliaires) 3,4 DACH-dichloro-platine Métabolite actif Cl Cl OH OH Oxalate 1.de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000 2.Andre T, et al. J Clin Oncol 2009 3.Montagnani F, et al. Gastric Cancer 2011 4.Meriggi F. J Chemother 2010
  3. 3. Profil de toxicités toxicités cisplatine carboplatine oxaliplatinemyélosuppression +++ +++ + digestives-nausées +++ + +-vomissements-mucite réactions + ++ ++ allergiques néphrotoxicité +++ _ _ ototoxicité +++ _ _ neurotoxicité +++ _ +++
  4. 4. Neuropathie induite par l’oxaliplatine caractéristiques cliniques 2 formes distinctes neurotoxicité aiguëe neurotoxicité chronique cumulative• dysesthésies/paresthésies des extrémités• précoce (80-85% dans les 2 jours) • progressive• transitoire • persistance des paresthésies• exacerbée par le froid • gène fonctionnelle • lentement réversible
  5. 5. Neurotoxicité échelles d’évaluation 1grade Echelle NCIC-CTC v2 Echelle de LEVI modifiée 0 asymptomatique asymptomatique dysesthésies, diminution des dysesthésies, paresthésies de courte 1 réflexes sans gène fonctionnelle durée avec régression complète avant le cycle suivant perte de sensibilité objective sans paresthésies persistantes entre 2 cycles 2 gène dans l’activité quotidienne sans gène fonctionnelle paresthésies importantes avec gène paresthésies persistantes avec gène 3 dans l’activité quotidienne fonctionnelle paresthésies permanentes avec 4 gène fonctionnelle Levi F, et al. Eur j Cancer 1993
  6. 6. Rationnel de l’étude• neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1• prévention neurotoxicité chronique par calcium/magnésium IV étudiée dans littérature mais résultats discordants (mais recommandée dans TNCD v. 2008) 2• études quasi exclusives sur le cancer colorectal• impact sur la dose-intensité de l’oxaliplatine ?• facteurs de risque de neuropathie peu évalués 3,4,5 1.Ashley AC, et al. Cancer 2007 2.Thésaurus National de Cancérologie digestive 2011 3.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009 4.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006 5.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
  7. 7. Neurotoxicitéphysiopathologie inhibition des canaux Na+ voltage dépendant par l’oxalate et non par le DACH- platine oxalate = chélateur du calcium ⇒ blocage des canaux Na+ ⇒ ouverture prolongée ⇒ influx Na+ ⇒ trouble de la dépolarisation neuronale Grolleau et al.J Neurophysiol 2001;85:2293-97
  8. 8. Objectifs de l’étude• objectif principal - évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en prévention de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de patients atteints d’un cancer digestif - impact sur la dose-intensité d’oxaliplatine• objectif secondaire - rechercher de potentiels facteurs prédictifs de neurotoxicité
  9. 9. Patients et méthodes (1)• étude rétrospective• critères d’inclusion – adultes avec cancer digestif traité au CHU de Reims par chimiothérapie à base d’oxaliplatine – 1er cycle administré entre décembre 2005 et août 2011• critères d’exclusion - cures hors CHU Reims - oxaliplatine avec et sans perfusion de calcium/magnésium - moins de 4 cycles - évaluation neurologique n’était pas réalisable
  10. 10. Patients et méthodes (2) données collectées• logiciels - prescription de chimiothérapie (Chimioproduction) - gestion des données médicales (Citrix et Dream)• paramètres - clinique: sexe, âge, IMC, état général OMS, diabète, OH chronique, chimiothérapie antérieure, gastrectomie, IRC, localisation tumorale; - chimiothérapie: protocole, association avec une biothérapie ciblée, nombre de cycles, objectif du traitement (adjuvant/palliatif)
  11. 11. Patients et méthodes (3)• comparaison de 2 cohortes de patients - avant juin 2008 = pas de Ca/Mg - après juin 2008 = Ca/Mg systématique• Ca/Mg avant et après l’administration de l’oxaliplatine – 1g gluconate de calcium – 1g de sulfate de magnésium pendant 30 min• échelle neurologique d’évaluation – échelle de Lévi
  12. 12. Patients et méthodes (4) critères d’efficacité évalués• neuropathie grade ≥ 2 au cours et à la fin du traitement• % cycles avec une neuropathie grade ≥ 2• dose cumulée (mg/m²) à l’apparition d’une neuropathie grade ≥ 2• dose-intensité relative d’oxaliplatine• réduction de dose et arrêt du traitement en raison d’une neurotoxicité
