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CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires
1
Promotion: premier doctorat
Dirigé par prof Dr YASSA Pierre
Membres du groupe:
1. KAVUNG SUKUMUNA Codravel
2. KAZEMB MWANGAL Grace
3. WEJILE SAHENGA Bonheur
4. HAKIZIMANA VERONIQUE Gabrielle
5. LIKUTSHA ILOMBELOMBE Nancy
6. DIEUDONNE KALAMBO Dunia
7. MUKENDI PAMPAKAJA Light
8. KABWANGA MWEMA Eunice
9. MILEMBA SHIMATU Françoise
10. NSANY KAPEND Rodrigue
ANNEE ACADEMIQUE 2019-2020
CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires
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1. Introduction aux maladies glomérulaires
Le glomérule est constitué d'un réseau de capillaires anastomosés investi par deux couches
d'épithélium. L'épithélium viscéral (composé de podocytes) fait partie de la paroi capillaire, tandis
que l'épithélium pariétal encercle l'espace Bowman (espace urinaire), la cavité dans laquelle le
filtrat de plasma se rassemble. Le capillaire glomérulaire est l'unité de filtration et se compose des
composants suivants fenestrés dans l'endothélium Lumière capillaire Épithélium pariétal
Épithélium viscéral (podocytes) se compose de collagène (principalement de type IV), de laminine,
de protéoglycanes polyanioniques, de fibronectine et de plusieurs autres glycoprotéines.
Fig 1. Schematic diagram of a portion of a normal glomerulus.
Les cellules endothéliales fenêtrées, chaque fenetre ayant un diamètre de 70 à 100 nm.
La membrane basale glomérulaire (GBM), qui a une couche centrale épaisse et dense aux électrons
appelée lamina densa, et deux couches périphériques plus minces, lucides aux électrons, la lamina
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rara interna et la lamina rara externa. Le GBM compose de collagène (principalement de type IV),
de laminine, de proteoglycans polyanioniques, de fibronectine et de plusieurs autres
glycoprotéines. Les cellules endothéliales fenêtrées, chaque fenestra ayant un diamètre de 70 à 100
nm. La membrane basale glomérulaire (GBM), qui a une couche centrale épaisse et dense aux
électrons appelée lamina densa, et deux couches périphériques plus minces, lucides aux électrons,
la lamina rara interna et la lamina rara externa. Les GBM Podocytes, cellules qui possèdent des
processus interdigitants du pied qui sont intégrés dans et adhèrent à la lamina rara externa. Les
processus du pied adjacent sont séparés par des fentes de filtration de 20 à 30 nm de large, qui sont
pointées par un diaphragme à fente mince composé principalement de la néphrine protéique. Les
cellules mésangiales, qui se trouvent dans une matrice mésangiale entre les capillaires qui
supportent la touffe glomérulaire.
Fig 2 Low-power electron micrograph of rat glomerulus. B, Basement membrane; CL, capillary
lumen; End, endothelium; Ep, visceral epithelial cells (podocytes) with foot processes; Mes,
mesangium; US, urinary space.
Les cellules, d'origine mésenchymateuse, sont contractiles et sont capables de proliférer, de fixer
le collagène et d'autres composants de la matrice, et de sécréter un certain nombre de médiateurs
biologiquement actifs en réponse aux cytokines et à d'autres facteurs (décrits plus loin).
Normalement, le système de filtration glomérulaire est hautement perméable à l'eau et aux petits
solutés et presque complètement imperméable aux molécules de la taille et de la charge moléculaire
de l'albumine (une protéine de 70 000 kDa). Cette perméabilité sélective fait la distinction entre
les molécules de protéines en fonction de la taille (la plus grande, la moins perméable), la charge
(la plus cationique, la plus perméable) et la forme. Les diaphragmes à fente des podocytes sont des
barrières de diffusion importantes pour les protéines plasmatiques, et les podocytes sont également
largement responsables de la synthèse des composants GBM.
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La néphrine, une glycoprotéine transmembranaire, est la principale composante des diaphragmes
à fente entre les processus adjacents du pied. La partie intracellulaire de la néphrine interagit avec
plusieurs protéines cytosquelettiques et de signalisation. La néphrine et ses protéines associées,
dont la podocine, jouent un rôle crucial dans le maintien de la perméabilité sélective de la barrière
de filtration glomérulaire. Ceci est illustré de façon spectaculaire par des maladies héréditaires
rares dans lesquelles des mutations de la néphrine ou de ses protéines partenaires entraînent une
fuite anormale de protéines plasmatiques dans l'urine et le syndrome néphrotiqueet la
glomerulosclerose.
Fig 3 glomerulotoxicité.
Comme on pouvait s'y attendre, les défauts acquis des podocytes et des diaphragmes à fente, qui
sont observés dans un certain nombre de maladies rénales, sont également associés à une
protéinurie de gravité variable.
2. MÉCANISME DES LÉSIONS ET DES MALADIES GLOMÉRULAIRES
Les glomérules peuvent être endommagés par divers mécanismes au cours d'un certain nombre de
maladies systémiques celles-ci sont appelées maladies glomérulaires secondaires. Pour les
différencier de cellules dans lesquelles le rein est le seul ou le principal organe impliqué. Ces
dernières constituent les différents types de maladies glomérulaires primaires, qui sont discutées
plus loin dans cette section. Les altérations glomérulaires des maladies systémiques sont discutées
ailleurs. Les mécanismes immunitaires sous-tendent la plupart des types de maladies glomérulaires
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primaires et de nombreuses maladies glomérulaires secondaires. Dans des conditions
expérimentales, le GN peut être facilement induit par des anticorps et des dépôts glomérulaires
d'immunoglobulines, souvent avec divers composants du complément, sont fréquemment trouvés
chez les patients atteints de GN.
Deux mécanismes de dépôt d'anticorps dans le glomérule ont été établis : (1) dépôt de complexes
antigène-anticorps circulant dans la paroi capillaire glomérulaire ou mésangium, et (2) anticorps
réagissant in situ dans le glomérule, soit avec des antigènes glomérulaires fixes (intrinsèques).
Fig 4 Antibody-mediated glomerular injury. Injury can result either from the deposition of circulating immune
complexes or from antibody-binding to glomerular components followed by formation of complexes in situ.
Deposition of circulating immune complexes gives a granular immunofluorescence pattern.
Anti-glomerular.
Ces voies ne s'excluent pas mutuellement et, chez l'homme, toutes peuvent contribuer aux
blessures. L'activation anormale et le dépôt glomérulaire de complément peuvent être les seuls
responsables de certaines formes de GN. Les mécanismes immunitaires à médiation cellulaire
peuvent également jouer un rôle dans certaines maladies glomérulaires. Glomérulonéphrite causée
par des complexes immuns circulants Le dépôt de complexes immuns circulants dans le glomérule
déclenche l'activation des leucocytes médiée par le complément (et / ou le récepteur Fc), entraînant
une lésion glomérulaire.
Nous présentons ici une brève revue des principales caractéristiques liées aux lésions glomérulaires
du GN. Dans les maladies à médiation par complexe immunitaire en circulation, les complexes
peuvent se former avec des antigènes endogènes, comme dans le GN associé au lupus
érythémateux disséminé, ou les antigènes peuvent être exogènes, comme cela est probable dans le
GN qui suit certains bactéries (streptocoques), virales (hépatite B), parasitaire (paludisme à
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Plasmodium falciparum) et spirochétal (Treponema pallidum). Souvent, l'incitation l'antigène est
inconnu, comme dans la plupart des cas de GN membranoprolifératif. Une fois les complexes
antigène-anticorps déposés ou formés dans les glomérules, ils produisent des lésions en activant le
complément et en recrutant des leucocytes. La liaison des complexes immuns aux récepteurs Fc
sur les leucocytes peut également contribuer à l'activation des cellules et aux blessures.
Morphologiquement, les glomérules affectés présentent des infiltrats leucocytaires et une
prolifération variable des cellules épithéliales mésangiales et pariétales. La microscopie
électronique révèle des dépôts immunitaires denses aux électrons dans un ou plusieurs des trois
emplacements: entre les cellules endothéliales et le GBM (dépôts sous-endothéliaux), entre la
surface externe du GBM et les podocytes (dépôts sous-épithéliaux), ou dans le mésangium. La
localisation de l'antigène, des anticorps ou des complexes immuns dissuade la réponse aux lésions
glomérulaires. Des études sur des modèles expérimentaux ont montré que les complexes déposés
dans l'endothélium ou le sous-endothélium provoquent une réaction inflammatoire dans le
glomérule avec infiltration de leucocytes et prolifération exubérante de cellules résidentes
glomérulaires. En revanche, les anticorps dirigés contre la région sous-épithéliale des capillaires
glomérulaires sont souvent non inflammatoires, comme on le voit dans la néphropathie
membraneuse primaire. La présence d'immunoglobulines et de complément dans ces dépôts peut
être démontrée par microscopie à immunofluorescence.
Fig 5-a Two patterns of deposition of immune complexes as seen by immunofluorescence microscopy. (A)
Granular, characteristic of circulating and in situ immune complex deposition. (B) Linear, characteristic of
classic anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibody glomerulonephritis.
