Fête de la Science : Les maladies métaboliques chroniques en Tunisie: une épidémie ?
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De nos jours le diabète représente un grand problème de santé publique. Il s’agit d’une maladie métabolique complexe due à des causes multifactorielles mettant en œuvre des facteurs génétiques et environnementaux, Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie chronique qui à long terme entraine des complications organiques dégénératives graves, Une hyperglycémie chronique: un défaut de la sécrétion de l’insuline, ou de son action sur ses cellules cibles, ou bien de la combinaison de ces deux anomalies, Ce problème est encore plus grave quand on voit sa prévalence qui croit de façon alarmante, Sa prévalence à l’échelle nationale et internationale est en croissance alarmante laissant penser à une pandémie mondiale. le syndrome métabolique : Ce syndrome entraine des complications graves , il augmente le risque des cardiopathies et du diabète type 2. Il provoque des maladies rénales et hépatiques, le syndrome des ovaires polykistiques, ainsi que des maladies neurodégénératives tel que l’Alzheimer et même le cancer.
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- 1. Recherche et formation Les maladies métaboliques chroniques en Tunisie: une épidémie? Institut de nutrition de Tunis Dr Rym KEFI Maître assistante universitaire (PhD, HDR) Laboratoire de Génomique Biomédicale et Oncogénétique Institut Pasteur de Tunis Mr Hamza DALLALI Etudiant en thèse
- 2. Recherche et formation 1 2 Nos projets3 2 PLAN Syndrome métabolique Diabète : caractéristiques, prévalences… MODY4
- 3. Recherche et formation Transition épidémiologique Contexte actuel Des maladies infectieuses Des maladies non transmissibles (diabète, hypertension artérielle, dyslipidémie, maladies cardiovasculaires et cancers)
- 4. Recherche et formation Une hyperglycémie chronique: un défaut de la sécrétion de l’insuline ou de son action sur ses cellules cibles ou bien de la combinaison de ces deux anomalies
- 5. Recherche et formation Diabète Diabète MODY Diabète gestationnel Diabète mitochondrial 2-5% Diabète de type 2 90-95% Diabète de type 1 5-10% Les types du diabète
- 6. Recherche et formation Selon les critères de l’OMS et l’IDF: Glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l (7 mmol/l) Glycémie post-prandiale ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l)).
- 7. Recherche et formation Facteurs environnementaux Facteurs génétiques Maladie multifactorielle
- 9. Recherche et formation (Fédération internationale de diabète, 2015)
- 10. Recherche et formation Dans le monde, plus de 5,1 millions de décès par an sont dus au diabète! soit 14 000 morts par jour 1 mort toutes les 7 secondes ! Fédération internationale de diabète, 2015
- 11. Recherche et formation 2.3 9 12.2 15 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Prévalence (%) Evolution de la prévalence du Diabète en Tunisie 1977 2007 2016 2017 OMS et institut de nutrition
- 13. Recherche et formation obésité abdominale Syndrome métabolique Dyslipidémie 13
- 14. Recherche et formation • Composante environnementale • Composante génétique Incidence nettement plus élevée chez les individus ayant des antécédents familiaux 14 Maladie multifactorielle Syndrome métabolique
- 15. Recherche et formation 15 du syndrome métabolique
- 16. Recherche et formation 16 Continent Pays Prévalence totale (%) Auteurs (Année) Afrique du Nord Tunisie 30.0 (Belfki et al., 2013) Algérie 5.8 (Thanopoulou et al., 2006) Maroc 12,8 (van Vliet et al., 2009) Amérique Venezuela 26.6 (Florez et al., 2005) Mexique 26.6 (Aguilar-Salinas et al., 2004) Etats unis 23.7 (Ford et al., 2002) Asie Iran 23.7 (Sharifi et al., 2009) Turquie 32.8 (Onat et al., 2002) Inde 18.3 (Deepa et al., 2007) Inde 31.6 (Gupta et al., 2004) Singapour 13.2 (Heng et al., 2006) Japon 13 (Ishizaka et al., 2005) Chine 7.3 (Lao et al., 2012) Europe Croatie 34 (Kolcic et al., 2006) Espagne 26.5 (Lorenzo et al., 2003) Pays bas 25.5 (Dekker et al., 2005) Grèce 24.5 (Athyros et al., 2005) Portugal 27.5 (Fiuza et al., 2008) Italie 22.2 (Miccoli et al., 2005) Prévalence
- 17. Recherche et formation New Partnership for Africa’s Development (NEPAD) North Africa Biosciences Network (NABNet) http://www.nrc.sci.eg/nepad/default.html TUNISIA MAURITANIA ALGERIA MOROCCO “lnvestigation multidisciplinaire des facteurs génétiques à risque pour le diabète de type II et ses complications en Afrique du Nord » Collaboration régionale 2008-2011
- 18. Recherche et formation Identification: MEDIGENE – FP7-279171-1 Titre: « les facteurs génétiques et environnementaux du syndrome métabolique et ses complications chez les populations méditerranéennes» Durée: 4 ans et demi (Janvier 2012-2015; prolongation Juillet 2016) 18
- 19. Recherche et formation 21 Partenaires en Europe, Afrique du Nord et en Asie Finland 19
- 20. Recherche et formation 20 Plus de 150 gènes candidats
- 21. Recherche et formation Approche: étude d’association Le variant génétique est-il plus fréquent chez les sujets malades que chez les témoins?