  13. 13. Patients et méthodes (5) analyses statistiques• base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS• recueil de données clos le 1er Juin 2012• résultats exprimés en : - moyenne ± DS pour les variables quantitatives - nombre (%) pour les variables qualitatives• variables quantitatives : test de Student• variables qualitatives : test Chi 2• analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,2)
  14. 14. Résultats 423 patients sélectionnés
  15. 15. Résultatscaractéristiques des patients
  16. 16. Résultatscomparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg
  17. 17. Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
  18. 18. Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
  19. 19. Discussion• étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de cancers digestifs• confirmation que les perfusions de Ca/Mg diminuent le taux de neuropathie grade ≥ 2• dose-intensité plus importante dans le groupe Ca/Mg
  20. 20. Discussion études sur prévention primaire par Ca/Mg études Gamelin et al (1) Grothey et al (2) Knijn et al (3) Grothey et al (4) (2004) (CONcePT 2008) (CAIRO2 2010) (N04C7 2011) type - rétrospectif - prospectif - rétrospectif - prospectif - post hoc - placebo-aveuglepopulation - CCR avancé - CCR métas. (n=174) - CCR métas - CCR stade II-IV (n=161) - FOLFOX (n=732) (n=101) - FOLFOX - stop and go vs - XELOX- - FOLFOX ± continu bevacizumab ± biothérapie cetuximab critères neuropath. gr 3 pas de différence pas de différence neuropathie évalués -neuropathie gr 3-4 taux de neuropathie chronique gr ≥ 2 -arrêt ou réduction grade ≥ 2 dose 1.Gamelin L, et al. Clin Cancer Res 2004 2.Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2008 3.Knijn N, et al. Eur J Cancer 2011 4. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2011
  21. 21. Discussion facteurs prédictifs de neurotoxicité• peu évalués dans la littérature• diabète et âge : facteurs non associés 1,2• Baek et al, 2010 3 => facteurs de risque indépendants : - maladie métastatique (vs adjuvant) - protocole FOLFOX (vs XELOX) 1.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009 2.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006 3.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
  22. 22. Discussion facteurs prédictifs de neurotoxicité• dans l’étude présentée : facteurs prédictifs indépendants - nombre de cycles - antécédent de gastrectomie - association avec thérapies ciblées (majoritairement bevacizumab 58%)
  23. 23. Discussion facteur prédictif: association avec biothérapie Etudes NSABP C-08 (1) AVANT (2) Wang et al 2011 (3)population - Prospective phase III - Prospective phase III - Prospective - CCR adjuvant - CCR adjuvant - CCR métastatique FOLFOX FOLFOX oxaliplatine ± ± ± bevacizumab bevacizumab bevacizumab résultats neuropathie grade Taux similaire de neuropathie grade ≥ 2 bras bevacizumab neuropathie grade ≥ 2 ≥ 2 bras bevacizumab (p < 0,01) dans les 2 groupes (p < 0,011) 1.Allegra CJ, et al. J Clin Oncol 2009 2.Andre T, et al. ASCO 2011 3.Wang XS, et al. ASCO 2011
  24. 24. Discussion limites• rétrospective, non randomisée• incidence neuropathie après traitement obtenue chez peu de patients et non évaluable• impact des perfusions de Ca/Mg sur survie globale, taux de réponse et qualité de vie non évalué• pas d’analyses pharmacogénétiques polymorphisme génétique de AGXT et GSTP1 prédictif de neurotoxicité induite par oxaliplatine ? 1-3 1.Chen YC, et al. Cancer Sci 2010 2.Ruzzo A, et al. J Clin Oncol 2007 3.Grothey A, et al. ASCO 2005
  25. 25. Conclusion (1)• 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans population non sélectionnée de cancers digestifs• permet une augmentation de la dose-intensité relative d’oxaliplatine• dose-intensité relative pourrait être un critère objectif reflétant la neurotoxicité limitante de l’oxaliplatine
  26. 26. Conclusion (2)• facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent continuer à faire l’objet d’études (notamment pharmacogénétiques +++)• d’autres mesures préventives et curatives doivent être recherchées
  27. 27. Ca/Mg Sans Ca/MgOMS ≥ 2 ≤1Biothérapie: oui nonCancer digestifs autres que CCRCCRHommeFemmeChimiothérapie antérieure 0 1 2 3 4 5 6 7

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