Le schema ci-haut de dépôt du complexe immun par microscopie à immunofluorescence est
granulaire, étant donné la description assez pittoresque de «grumeleux-bosselé» par les
pathologies. Une fois déposés dans le rein, les complexes immuns peuvent éventuellement être
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éliminés par dégradation ou phagocytose, principalement par infiltration de leucocytes et de
cellules mésangiales. La réaction inflammatoire peut alors disparaître si l'exposition à l'antigène
incitateur est de courte durée et limitée, comme dans la plupart des cas de GN post-streptococcique
ou infectieux aigu. Cependant, si l'exposition à l'antigène est soutenue, des cycles répétés de
formation de complexes immuns, de dépôts et de blessures se produisent, conduisant à une GN
chronique.
Fig 5. b. Poststreptococcal glomerulonephritis. Glomerular hypercellularity is caused by intracapillary leukocytes
and proliferation of intrinsic glomerular cells. Note the red blood cell casts in the tubules.
Dans certains cas, la source de l'exposition antigénique chronique est claire, comme dans l'infection
par le virus de l'hépatite B et les antigènes auto-nucléaires dans le lupus érythémateux disséminé,
mais le plus souvent l'antigène est inconnu. Bien que le dépôt de complexes immuns soit un
mécanisme courant de blessure, les complexes circulants ne sont presque jamais identifiés dans les
maladies humaines, probablement en raison de limitations techniques. La glomérulonéphrite
causée par des complexes immuns formés in situ Le dépôt d'anticorps spécifiques des antigènes
fixes (intrinsèques) ou plantés (de l'extérieur) dans le glomérule est une autre voie majeure de
lésion glomérulaire. Les antigènes exprimés par les podocytes ont été impliqués dans la
néphropathie membraneuse. Les anticorps peuvent également réagir in situ avec antigènes
nonglomérulaires précédemment «plantés», qui se déposent et se concentrent dans le rein par
interaction avec divers composants glomérulaires. Les antigènes plantés comprennent des
complexes nucléosomiques, principalement dérivés de la dégradation des cellules apoptotiques,
chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé; des produits bactériens, tels que
l'endostreptosine, une protéine exprimée par les streptocoques du groupe A; et de grandes protéines
agrégées (par exemple, des immunoglobulines agrégées G [IgG]), qui ont tendance à se déposer
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dans le mésangium. Les complexes immuns formés localement peuvent également grossir grâce à
des interactions supplémentaires avec la circulation d'anticorps libres et d'antigènes.
Fig 6 Minimal-change disease. (A) When viewed with a light microscope, the silver
methenamine–stained glomerulus appears normal, with a delicate basement membrane. (B)
Schematic diagram illustrating diffuse effacement of foot processes of podocytes with no
immune deposits.
La plupart de ces antigènes plantés, comme les complexes immuns circulants déposés sur le GBM,
présentent un schéma granulaire de dépôt par microscopie à immunofluorescence.
Glomérulonéphrite à médiation par anticorps à membrane basale antiglomérulaire Le GN à
médiation par anticorps résulte du dépôt glomérulaire d'auto-anticorps dirigés contre les
composants protéiques du GBM. La maladie la mieux caractérisée dans ce groupe est le GN
croissant à médiation par anticorps anti-GBM, également connu sous le nom de maladie de
Goodpasture.
Dans ce type de blessure, les anticorps sont dirigés contre des antigènes fixes dans le GBM, créant
un motif linéaire de coloration lorsqu'ils sont visualisés par microscopie à immunofluorescence
(figure 14.4B). Ce modèle est utile dans le diagnostic de la maladie glomérulaire. Un antigène
connu qui est la cible des anticorps anti-GBM est la chaîne α3 du collagène de type IV du GBM.
Parfois, les anticorps anti-GBM réagissent de manière croisée avec les membranes basales des
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alvéoles pulmonaires, entraînant des lésions pulmonaires et rénales simultanées (syndrome de
Goodpasture,) Les maladies glomérulaires causées par l'activation du complement; la principale
cause de ces maladies est l'activation non réglementée de la voie alternative du complément, qui
peut être déclenchée par des auto-anticorps acquis contre les composants du complément ou des
anomalies héréditaires des protéines régulatrices du complément. Une lésion médiée par le
complément peut entraîner une maladie rénale et systémique. Deux formes de GN (maladie des
dépôts denses et C3 GN) et une forme de maladie systémique avec des manifestations rénales
significatives (microangiopathie thrombotique médiée par le complément [TMA] ou syndrome
hémolytique et urémique atypique) appartiennent à cette catégorie. Bien que la microangiopathie
thrombotique médiée par le complément soit une affection systémique, la manifestation rénale
représente la morbidité.
Médiateurs des lésions immunitaires Une voie majeure de lésion glomérulaire initiée par les
anticorps implique l'activation et le recrutement du complément et des leucocytes. L'activation du
complément par la voie classique conduit à la génération d'agents chimiotactiques (principalement
C5a) pour les neutrophiles et les monocytes. Les neutrophiles libèrent des protéases, qui
provoquent la dégradation du GBM; les radicaux libres dérivés de l'oxygène, qui causent des
dommages aux cellules; et les métabolites de l'acide arachidonique, qui contribuent à la réduction
du DFG.
Dans d'autres types de GN dans lesquels les neutrophiles ne sont pas proéminents, une lésion
dépendante du complément peut se produire lors de l'assemblage du complexe d'attaque
membranaire C5b-C9. Il existe des preuves que le complexe d'attaque membranaire endommage
les cellules épithéliales, les incitant à sécréter divers médiateurs inflammatoires. Les voies
alternatives et lectines du complément peuvent être activées par une lésion cellulaire ou l'apoptose,
et peut-être aussi par des IgA déposées. En plus des neutrophiles et des monocytes, qui sont
recrutés par les anticorps et le complément, les lymphocytes T activés lors de la réaction
immunitaire ont également été impliqués dans des lésions glomérulaires.
Les plaquettes peuvent s'agréger et libérer des médiateurs, y compris des prostaglandines. Les
cellules glomérulaires résidentes (épithéliales, mésangiales et endothéliales) peuvent être stimulées
pour sécréter des médiateurs tels que les cytokines (interleukine-1), les métabolites de l'acide
arachidonique, les facteurs de croissance et l'oxyde nitrique. Ainsi, pratiquement tous les
médiateurs décrits dans la discussion sur l'inflammation au chapitre 3 peuvent contribuer aux
lésions glomérulaires. Mécanismes non immuns des lésions glomérulaires Des mécanismes autres
que l'inflammation contribuent aux anomalies glomérulaires dans certains troubles rénaux
primaires. Deux d'entre elles méritent une mention spéciale: les lésions podocytaires et la perte de
néphrons.
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Lésion des podocytes Les lésions des podocytes peuvent être induites par des anticorps dirigés
contre les antigènes des podocytes; par des toxines; éventuellement par certaines cytokines; ou par
des facteurs circulants encore mal caractérisés, comme dans certains cas de glomérulosclérose
segmentaire focale. La lésion des podocytes produit des changements morphologiques y compris
l'effacement des processus du pied, la vacuolisation, la rétraction et le détachement des cellules du
GBM, et entraîne souvent le développement d'une protéinurie. Parmi ces changements, c'est la
perte de diaphragmes à fente normaux qui est le plus fortement associée à la protéinurie.
Fig 7 Membranous nephropathy. (A) Diffuse thickening of the glomerular basement membrane
(periodic acid–Schiff stain). (B) Schematic diagram illustrating subepithelial
Les mutations germinales dans les composants structuraux des diaphragmes à fente, tels que la
néphrine et la podocine, sont également associées à des altérations fonctionnelles qui conduisent à
de rares formes héréditaires du syndrome néphrotique. Perte de néphron Une fois que la maladie
rénale, glomérulaire ou autre, détruit suffisamment de néphrons pour réduire le DFG à 30% à 50%
de la normale, des symptômes apparaissent et la progression vers une insuffisance rénale terminale
se poursuit à des taux variables.
Les individus atteints présentent une protéinurie et leurs glomérules présentent des cicatrices
généralisées, appelées glomérulosclérose. Une telle sclérose progressive est exacerbée par des
changements adaptatifs qui se produisent en réponse à la perte de néphrons. Plus, précisément, les
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glomérules intacts subissent une hypertrophie pour maintenir la fonction rénale, une altération qui est
associée à des changements hémodynamiques, y compris une augmentation du DFG à un seul néphron,
une baisse du sang et une pression transcapillaire (hypertension capillaire). Ces altérations sont
finalement «inadaptées» et conduisent à d'autres lésions endothéliales et podocytaires, à une
perméabilité glomérulaire accrue aux protéines et à une accumulation de protéines et de lipides dans la
matrice mésangiale. Ceci est suivi d'une oblitération capillaire, d'un dépôt accru de matrice mésangiale
et de protéines plasmatiques, et enfin d'une sclérose segmentaire (affectant une partie) ou globale
(complète) des glomérules. Ce dernier se traduit par une réduction supplémentaire de la masse du
néphron, initiant un cercle vicieux de glomérulosclérose progressive.
Morphologie
Fig 8 a. Glomérule, Microscopie électronique, fG. CL lumière capillaire, MES mésangium, END endothélium, EP cell.
épithéliale
Au microscope optique, les glomérules semblent normaux, donnant ainsi naissance à ce nom. Les
cellules des tubules contournés proximaux sont souvent fortement chargées de gouttelettes de
protéines et de lipides en raison de la réabsorption tubulaire des lipoprotéines traversant les
glomérules malades. La seule anomalie glomérulaire évidente est l'effacement diffus des processus
du pied des podocytes. Le cytoplasme des podocytes apparaît aplati sur la face externe du GBM,
effaçant le réseau d'arcades entre les podocytes et le GBM.