- 22. Recherche et formation Les variants du gène KCNJ11 (ATP-sensitive potassium) et IGF2BP2 (Insulin Like Growth Factor 2 mRNA Binding Protein 2) augmente le risque de DT2 en Tunisie et en Mauritanie Facteur de 2 à 3,6 le risque de DT2 Résultats (DT2) Le variant rs7756992 du gène CDKAL1 (CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1 Like) possède un rôle protecteur contre la néphropathie diabétique (OR = 0.44, 95% CI = 0.27–0.73, P = 0.001)
- 23. Recherche et formation Valorisation 9 articles
- 24. Recherche et formation 24 L’haplotype GCA (rs1421085 A>G -rs 8057044 T>C - rs9939609 T>A ) du gène FTO, est associé avec un risque élevé de développer un Smet (OR = 3,81; 95% CI = 0,987-9,86; p = 0, 015) L’haplotype GCA est associé à des valeurs élevées de GAJ, PAS, TG. Différence entre les hommes et les femmes Association des variants du gène FTO (Fat mass and obesity associated) avec Smet. Le genotype TA du rs9939609 augmente d’un facteur de 1,5 (OR = 1,54; 95% CI =1,11 – 2,14; p = 0.009) Résultats (Smet)
- 25. Recherche et formation Valorisation 4 articles IF: 1.97IF: 3 IF: 1.27 2 communications orales
- 27. Recherche et formation MODY: c’est quoi? • Une forme atypique de diabète survenant dés l’enfance ou l’adolescence Diabète de type adulte chez le jeune= Maturity Onset Diabetes of the Young. • Une forme monogénique du diabète de type 2. • Une prévalence estimée à 2% des cas diabétiques type 2. La prévalence exacte de MODY est sous-estimée Présence de signes cliniques communs à ceux des deux types majeurs du diabète
- 28. Recherche et formation MODY: Hétérogénéité clinique et génétiqueType Gène atteint Fréquence relative Age au diagnostic Traitement Complications du diabète MODY 1 HNF4A 5% Jeunes adultes Régime, sulfonylurées, insuline Fréquents MODY 2 GCK 20-50% Enfants Régime, activité physique Rares MODY 3 HNF1A 20-50% Enfants Régime, sulfonylurées, insuline Fréquents MODY 4 PDX1 <1% Nouveaux nés, enfants Antidiabétiques oraux, insuline ? MODY 5 HNF1B 5% Jeunes adultes Antidiabétiques oraux, insuline Rénales MODY 6 NEUROD1 très rare Jeunes adultes ? ? MODY 7 KLF11 très rare Jeunes adultes ? DT2 MODY 8 CEL très rare Jeunes adultes ? ? MODY 9 PAX4 très rare Jeunes adultes ? ? MODY 10 INS très rare Jeunes adultes Antidiabétiques oraux, insuline ? MODY 11 BLK très rare Jeunes adultes ? ? MODY 12 ABCC8 très rare Jeunes adultes , sulfonylurées ? MODY 13 KCNJ11 très rare Jeunes adultes ? ? MODY 14 APPL1 très rare Jeunes adultes ? ? MODY X ? ? ? ? ?
- 29. Recherche et formation Existence d'une hyperglycémie permanente < 25 ans Forte hérédité familiale Mode autosomique dominant Une indépendance à l’insuline, au moins durant les premières années de la maladie. Pas d'acidocétose Absence d'autoanticorps pancréatiques Le diagnostic du Diabète MODY
- 30. Recherche et formation http://www.diabetesgenes.org/content/mody- probability-calculator Centre for Molecular Genetics at the University of Exeter Medical School and Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, UK Le calculateur prédictif de la probabilité de MODY (Shields et al, 2011)
- 31. Recherche et formation 12 jeunes tunisiens atteints du diabète familial non auto- immun La recherche des mutations dans 6 gènes de MODY Identification de la mutation causale chez uniquement un patient au niveau du gène HNF4A
- 32. Recherche et formation Projet: Etude épidémiologique et génétique des formes atypiques du diabète en Tunisie : le MODY Coordinateur principal: Dr Rym KEFI Une étude pluridisciplinaire impliquant plusieurs partenaires: L’institut de nutrition de Tunis Le laboratoire de biochimie à l’IPT Le laboratoire d’immunologie clinique à l’IPT Collaborateurs étrangers pour l’application du NGS à des patients tunisiens cliniquement suspectés MODY. Implication de référents en statistique et en bioinformatique.