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D'autres changements dans les podocytes comprennent la vacuolisation, la formation de
microvillosités et des détachements focaux occasionnels, suggérant une certaine forme de lésion
des podocytes. Avec l'inversion des changements dans les podocytes en réponse aux
corticostéroïdes, la protéinurie se remet.
3. SYNDROMES CLINIQUES ET LÉSIONS GLOMÉRULAIRES
Les manifestations cliniques de l'insuffisance rénale comprennent le syndrome néphrotique, le
syndrome néphritique, l'hématurie asymptomatique, la glomérulonéphrite rapidement évolutive,
les lésions rénales aiguës, l'insuffisance rénale chronique et l'insuffisance rénale terminale. La
caractéristique dominante du syndrome néphrotique est une protéinurie significative (c.-à-d.
«Gamme néphrotique»), tandis que le syndrome néphritique est caractérisé par une protéinurie et
une hématurie souvent associées à une déficience fonctionnelle. Les lésions glomérulaires sont le
plus souvent causées par le dépôt d'anticorps ou de complexes immuns, l'activation du complément
et le recrutement et l'activation des leucocytes. Les formes les plus courantes de glomérulonéphrite
(GN) sont causées par la formation de complexes immuns, qui peuvent se déposer de la circulation
ou se former in situ. Les complexes immuns présentent un modèle granulaire de dépôt.
Les autoanticorps dirigés contre les composants du GBM sont à l'origine de maladies médiées par
les anticorps anti-GBM, souvent associées à des blessures graves. Le schéma de dépôt des
anticorps est linéaire. Moins fréquemment, le complément peut être activé en l'absence d'anticorps,
en raison de défauts acquis ou héréditaires dans sa régulation.
CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES
La maladie se manifeste généralement par un développement brutal du syndrome néphrotique chez
un enfant par ailleurs en bonne santé. Il n'y a pas d'hypertension et la fonction rénale est préservée
chez la plupart de ces patients. La perte de protéines se limite généralement aux protéines
plasmatiques plus petites, principalement l'albumine (protéinurie sélective).
Le pronostic des enfants atteints de ce trouble est favorable. Plus, de 90% des enfants répondent à
une courte cure de corticothérapie; cependant, la protéinurie se reproduit dans plus des deux tiers
des premiers répondants, dont certains deviennent dépendants des stéroïdes avec une protéinurie
récurrente lorsque les stéroïdes sont retirés. Moins de 5% développent une maladie rénale
chronique après 25 ans, et il est probable que la plupart des individus de ce sous-groupe avaient un
syndrome néphrotique causé par une glomérulosclérose segmentaire focale non détecté par biopsie.
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En raison de sa réactivité à la thérapie chez les enfants, la maladie à changement minimal doit être
différenciée des autres causes du syndrome néphrotique chez les non-répondeurs. Les adultes
atteints de cette maladie répondent également à la corticothérapie, mais la réponse est plus lente et
les rechutes sont plus fréquentes.
La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) est caractérisée par la sclérose de certains (mais
pas tous) des glomérules qui ne touchent qu'une partie de chaque glomérule affecté. Le FSGS peut
être primaire (idiopathique) ou secondaire à l'une des conditions suivantes: Infection à VIH
(néphropathie à VIH). Le FSGS est observé chez 5 à 10% des patients infectés par le VIH, mais
l'incidence diminue avec l'amélioration du traitement antiviral. Abus d'héroïne (néphropathie à
l'héroïne) • Secondaire à d'autres formes de GN (par exemple, néphropathie à IgA) en tant que
mauvaise adaptation à la perte de néphrons.
Formes héritées, y compris les formes autosomiques dominantes associées à des mutations des
protéines du cytosquelette et de la podocine, toutes deux nécessaires à l'intégrité des podocytes.
Le FSGS primaire représente environ 20% à 30% de tous les cas de syndrome néphrotique. C'est
une cause de plus en plus courante de syndrome néphrotique chez l'adulte et reste une cause
fréquente chez l'enfant. On pense que les lésions des podocytes dues à la pathogenèse représentent
l'événement déclencheur du FSGS primaire. Cependant, les causes de cette blessure restent
inconnues. Certains chercheurs ont suggéré que le FSGS et la maladie à changement minimal font
partie d'un continuum et que la maladie à changement minimal peut se transformer en FSGS, mais
d'autres pensent qu'ils sont dès le départ des entités clinicopathologiques distinctes. Comme pour
la maladie à changement minimal, des facteurs augmentant la perméabilité par les lymphocytes
sont suspectés mais restent à prouver.
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Fig 8 Focal and segmental glomerulosclerosis (periodic acid–Schiff stain), seen as a collection of scarred,
obliterated capillaries and accumulations of matrix material in part of the affected glomerulus.
Le dépôt d'hyaline dans les glomérules est provoqué par le piégeage des protéines plasmatiques et
des lipides dans les foyers de lésions où se développe la sclérose. La récurrence de la protéinurie
chez les patients subissant une transplantation rénale pour FSGS, parfois dans les 24 heures suivant
la transplantation, soutient l'idée qu'un médiateur circulant conduit à des lésions des podocytes
dans certains cas.
a. Morphologie
Le FSGS primaire n'affecte initialement que les glomérules juxtamédullaires. Avec la progression,
tous les niveaux du cortex sont finalement affectés. Les lésions se produisent dans certaines touffes
à l'intérieur d'un glomérule tout en épargnant d'autres. Les glomérules affectés présentent une
matrice mésangiale accrue, une lumière capillaire oblitérée, un dépôt de macrophages hyalins
(hyalinose) et mousseux (chargés de lipides).
Dans les glomérules affectés, la microscopie par immunofluorescence révèle souvent un piégeage
non spécifique des immunoglobulines, généralement des IgM, et du complément dans les zones
d'hyalinose. En microscopie électronique, les podocytes présentent un effacement des processus
du pied, comme dans la maladie à changement minimal. Avec le temps, la progression entraîne
une sclérose globale des glomérules, une atrophie tubulaire prononcée et une fibrose interstitielle.
Cette image avancée est difficile à différencier des autres formes de maladie glomérulaire
chronique, discutées plus loin.
Une variante morphologique appelée glomérulopathie s'effondrant est caractérisée par un
effondrement de la touffe glomérulaire et une hyperplasie des cellules épithéliales. Cette
manifestation plus grave de FSGS peut être idiopathique ou être associée à une infection par le
VIH, à des toxicités induites par des médicaments et à certaines lésions microvasculaires. Il porte
un pronostic particulièrement mauvais.
Cours clinique
Il est important de distinguer le FSGS de la maladie à changement minimal, car les cours cliniques
et les réponses au traitement sont nettement différents. Les deux sont associés au syndrome
néphrotique, mais l'incidence de l'hématurie et de l'hypertension est plus élevée chez les personnes
atteintes de FSGS. De plus, contrairement à la maladie à changement minimal, la protéinurie
associée au FSGS n'est pas sélective et, en général, la réponse à la corticothérapie est médiocre.
Au moins 50% des patients atteints de FSGS développent une insuffisance rénale terminale dans
les 10 ans suivant le diagnostic.
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Néphropathie membraneuse La néphropathie membraneuse est caractérisée par des dépôts
sousépithéliaux contenant des immunoglobulines le long du GBM. Au début de la maladie, les
glomérules peuvent apparaître normaux par microscopie optique, mais des cas bien développés
montrent un épaississement diffus de la paroi capillaire. Il se présente généralement chez les
adultes âgés de 30 à 60 ans et suit un cours indolent et lentement progressif. Jusqu'à 80% des cas
de néphropathie membraneuse sont primaires, causés par des auto-anticorps dirigés contre les
podocytes.
La néphropathie membraneuse est caractérisée par des dépôts sous-épithéliaux contenant des
immunoglobulines le long du GBM. Au début de la maladie, les glomérules peuvent apparaître
normaux par microscopie optique, mais des cas bien développés montrent un épaississement diffus
de la paroi capillaire. Il se présente généralement chez les adultes âgés de 30 à 60 ans et suit un
cours indolent et lentement progressif. Jusqu'à 80% des cas de néphropathie membraneuse sont
primaires, causés par des auto-anticorps dirigés contre les podocytes antigènes.
Dans le reste, elle survient secondairement à d'autres conditions, dont les suivantes: Infections
(hépatite B chronique, syphilis, schistosomiase, paludisme); tumeurs malignes, en particulier
carcinome du poumon et du côlon et mélanome, maladies auto-immunes, en particulier lupus
érythémateux disséminé.
Exposition aux sels inorganiques (or, mercure); médicaments (pénicillamine, captopril, agents anti-
inflammatoires non stéroïdiens)
4. Pathogenèse
La néphropathie membranaire est une forme de glomérulonéphrite complexe immunitaire
chronique induite par des anticorps réagissant in situ aux antigènes glomérulaires endogènes ou
plantés. Des anticorps contre le récepteur de la phospholipase A2 de l'antigène podocytaire
(PLA2R) sont fréquemment présents, mais il n'est pas établi qu'ils soient causatifs. La formation
de dépôts immuns sous-épithéliaux conduit à une activation complémentaire à la surface des
podocytes et génère le complexe d'attaque membranaire (C5-C9). Cela provoque à son tour des
lésions des podocytes et une protéinurie.
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Fig 9 Glomerulopathie à IgA (Maladie de Berger)
Morphologie
La principale caractéristique histologique de la néphropathie membraneuse est l'épaississement
diffus de la paroi capillaire sur les taches de routine H&E. La microscopie électronique révèle que
cet épaississement apparent est causé en partie par des dépôts sous-épithéliaux, qui se nichent
contre le GBM et sont séparés les uns des autres par de petites protubérances en forme de pointes
de la matrice GBM qui se forment en réaction aux dépôts (motif de pointes et de dômes). À mesure
que la maladie progresse, ces pointes se ferment sur les dépôts, les incorporant dans le GBM. De
plus, comme dans d'autres causes du syndrome néphrotique, les podocytes montrent un effacement
des processus du pied.
Plus, tard dans la maladie, les dépôts incorporés peuvent se décomposer et éventuellement
disparaître, laissant des cavités dans le GBM. Dépôt continu de membrane basale la matrice
conduit à un épaississement progressif des membranes basales. Avec une progression
supplémentaire, les glomérules peuvent devenir sclérosés.
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Fig 10 La miMembranoproliferative glomerulonephritis (MPGN), showing mesangial cell proliferation, basement
membrane duplication, leukocyte infiltration,
and accentuation of lobular architecture. (B) Schematic representation of the two patterns of MPG
Necroscopie par immunofluorescence montre des dépôts granulaires typiques d'immunoglobulines
et de complément le long du GBM (voir Fig. 14.4A). Caractéristiques cliniques La plupart des cas
de néphropathie membraneuse se manifestent soudainement et se présentent sous la forme d'un
syndrome néphrotique à part entière, généralement sans maladie antérieure; d'autres individus ont
des degrés moindres de protéinurie. Contrairement à la maladie à changement minimal, la
protéinurie n'est pas sélective et ne répond généralement pas à la corticothérapie. la
Causes secondaires de la néphropathie membraneuse doit être exclue. La néphropathie
membraneuse suit un cours notoirement variable et souvent indolent. Globalement, bien que la
protéinurie persiste chez plus de 60% des patients, seulement 40% environ évoluent vers une
insuffisance rénale sur une période de 2 à 20 ans. De 10% à 30% des cas ont une évolution plus
bénigne avec rémission partielle ou complète de la protéinurie.
La glomérulonéphrite membranoproliférative MPGN se manifeste histologiquement
par des altérations du GBM et du mésangium et par la prolifération des cellules glomérulaires. Il
représente 5% à 10% des cas de syndrome néphrotique idiopathique chez l'enfant et l'adulte.
Certains patients présentent uniquement une hématurie ou une protéinurie dans la gamme
nonphrotique; d'autres présentent une image néphrotique et néphritique combinée. Dans le passé,
le MPGN était sous-classifié en deux types (I et II) sur la base de résultats d'ultrastructure,
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d'immunofluorescence, de microscopie optique et pathogènes distincts. Il s'agit désormais d'entités
distinctes, appelées MPGN type I et maladie des dépôts denses (anciennement MPGN type II). Des
deux types de maladie, le MPGN de type I est beaucoup plus courant (environ 80% des cas) et est
discuté ici. La maladie des dépôts denses sera discutée plus tard ainsi que l'état connexe de la
glomérulonéphrite C3. La pathogenèse MPGN de type I peut être causée par le dépôt de complexes
immuns circulants ou par la formation in situ de complexes immuns avec un antigène planté.
L'antigène incitatif est inconnu.
Morphologie
Par microscopie optique, les glomérules sont grands, ont un aspect lobulaire accentué et montrent
une prolifération de cellules mésangiales et endothéliales ainsi que des leucocytes infiltrants Le
GBM est épaissi et la paroi capillaire glomérulaire présente souvent un aspect à double contour,
ou «voie de tramway», particulièrement évident avec l'utilisation de teintures argent ou acideSchiff
(PAS) périodiques. Cette «division» du GBM est due à l'extension des processus des cellules
mésangiales et inflammatoires dans les boucles capillaires périphériques et au dépôt de la matrice
mésangiale ainsi que des complexes immuns sous-épithéliaux. Les manifestations glomérulaires
microscopiques caractéristiques de la lumière sont souvent appelées schéma membranoprolifératif
de lésion glomérulaire. Par microscopie électronique, le MPGN de type I est caractérisé par des
dépôts sous-endothéliaux discrets (voir figure 14.8B). Par microscopie à immunofluorescence, C3
est déposé dans un motif granulaire irrégulier, et des IgG et des composants précoces du
complément (C1q et C4) sont également souvent présents, indiquant une pathogenèse du complexe
immun.
5. Caractéristiques cliniques
Le mode de présentation dans environ 50% des cas est le syndrome néphrotique, bien qu'il puisse
commencer par une néphrite aiguë ou une protéinurie légère. Le pronostic est généralement
mauvais. Dans une étude, aucun des 60 patients suivis pendant 1 à 20 ans n'a présenté de rémission
complète; 40% ont évolué vers une insuffisance rénale terminale, 30% avaient des degrés variables
d'insuffisance rénale et les 30% restants avaient une persistance persistante.
syndrome néphrotique sans insuffisance rénale. Le MPGN de type I peut également survenir en
association avec d'autres troubles (MPGN secondaire), tels que le lupus érythémateux disséminé,
les hépatites B et C, les maladies hépatiques chroniques et les infections bactériennes chroniques.
En effet, de nombreux cas dits «idiopathiques» seraient associés à l'hépatite C et à la
cryoglobulinémie associée. Glomérulopathie C3 Le terme glomérulopathie C3 englobe deux
conditions, la maladie des dépôts denses (anciennement MPGN, type II) et la glomérulonéphrite
C3. Ce sont des maladies relativement rares avec certaines caractéristiques cliniques,
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morphologiques et pathogènes communes qui peuvent faire partie d'un spectre de blessures. Ils se
distinguent par des différences d'aspect microscopique électronique. Les patients peuvent présenter
un syndrome néphrotique ou néphritique, cependant, des cas avec seulement une protéinurie légère
se produisent également. Les patients atteints d'une maladie de dépôt dense sont généralement plus
jeunes et plus susceptibles d'avoir de faibles niveaux de C3 sérique que les patients atteints de C3
GN, bien que ces distinctions soient subtiles. Pathogenèse La dérégulation du complément due à
des anomalies acquises ou héréditaires de la voie alternative d'activation du complément est la
cause sous-jacente de la maladie des dépôts denses et du C3 GN. Certains patients ont un
autoanticorps contre la C3 convertase, appelé facteur néphritique C3 (C3NeF), qui provoque un
clivage incontrôlé de C3 par la voie alternative du complément. Chez d'autres patients, des
mutations dans diverses protéines régulatrices du complément, telles que le facteur H, le facteur I
et la protéine de cofacteur membranaire (MCP), ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H,
sont la cause de l'activation non réglementée de la voie alternative du complément.
Morphologie
Bien que les modifications glomérulaires de la maladie des dépôts denses et du C3 GN varient de
relativement subtiles à sévères, la présentation microscopique classique est similaire à celle
observée dans le MPGN, type 1. Les glomérules sont hypercellulaires, les parois capillaires
présentent des membranes basales dupliquées et le mésangial la matrice est augmentée. Par
microscopie à immunofluorescence, il y a une coloration brillante des parois capillaires
mésangiales et glomérulaires pour C3 dans la maladie des dépôts denses et C3 GN.
Dans la maladie des dépôts denses, une coloration C3 peut également être observée le long des
membranes tubulaires du socle. L'IgG et les premiers composants de la voie classique du
complément (C1q et C4) sont généralement absents dans les deux conditions. Par microscopie
électronique, C3 GN présente des dépôts « cireux » denses aux électrons mésangiaux et sous
endothéliaux; des dépôts similaires peuvent également être observés le long des membranes
tubulaires du socle. En revanche, dans la maladie du dépôt dense qui porte bien son nom, la lamina
densa et l'espace sous-endothélial du GBM sont transformés en une structure irrégulière, en forme
de ruban, extrêmement électrondense, résultant du dépôt de matériel contenant du C3.
Caractéristiques cliniques
Tant la maladie des dépôts denses que le C3 GN ont un pronostic relativement mauvais et ont tous
deux tendance à récidiver après la transplantation à un taux pouvant atteindre 85%. Dans une étude
récente portant sur 70 patients atteints de maladie des dépôts denses ou C3 GN, 29% des patients
ont évolué vers une insuffisance rénale terminale après une médiane de 28 mois.
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Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse (poststreptococcique) La GN postinfectieuse aiguë est
causée par le dépôt glomérulaire de complexes immuns entraînant la prolifération et
l'endommagement des cellules glomérulaires et l'infiltration des leucocytes, en particulier des
neutrophiles. Le schéma classique est observé dans le GN post-streptococcique. Les infections par
des organismes autres que les streptocoques peuvent également être associées au GN
postinfectieux. Ceux-ci incluent certaines infections à pneumocoques et staphylocoques ainsi que
plusieurs maladies virales courantes telles que les oreillons, la rougeole, la varicelle et l'hépatite B
et C. Le cas typique de GN poststreptococcique se développe chez un enfant 1 à 4 semaines après
qu'il se rétablisse d'un groupe Une infection streptococcique. Seules certaines souches
«néphritogènes» de streptocoques β-hémolytiques évoquent une maladie glomérulaire. Dans la
plupart des cas, l'infection initiale est localisée au pharynx ou à la peau. Dans de rares cas, la
maladie peut se développer pendant l'infection. Pathogenèse Le GN poststreptococcique est une
maladie du complexe immun dans laquelle les lésions tissulaires sont principalement causées par
l'activation du complément par la voie classique. Les caractéristiques typiques de la maladie du
complexe immun, telles que l'hypocomplémentémie et les dépôts granulaires d'IgG et de
complément sur le GBM, sont visibles. Les antigènes concernés sont probablement les protéines
streptococciques. Les antigènes spécifiques impliqués dans la pathogenèse comprennent
l'exotoxine streptococcique B (Spe B) et la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase
streptococcique (GAPDH). Les deux ont une affinité pour les protéines glomérulaires et la
plasmine. Il n'est pas clair si les complexes immuns se forment principalement dans la circulation
ou in situ (ce dernier par liaison d'anticorps aux antigènes bactériens «plantés» dans le GBM).