- 33. Recherche et formation Objectif du projet Améliorer le diagnostic du diabète de type MODY en Tunisie Le diagnostic clinique Le diagnostic moléculaire. Mise en place d’un calculateur prédictif
- 34. Recherche et formation collecte des données cliniques, généalogique s Investigati on moléculair e par séquençag e à Haut Débit Intégration et analyse des données Identificati on des mutations causales et validation du calculateu r prédictif Déterminatio n de la sous classe de MODY Patient Prescription du traitement adéquat
- 35. Recherche et formation Identification de biomarqueurs pour le diabète de type 2 à travers des investigations pluridisciplinaires Nouveau projet Etude génétique Etude du stress oxydant Etude de la flore intestinale Janvier 2018 Coordinatrice : Dr Rym KEFI
Notes de l'éditeur
- Le DT2 a été diagnostiqué
- De nos jours le diabète représente un grand problème de santé publique. Il s’agit d’une maladie métabolique complexe due à des causes multifactorielles mettant en œuvre des facteurs génétiques et environnementaux
- Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie chronique qui à long terme entraine des complications organiques dégénératives graves
- Ce prb est encore plus grave quand on voit sa prévalence qui croit de facon alarmante, Sa prévalence à l’échelle nationale et internationale est en croissance alarmante laissant penser à une pandémie mondiale
- Ces complications graves vont conduire à l’invalidité et au décès
- Metabolic syndrome (MetS) is a complex diseases characterised by multiple metabolic abnormalities including central obesity, hypertension, dyslipidemia and insulin resistance. Mets leads to CV disorders and T2D
- Sposition à ce syndrome La prédcomposante environnementale se manifestant par une alimentation non saine riche en sucre et en graisse accompagnée d’un manque d’activité physique. une composante génétique justifiée par une incidence nettement plus élevée de ce syndrome chez les individus ayant des antécédents familiaux.
- Ce syndrome émergent entraine des complications graves , il augmente le risque des cardiopathies et du diabète type 2. Il provoque des maladies rénales et hépatiques , le syndrome des ovaires polykistiques , ainsii que des maladies neurodegeneratives tel que l’alzeihmer et même le cancer.
- Selon certaines études épidémiologiques, la prévalence actuelle du Smet dans le monde se situerait autour de 20 à 30% de la population adulte. Le Smet est considéré de nos jours comme un problème majeur de santé publique
- T2D is a multifactorial disease depending on complex interactions between environmental and genetic factors. Recent advances in defining the genetic basis of T2D have been achieved thanks to huge international consortia using post genomic high throughput genotyping platforms. Unfortunately, this type of investigation is still not possible in North Africa, not only because of the lack of the adequate infrastructure but also because of the high fragmentation of the research activity. This project is the establishment of a multidisciplinary and multi institutional approach in North Africa (especially Tunisia, Morocco, Algeria and Mauritania) in order to Identify the genetic basis of type II diabetes and its complications in North African Population.
- International cooperation is a unique opportunity to develop local competencies and build capacities in new disciplines in particular genomics and bioinformatics.
- SNP rs7756992 et rs4402960 localisés respectivement au niveau des gènes CDKAL1 et IGF2BP2 st la probabilité d'obtenir la même valeur (ou une valeur encore plus extrême) du test si l'hypothèse nulle était vraie. Le variant rs4402960 du, augmente le rique de DT2 (OR = 1.86, 95% CI = 1.34–2.58, P < 10−4)
- L’association du polymorphisme rs9939609 avec des valeurs de glycémie à jeun plus élevé
- Existence d’au moins 14 sous-classes. Plusieurs cas diabétiques ne sont pas encore classés Chaque sous classe est définie en se basant sur le gène causal impliqué dans la maladie.
- est évoqué devant Existence d'une hyperglycémie permanente chez une personne de moins de 25 ans ayant une forte hérédité familiale. Hyperglycémie souvent asymptomatique de découverte fortuite
- En 2011, Shields et al ont établi un calculateur prédictif, déterminant la probabilité pour qu’un patient diabétique soit de type MODY. Ce calculateur, basé sur un modèle de régression logistique, utilise des paramètres cliniques tels que l’âge au diagnostic, le sexe, le traitement actuel (insuline ou antidiabétiques oraux ), le BMI, l’HBA1c (Shields et al 2011). Ce modèle améliore la sensibilité du diagnostic du diabète de type MODY qui peut dépasser les 90%. Cependant ce calculateur de probabilité a été conçu sur la base d’une population caucasienne de moins de 35 ans, son rendement pourra être donc variable en fonction de l’origine ethnique.