Morphologie
Par microscopie optique, le changement le plus caractéristique du GN post-infectieux est
l'augmentation de la cellularité des touffes glomérulaires qui affecte presque tous les glomérules,
d'où le terme GN diffus (Fig. 14.9A). La cellularité accrue est causée à la fois par la prolifération
et le gonflement des cellules endothéliales et mésangiales et par l'infiltration des neutrophiles et
des monocytes. Parfois, il y a une nécrose des parois capillaires. Dans quelques cas, des
«croissants» (discutés plus loin) peuvent être observés dans l'espace urinaire, formés en réponse à
la blessure grave. La microscopie électronique montre des complexes immuns déposés disposés
en «bosses» sous-endothéliales, intramembraneuses ou, le plus souvent, sous-épithéliales nichées
contre le GBM (voir Fig. 14.9B). Des dépôts mésangiaux sont également parfois présents. Les
études d'immunofluorescence révèlent des dépôts granulaires épars d'IgG et de complément dans
les parois capillaires et certaines zones mésangiales, correspondant aux dépôts visualisés par
microscopie électronique. Ces dépôts sont généralement liquidés sur une période d'environ 2 mois.
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Caractéristiques cliniques
La présentation clinique la plus courante est le syndrome néphritique aigu. L'œdème et
l'hypertension sont fréquents, avec une azotémie légère à modérée. De façon caractéristique, il y a
hématurie, l'urine apparaissant brun fumé plutôt que rouge vif en raison de l'oxydation de
l'hémoglobine en méthémoglobine. Un certain degré de protéinurie est une caractéristique
constante et, comme mentionné précédemment, il peut parfois être suffisamment grave pour
produire le syndrome néphrotique. Les niveaux de complément sérique sont faibles pendant la
phase active de la maladie et les titres d'anticorps anti – streptolysine O sériques sont élevés dans
les cas post-streptococciques. La récupération se produit chez la plupart des enfants atteints d'une
maladie post-streptococcique, mais certains développent un GN rapidement progressif en raison
de blessures graves avec formation de croissants ou d'une maladie rénale chronique due à des
cicatrices secondaires. Le pronostic dans les cas sporadiques est moins clair. Chez l'adulte, 15 à
50% des personnes atteintes développent une insuffisance rénale terminale sur quelques années ou
1 à 2 décennies, selon la gravité clinique et histologique. En revanche, chez les enfants présentant
des cas sporadiques de GN postinfectieux aigu, la progression vers la chronicité est beaucoup plus
faible. Néphropathie à IgA La néphropathie à IgA est l'une des causes les plus courantes
d'hématurie microscopique ou macroscopique récurrente et est la maladie glomérulaire la plus
courante révélée par la biopsie rénale dans le monde. Cette affection affecte généralement les
enfants et les jeunes adultes et commence comme un épisode d'hématurie macroscopique qui
survient dans les 1 ou 2 jours suivant une infection non spécifique des voies respiratoires
supérieures. En règle générale, l'hématurie dure plusieurs jours, puis disparaît, mais elle se
reproduit périodiquement, généralement dans le cadre d'une infection virale. Elle peut être associée
à une douleur locale.
La caractéristique de la maladie est le dépôt d'IgA dans le mésangium. Certains experts ont
considéré la néphropathie à IgA comme une variante localisée du purpura de Henoch-Schönlein,
également caractérisée par un dépôt d'IgA dans le mésangium. Contrairement à la néphropathie à
IgA, qui est limitée au rein, le purpura de Henoch-Schönlein est un syndrome systémique touchant
également la peau (éruption purpurique), le tractus gastro-intestinal (douleurs abdominales) et les
articulations (arthrite).
6. Pathogenèse
On pense qu'une immunoglobuline IgA1 anormalement glycosylée (c'est-à-dire IgA1 déficiente en
galactose [Gd-IgA1]) joue un rôle central dans la pathogenèse. Cet IgA anormal peut provoquer
une réponse auto-immune et les auto-anticorps peuvent former de grands complexes immuns avec
les IgA circulantes. Ces complexes se déposent dans le mésangium glomérulaire; cet emplacement
inhabituel peut être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'IgA et peut être facilité par un
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récepteur IgA1 (CD71) sur les cellules mésangiales. La présence de C3 dans le mésangium et
l'absence de C1q et C4 indiquent l'activation de la voie alternative du complément dans la
pathogenèse. Une influence génétique est suggérée par la survenue d'une néphropathie à IgA dans
les familles et chez les frères et sœurs HLA et l'augmentation de la fréquence de certains génotypes
HLA et complémentaires dans certaines populations. Ensemble, ces données suggèrent que chez
les individus génétiquement sensibles, une exposition respiratoire ou gastro-intestinale à des
antigènes microbiens ou autres (par exemple, virus, bactéries, protéines alimentaires) peut
entraîner une augmentation de la synthèse d'IgA, dont certaines sont anormalement glycosylées, et
un dépôt d'IgA et Complexes immuns contenant des IgA dans le mésangium, où ils activent la voie
alternative du complément et déclenchent des lésions glomérulaires. À l'appui de ce scénario, la
néphropathie à IgA se produit avec une fréquence accrue chez les personnes atteintes de la maladie
cœliaque, chez qui des anomalies des muqueuses intestinales sont observées, et dans la maladie du
foie, dans laquelle il existe une clairance hépatobiliaire défectueuse des complexes d'IgA
(néphropathie secondaire à IgA).
Morphologie
Histologiquement, les lésions de néphropathie à IgA varient considérablement. Les glomérules
peuvent être normaux ou peuvent présenter un élargissement mésangial et une inflammation
segmentaire confinés à certains glomérules GN prolifératif); prolifération mésangiale diffuse (GN
mésangioproliférative); ou (rarement) GN en croissant manifeste. L'image d'immunofluorescence
caractéristique est un dépôt mésangial d'IgA, souvent avec C3 et properdine et de plus petites
quantités d'IgG ou d'IgM (Fig. 14.10). Les premiers composants de la voie classique du
complément sont généralement absents. La microscopie électronique confirme la présence de
dépôts denses aux électrons dans le mésangium.
7. Caractéristiques cliniques
La néphropathie à IgA affecte le plus souvent les enfants et les jeunes adultes. Plus, de la moitié
des personnes atteintes présentent une hématurie macroscopique après une infection des voies
respiratoires ou, plus rarement, gastro-intestinales ou urinaires; 30% à 40% n'ont qu'une hématurie
microscopique, avec ou sans protéinurie, et 5% à 10% développent un syndrome néphritique aigu
typique. L'hématurie dure généralement plusieurs jours et disparaît initialement, mais se reproduit
ensuite périodiquement, généralement dans le cadre d'une infection virale. Le cours est très
variable. De nombreux patients maintiennent une fonction rénale normale pendant des décennies.
Une progression lente vers une insuffisance rénale terminale survient dans 25% à 50% des cas sur
une période de 20 ans.
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Les résultats de la biopsie rénale peuvent aider à identifier ceux dont le pronostic est moins bon,
comme l'indiquent la prolifération mésangiale diffuse, la sclérose segmentaire, la prolifération
endocapillaire ou l'ibrose f tubulo-interstitielle. Néphrite héréditaire La néphrite héréditaire fait
référence à un groupe de maladies glomérulaires causées par des mutations dans les gènes codant
pour les protéines GBM. Les plus rares de ces maladies rares sont le syndrome d'Alport et la
maladie des membranes basales minces. Dans le syndrome d'Alport, la néphrite s'accompagne
d'une surdité neurosensorielle et deS divers troubles oculaires, notamment une luxation du
cristallin, des cataractes postérieures et une dystrophie cornéenne. La maladie des membranes
basales minces est la cause la plus fréquente d'hématurie familiale bénigne sans manifestation
systémique. Pathogenèse Le GBM est composé en grande partie de collagène de type IV, qui est
composé d'hétérotrimères de collagène de type IV α3, α4 et α5 cette forme de collagène de type
IV est cruciale pour le fonctionnement normal du cristallin, de la cochlée et du glomérule. La
mutation de l'une quelconque des chaînes α entraîne un assemblage hétérotrimère défectueux et,
par conséquent, les manifestations du syndrome d'Alport.
Morphologie
À l'examen histologique, les glomérules dans la néphrite héréditaire ne semblent pas remarquables
jusqu'à la fin du cours. Avec la progression, l'augmentation de la glomérulosclérose, la sclérose
vasculaire, l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle sont des changements typiques. Au
microscope électronique, le GBM est mince et atténué au début du cours, mais au fil du temps, il
développe des foyers irréguliers d'épaississement ou d'atténuation avec une division et une
stratification prononcées de la lamina densa, ce qui donne une apparence de «basketweave».
Contrairement au syndrome d'Alport, un amincissement diffus et uniforme des membranes basales
glomérulaires est la seule découverte morphologique dans la maladie des membranes basales
minces. Caractéristiques cliniques La majorité des patients atteints du syndrome d'Alport ont une
maladie liée à l'X résultant d'une mutation du gène sur le chromosome X codant pour la chaîne α5
du collagène de type IV.
Les mâles sont donc affectés plus fréquemment et plus gravement que les femelles et sont plus
susceptibles de développer une insuffisance rénale terminale et une surdité. De rares cas
autosomiques récessifs ou dominants sont liés à des défauts dans les gènes qui codent pour le
collagène de type IV α3 ou α4. Les personnes atteintes de néphrite héréditaire présentent entre 5
et 20 ans une hématurie et une protéinurie macroscopiques ou microscopiques et évoluent vers une
insuffisance rénale manifeste entre 20 et 50 ans. Les femmes porteuses du syndrome d'Alport lié à
l'X ou porteuses de l'un ou l'autre sexe des formes autosomiques présentent généralement une
hématurie asymptomatique persistante et suivent une évolution clinique bénigne non progressive.
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Des mutations hétérozygotes dans les gènes codant pour les chaînes α3 et α4 du collagène de type
IV sont retrouvées chez 40% des patients atteints d'une maladie de la membrane basale mince. La
glomérulonéphrite à progression rapide RPGN est caractérisée par la présence de croissants (GN
croissant) et, dans la plupart des cas, semble être à médiation immunologique. Il s'agit d'un
syndrome clinique et non d'une forme étiologique spécifique de GN. Le RPGN se caractérise par
une perte rapide de la fonction rénale, des résultats de laboratoire typiques du syndrome néphritique
et une oligurie souvent sévère. Si elle n'est pas traitée, elle peut rapidement entraîner une
insuffisance rénale en l'espace de quelques semaines à plusieurs mois. Pathogenèse Le GN
croissant peut être causé par un certain nombre de maladies différentes, certaines limitées au rein
et d'autres systémiques. Le RPGN peut être associé à un certain nombre de maladies, comme suit:
Le GN croissant (médié par anticorps anti-GBM) (maladie de Goodpasture) est caractérisé par des
dépôts linéaires d'IgG et, dans de nombreux cas, de C3 dans le GBM. Chez certains patients, les
anticorps anti-GBM se lient également aux membranes basales capillaires alvéolaires pulmonaires
pour produire le tableau clinique des hémorragies pulmonaires associées à l'insuffisance rénale.
Ces patients seraient atteints du syndrome de Goodpasture. Les anticorps anti-GBM sont présents
dans le sérum et sont utiles pour le diagnostic. Il est important de reconnaître le GN croissant
antiGBM médié par les anticorps, car les individus affectés bénéficient de la plasmaphérèse, qui
élimine les anticorps pathogènes de la circulation. Le GN croissant à médiation par le complexe
immun peut compliquer n'importe laquelle des néphritides du complexe immun, y compris le GN
poststreptococcique, le lupus érythémateux disséminé, la néphropathie à IgA et le purpura de
Henoch-Schönlein. Dans d'autres cas, des complexes immuns sont mis en évidence mais la cause
sous-jacente est indéterminée.
Ce type de RPGN montre fréquemment une prolifération cellulaire et un afflux de leucocytes dans
la touffe glomérulaire, en plus de la formation d'un croissant. Une conclusion cohérente est le motif
granulaire caractéristique de coloration du GBM et / ou du mésangium pour l'immunoglobuline et
/ ou le complément dans les études d'immunofluorescence. Ce trouble ne répond généralement pas
à la plasmaphérèse. Le GN croissant de type Pauci-Immunitaire est défini par le manque
d'anticorps anti-GBM ou le dépôt important de complexes immuns. Les anticorps cytoplasmiques
anti-neutrophiles (ANCA) se trouvent généralement dans le sérum, qui, comme discuté au chapitre
10, ont un rôle pathogène dans certains vasculitides. Dans certains cas, par conséquent, le GN
croissant est une composante d'une vascularite systémique telle qu'une polyangéite microscopique
ou une granulomatose avec polyangéite. Dans de nombreux cas, cependant, le GN croissant
pauciimmun est limité au rein. l'intégrité
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Morphologie
Les modifications microscopiques lumineuses sont similaires mais pas identiques dans diverses
formes de glomérulonéphrite en croissant. Les glomérules montrent une prolifération cellulaire à
l'extérieur des boucles capillaires, parfois en association avec une nécrose capillaire segmentaire,
des ruptures de GBM et un dépôt de fibrine dans l'espace de Bowman. Ces lésions prolifératives
distinctes à l'extérieur des boucles capillaires sont appelées croissants en raison de leur forme car
elles remplissent l'espace de Bowman.
Fig 11 Membranous nephropathy. Diffuse thickening of the glomerular basement membrane
Les croissants sont formés à la fois par la prolifération des cellules épithéliales et par la migration
des monocytes / macrophages dans l'espace de Bowman plus petits nombres d'autres types de
leucocytes peuvent également être présents. En plus des croissants, une prolifération cellulaire est
également observée dans les boucles capillaires et / ou dans les zones mésangiales dans les cas de
pathogenèse induite par le complexe immun, comme le GN postinfectieux, la néphrite lupique ou
la néphropathie à IgA. En revanche, dans les cas de GN croisé médié par des anticorps anti-GBM
ou pauciimmune, il n'y a pas d'hypercellularité endocapillaire. Les études d'immunofluorescence
révèlent la forte coloration linéaire caractéristique avec les IgG et C3 le long du GBM dans la
maladie médiée par les anticorps anti-GBM, un motif granulaire de coloration glomérulaire dans
le GN induit par le complexe immun, tandis que dans le GN immunitaire pauci, les taches sont
négatives. La microscopie électronique montre des dépôts de complexes immuns électrondensés
dans les glomérules dans le GN induit par le complexe immun, mais pas dans les biopsies de ceux
avec un GN croissant anti-GBM et pauci-immun. La microscopie électronique peut montrer des
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ruptures distinctes dans le GBM, signifiant une lésion glomérulaire grave qui est caractéristique de
cette forme de GN. Les croissants finissent par effacer l'espace de Bowman et compriment les
glomérules. Avec le temps, les croissants peuvent subir des cicatrices et la glomérulosclérose se
développe.
Caractéristiques cliniques
L'apparition de RPGN ressemble beaucoup à celle du syndrome néphritique, sauf que l'oligurie et
l'azotémie sont plus prononcées. Une protéinurie approchant parfois la gamme néphrotique peut
survenir. Certaines personnes touchées deviennent anuriques et nécessitent une dialyse ou une
transplantation à long terme.
Le pronostic est approximativement prédit par la fraction des glomérules impliqués, car les patients
chez lesquels des croissants sont présents dans moins de 80% des glomérules ont un pronostic plus
favorable que ceux chez lesquels le pourcentage de croissants est plus élevé. L'échange de plasma
peut être bénéfique chez ceux qui ont un anticorps anti-GBM GN et dans certains cas de GN
pauciimmune lié à l'ANCA.
8. RÉSUMÉ DES MALADIES GLOMÉRULAIRES
Maladies qui présentent principalement un syndrome néphritique, la maladie à changement
minimal est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez les enfants. Elle se manifeste
par une protéinurie et un effacement des processus du pied glomérulaire sans dépôts d'anticorps.
La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) peut être primaire ou secondaire (par exemple, à
la suite d'une glomérulonéphrite, d'une hypertension ou d'une infection comme le VIH). Les
glomérules montrent une oblitération focale et segmentaire de la lumière capillaire et une perte des
processus du pied. La néphropathie membraneuse est causée par une réponse auto-immune, le plus
souvent dirigée contre le PLA2R sur les podocytes. Il se caractérise par des dépôts granulaires
sous-épithéliaux d'anticorps avec formation de «pics» de GBM, épaississement et perte des
processus du pied mais peu ou pas d'inflammation. La glomérulonéphrite membranoproliférative
de type 1 est une maladie à médiation par le complexe immunitaire avec des dépôts immuns dans
la région sous-endothéliale.
La maladie des dépôts denses et la glomérulonéphrite C3 sont causées par une activation non
régulée de la voie alternative du complément. L'immunofluorescence est positive pour C3 dans les
deux conditions. Glomérulonéphrite qui présente un syndrome néphritique.
La glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse survient généralement après une infection
streptococcique chez les enfants et les jeunes adultes, mais peut survenir à la suite d'une infection
par de nombreux autres organismes. Elle est causée par le dépôt de complexes immuns,
principalement dans les espaces sous-épithéliaux, avec des neutrophiles abondants et la
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prolifération des cellules glomérulaires. Maladies présentant principalement une hématurie
asymptomatique.
La néphropathie à IgA, caractérisée par des dépôts mésangiaux de complexes immuns contenant
des IgA, est la forme la plus courante de glomérulonéphrite dans le monde. L'hématurie
asymptomatique récurrente est la présentation clinique la plus courante. Elle affecte généralement
les enfants et les jeunes adultes et a une évolution variable.
Fig 12 Lésions glomérulaires associées à des maladies systémiques
La néphrite héréditaire (syndrome d'Alport) est causée par des mutations dans les gènes codant
pour le collagène GBM. Il se manifeste par une hématurie et une protéinurie progressant lentement
et une fonction rénale en déclin. La maladie de la membrane basale mince est également causée
par des mutations codant pour le collagène GBM, cependant, contrairement au syndrome d'Alport,
il s'agit généralement d'un trouble bénin non progressif. Glomérulonéphrite à progression rapide.
Le RPGN est une entité clinique présentant des caractéristiques du syndrome néphritique et une
perte rapide de la fonction rénale. Elle est généralement associée à de graves lésions glomérulaires
avec nécrose et fractures du GBM et à la prolifération subséquente de l'épithélium pariétal
(croissants).
Le RPGN peut être médié par des auto-anticorps dirigés contre le GBM (maladie des anticorps
anti-GBM), par le dépôt de complexes immuns, ou il peut être immuno-pauci souvent associé à
des anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (immuno-pauci (GN).
CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires
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Bibliographie
 Robbins basic pathology (Kumar, Abatenth, Ester) tenth edition
 Gérard ABADJIAN, pathologies du rein : Robbins Anatomie Pathologique
3 èmeEd. Française (6th Ed.)

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  • 2. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 Promotion: premier doctorat Dirigé par prof Dr YASSA Pierre Membres du groupe: 1. KAVUNG SUKUMUNA Codravel 2. KAZEMB MWANGAL Grace 3. WEJILE SAHENGA Bonheur 4. HAKIZIMANA VERONIQUE Gabrielle 5. LIKUTSHA ILOMBELOMBE Nancy 6. DIEUDONNE KALAMBO Dunia 7. MUKENDI PAMPAKAJA Light 8. KABWANGA MWEMA Eunice 9. MILEMBA SHIMATU Françoise 10. NSANY KAPEND Rodrigue ANNEE ACADEMIQUE 2019-2020
  • 3. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 1. Introduction aux maladies glomérulaires Le glomérule est constitué d'un réseau de capillaires anastomosés investi par deux couches d'épithélium. L'épithélium viscéral (composé de podocytes) fait partie de la paroi capillaire, tandis que l'épithélium pariétal encercle l'espace Bowman (espace urinaire), la cavité dans laquelle le filtrat de plasma se rassemble. Le capillaire glomérulaire est l'unité de filtration et se compose des composants suivants fenestrés dans l'endothélium Lumière capillaire Épithélium pariétal Épithélium viscéral (podocytes) se compose de collagène (principalement de type IV), de laminine, de protéoglycanes polyanioniques, de fibronectine et de plusieurs autres glycoprotéines. Fig 1. Schematic diagram of a portion of a normal glomerulus. Les cellules endothéliales fenêtrées, chaque fenetre ayant un diamètre de 70 à 100 nm. La membrane basale glomérulaire (GBM), qui a une couche centrale épaisse et dense aux électrons appelée lamina densa, et deux couches périphériques plus minces, lucides aux électrons, la lamina
  • 4. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 3 rara interna et la lamina rara externa. Le GBM compose de collagène (principalement de type IV), de laminine, de proteoglycans polyanioniques, de fibronectine et de plusieurs autres glycoprotéines. Les cellules endothéliales fenêtrées, chaque fenestra ayant un diamètre de 70 à 100 nm. La membrane basale glomérulaire (GBM), qui a une couche centrale épaisse et dense aux électrons appelée lamina densa, et deux couches périphériques plus minces, lucides aux électrons, la lamina rara interna et la lamina rara externa. Les GBM Podocytes, cellules qui possèdent des processus interdigitants du pied qui sont intégrés dans et adhèrent à la lamina rara externa. Les processus du pied adjacent sont séparés par des fentes de filtration de 20 à 30 nm de large, qui sont pointées par un diaphragme à fente mince composé principalement de la néphrine protéique. Les cellules mésangiales, qui se trouvent dans une matrice mésangiale entre les capillaires qui supportent la touffe glomérulaire. Fig 2 Low-power electron micrograph of rat glomerulus. B, Basement membrane; CL, capillary lumen; End, endothelium; Ep, visceral epithelial cells (podocytes) with foot processes; Mes, mesangium; US, urinary space. Les cellules, d'origine mésenchymateuse, sont contractiles et sont capables de proliférer, de fixer le collagène et d'autres composants de la matrice, et de sécréter un certain nombre de médiateurs biologiquement actifs en réponse aux cytokines et à d'autres facteurs (décrits plus loin). Normalement, le système de filtration glomérulaire est hautement perméable à l'eau et aux petits solutés et presque complètement imperméable aux molécules de la taille et de la charge moléculaire de l'albumine (une protéine de 70 000 kDa). Cette perméabilité sélective fait la distinction entre les molécules de protéines en fonction de la taille (la plus grande, la moins perméable), la charge (la plus cationique, la plus perméable) et la forme. Les diaphragmes à fente des podocytes sont des barrières de diffusion importantes pour les protéines plasmatiques, et les podocytes sont également largement responsables de la synthèse des composants GBM.
  • 5. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 4 La néphrine, une glycoprotéine transmembranaire, est la principale composante des diaphragmes à fente entre les processus adjacents du pied. La partie intracellulaire de la néphrine interagit avec plusieurs protéines cytosquelettiques et de signalisation. La néphrine et ses protéines associées, dont la podocine, jouent un rôle crucial dans le maintien de la perméabilité sélective de la barrière de filtration glomérulaire. Ceci est illustré de façon spectaculaire par des maladies héréditaires rares dans lesquelles des mutations de la néphrine ou de ses protéines partenaires entraînent une fuite anormale de protéines plasmatiques dans l'urine et le syndrome néphrotiqueet la glomerulosclerose. Fig 3 glomerulotoxicité. Comme on pouvait s'y attendre, les défauts acquis des podocytes et des diaphragmes à fente, qui sont observés dans un certain nombre de maladies rénales, sont également associés à une protéinurie de gravité variable. 2. MÉCANISME DES LÉSIONS ET DES MALADIES GLOMÉRULAIRES Les glomérules peuvent être endommagés par divers mécanismes au cours d'un certain nombre de maladies systémiques celles-ci sont appelées maladies glomérulaires secondaires. Pour les différencier de cellules dans lesquelles le rein est le seul ou le principal organe impliqué. Ces dernières constituent les différents types de maladies glomérulaires primaires, qui sont discutées plus loin dans cette section. Les altérations glomérulaires des maladies systémiques sont discutées ailleurs. Les mécanismes immunitaires sous-tendent la plupart des types de maladies glomérulaires
  • 6. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 5 primaires et de nombreuses maladies glomérulaires secondaires. Dans des conditions expérimentales, le GN peut être facilement induit par des anticorps et des dépôts glomérulaires d'immunoglobulines, souvent avec divers composants du complément, sont fréquemment trouvés chez les patients atteints de GN. Deux mécanismes de dépôt d'anticorps dans le glomérule ont été établis : (1) dépôt de complexes antigène-anticorps circulant dans la paroi capillaire glomérulaire ou mésangium, et (2) anticorps réagissant in situ dans le glomérule, soit avec des antigènes glomérulaires fixes (intrinsèques). Fig 4 Antibody-mediated glomerular injury. Injury can result either from the deposition of circulating immune complexes or from antibody-binding to glomerular components followed by formation of complexes in situ. Deposition of circulating immune complexes gives a granular immunofluorescence pattern. Anti-glomerular. Ces voies ne s'excluent pas mutuellement et, chez l'homme, toutes peuvent contribuer aux blessures. L'activation anormale et le dépôt glomérulaire de complément peuvent être les seuls responsables de certaines formes de GN. Les mécanismes immunitaires à médiation cellulaire peuvent également jouer un rôle dans certaines maladies glomérulaires. Glomérulonéphrite causée par des complexes immuns circulants Le dépôt de complexes immuns circulants dans le glomérule déclenche l'activation des leucocytes médiée par le complément (et / ou le récepteur Fc), entraînant une lésion glomérulaire. Nous présentons ici une brève revue des principales caractéristiques liées aux lésions glomérulaires du GN. Dans les maladies à médiation par complexe immunitaire en circulation, les complexes peuvent se former avec des antigènes endogènes, comme dans le GN associé au lupus érythémateux disséminé, ou les antigènes peuvent être exogènes, comme cela est probable dans le GN qui suit certains bactéries (streptocoques), virales (hépatite B), parasitaire (paludisme à
  • 7. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 6 Plasmodium falciparum) et spirochétal (Treponema pallidum). Souvent, l'incitation l'antigène est inconnu, comme dans la plupart des cas de GN membranoprolifératif. Une fois les complexes antigène-anticorps déposés ou formés dans les glomérules, ils produisent des lésions en activant le complément et en recrutant des leucocytes. La liaison des complexes immuns aux récepteurs Fc sur les leucocytes peut également contribuer à l'activation des cellules et aux blessures. Morphologiquement, les glomérules affectés présentent des infiltrats leucocytaires et une prolifération variable des cellules épithéliales mésangiales et pariétales. La microscopie électronique révèle des dépôts immunitaires denses aux électrons dans un ou plusieurs des trois emplacements: entre les cellules endothéliales et le GBM (dépôts sous-endothéliaux), entre la surface externe du GBM et les podocytes (dépôts sous-épithéliaux), ou dans le mésangium. La localisation de l'antigène, des anticorps ou des complexes immuns dissuade la réponse aux lésions glomérulaires. Des études sur des modèles expérimentaux ont montré que les complexes déposés dans l'endothélium ou le sous-endothélium provoquent une réaction inflammatoire dans le glomérule avec infiltration de leucocytes et prolifération exubérante de cellules résidentes glomérulaires. En revanche, les anticorps dirigés contre la région sous-épithéliale des capillaires glomérulaires sont souvent non inflammatoires, comme on le voit dans la néphropathie membraneuse primaire. La présence d'immunoglobulines et de complément dans ces dépôts peut être démontrée par microscopie à immunofluorescence. Fig 5-a Two patterns of deposition of immune complexes as seen by immunofluorescence microscopy. (A) Granular, characteristic of circulating and in situ immune complex deposition. (B) Linear, characteristic of classic anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibody glomerulonephritis. Le schema ci-haut de dépôt du complexe immun par microscopie à immunofluorescence est granulaire, étant donné la description assez pittoresque de «grumeleux-bosselé» par les pathologies. Une fois déposés dans le rein, les complexes immuns peuvent éventuellement être
  • 8. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 7 éliminés par dégradation ou phagocytose, principalement par infiltration de leucocytes et de cellules mésangiales. La réaction inflammatoire peut alors disparaître si l'exposition à l'antigène incitateur est de courte durée et limitée, comme dans la plupart des cas de GN post-streptococcique ou infectieux aigu. Cependant, si l'exposition à l'antigène est soutenue, des cycles répétés de formation de complexes immuns, de dépôts et de blessures se produisent, conduisant à une GN chronique. Fig 5. b. Poststreptococcal glomerulonephritis. Glomerular hypercellularity is caused by intracapillary leukocytes and proliferation of intrinsic glomerular cells. Note the red blood cell casts in the tubules. Dans certains cas, la source de l'exposition antigénique chronique est claire, comme dans l'infection par le virus de l'hépatite B et les antigènes auto-nucléaires dans le lupus érythémateux disséminé, mais le plus souvent l'antigène est inconnu. Bien que le dépôt de complexes immuns soit un mécanisme courant de blessure, les complexes circulants ne sont presque jamais identifiés dans les maladies humaines, probablement en raison de limitations techniques. La glomérulonéphrite causée par des complexes immuns formés in situ Le dépôt d'anticorps spécifiques des antigènes fixes (intrinsèques) ou plantés (de l'extérieur) dans le glomérule est une autre voie majeure de lésion glomérulaire. Les antigènes exprimés par les podocytes ont été impliqués dans la néphropathie membraneuse. Les anticorps peuvent également réagir in situ avec antigènes nonglomérulaires précédemment «plantés», qui se déposent et se concentrent dans le rein par interaction avec divers composants glomérulaires. Les antigènes plantés comprennent des complexes nucléosomiques, principalement dérivés de la dégradation des cellules apoptotiques, chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé; des produits bactériens, tels que l'endostreptosine, une protéine exprimée par les streptocoques du groupe A; et de grandes protéines agrégées (par exemple, des immunoglobulines agrégées G [IgG]), qui ont tendance à se déposer
  • 9. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 8 dans le mésangium. Les complexes immuns formés localement peuvent également grossir grâce à des interactions supplémentaires avec la circulation d'anticorps libres et d'antigènes. Fig 6 Minimal-change disease. (A) When viewed with a light microscope, the silver methenamine–stained glomerulus appears normal, with a delicate basement membrane. (B) Schematic diagram illustrating diffuse effacement of foot processes of podocytes with no immune deposits. La plupart de ces antigènes plantés, comme les complexes immuns circulants déposés sur le GBM, présentent un schéma granulaire de dépôt par microscopie à immunofluorescence. Glomérulonéphrite à médiation par anticorps à membrane basale antiglomérulaire Le GN à médiation par anticorps résulte du dépôt glomérulaire d'auto-anticorps dirigés contre les composants protéiques du GBM. La maladie la mieux caractérisée dans ce groupe est le GN croissant à médiation par anticorps anti-GBM, également connu sous le nom de maladie de Goodpasture. Dans ce type de blessure, les anticorps sont dirigés contre des antigènes fixes dans le GBM, créant un motif linéaire de coloration lorsqu'ils sont visualisés par microscopie à immunofluorescence (figure 14.4B). Ce modèle est utile dans le diagnostic de la maladie glomérulaire. Un antigène connu qui est la cible des anticorps anti-GBM est la chaîne α3 du collagène de type IV du GBM. Parfois, les anticorps anti-GBM réagissent de manière croisée avec les membranes basales des
  • 10. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 9 alvéoles pulmonaires, entraînant des lésions pulmonaires et rénales simultanées (syndrome de Goodpasture,) Les maladies glomérulaires causées par l'activation du complement; la principale cause de ces maladies est l'activation non réglementée de la voie alternative du complément, qui peut être déclenchée par des auto-anticorps acquis contre les composants du complément ou des anomalies héréditaires des protéines régulatrices du complément. Une lésion médiée par le complément peut entraîner une maladie rénale et systémique. Deux formes de GN (maladie des dépôts denses et C3 GN) et une forme de maladie systémique avec des manifestations rénales significatives (microangiopathie thrombotique médiée par le complément [TMA] ou syndrome hémolytique et urémique atypique) appartiennent à cette catégorie. Bien que la microangiopathie thrombotique médiée par le complément soit une affection systémique, la manifestation rénale représente la morbidité. Médiateurs des lésions immunitaires Une voie majeure de lésion glomérulaire initiée par les anticorps implique l'activation et le recrutement du complément et des leucocytes. L'activation du complément par la voie classique conduit à la génération d'agents chimiotactiques (principalement C5a) pour les neutrophiles et les monocytes. Les neutrophiles libèrent des protéases, qui provoquent la dégradation du GBM; les radicaux libres dérivés de l'oxygène, qui causent des dommages aux cellules; et les métabolites de l'acide arachidonique, qui contribuent à la réduction du DFG. Dans d'autres types de GN dans lesquels les neutrophiles ne sont pas proéminents, une lésion dépendante du complément peut se produire lors de l'assemblage du complexe d'attaque membranaire C5b-C9. Il existe des preuves que le complexe d'attaque membranaire endommage les cellules épithéliales, les incitant à sécréter divers médiateurs inflammatoires. Les voies alternatives et lectines du complément peuvent être activées par une lésion cellulaire ou l'apoptose, et peut-être aussi par des IgA déposées. En plus des neutrophiles et des monocytes, qui sont recrutés par les anticorps et le complément, les lymphocytes T activés lors de la réaction immunitaire ont également été impliqués dans des lésions glomérulaires. Les plaquettes peuvent s'agréger et libérer des médiateurs, y compris des prostaglandines. Les cellules glomérulaires résidentes (épithéliales, mésangiales et endothéliales) peuvent être stimulées pour sécréter des médiateurs tels que les cytokines (interleukine-1), les métabolites de l'acide arachidonique, les facteurs de croissance et l'oxyde nitrique. Ainsi, pratiquement tous les médiateurs décrits dans la discussion sur l'inflammation au chapitre 3 peuvent contribuer aux lésions glomérulaires. Mécanismes non immuns des lésions glomérulaires Des mécanismes autres que l'inflammation contribuent aux anomalies glomérulaires dans certains troubles rénaux primaires. Deux d'entre elles méritent une mention spéciale: les lésions podocytaires et la perte de néphrons.
  • 11. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 0 Lésion des podocytes Les lésions des podocytes peuvent être induites par des anticorps dirigés contre les antigènes des podocytes; par des toxines; éventuellement par certaines cytokines; ou par des facteurs circulants encore mal caractérisés, comme dans certains cas de glomérulosclérose segmentaire focale. La lésion des podocytes produit des changements morphologiques y compris l'effacement des processus du pied, la vacuolisation, la rétraction et le détachement des cellules du GBM, et entraîne souvent le développement d'une protéinurie. Parmi ces changements, c'est la perte de diaphragmes à fente normaux qui est le plus fortement associée à la protéinurie. Fig 7 Membranous nephropathy. (A) Diffuse thickening of the glomerular basement membrane (periodic acid–Schiff stain). (B) Schematic diagram illustrating subepithelial Les mutations germinales dans les composants structuraux des diaphragmes à fente, tels que la néphrine et la podocine, sont également associées à des altérations fonctionnelles qui conduisent à de rares formes héréditaires du syndrome néphrotique. Perte de néphron Une fois que la maladie rénale, glomérulaire ou autre, détruit suffisamment de néphrons pour réduire le DFG à 30% à 50% de la normale, des symptômes apparaissent et la progression vers une insuffisance rénale terminale se poursuit à des taux variables. Les individus atteints présentent une protéinurie et leurs glomérules présentent des cicatrices généralisées, appelées glomérulosclérose. Une telle sclérose progressive est exacerbée par des changements adaptatifs qui se produisent en réponse à la perte de néphrons. Plus, précisément, les
  • 12. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 1 glomérules intacts subissent une hypertrophie pour maintenir la fonction rénale, une altération qui est associée à des changements hémodynamiques, y compris une augmentation du DFG à un seul néphron, une baisse du sang et une pression transcapillaire (hypertension capillaire). Ces altérations sont finalement «inadaptées» et conduisent à d'autres lésions endothéliales et podocytaires, à une perméabilité glomérulaire accrue aux protéines et à une accumulation de protéines et de lipides dans la matrice mésangiale. Ceci est suivi d'une oblitération capillaire, d'un dépôt accru de matrice mésangiale et de protéines plasmatiques, et enfin d'une sclérose segmentaire (affectant une partie) ou globale (complète) des glomérules. Ce dernier se traduit par une réduction supplémentaire de la masse du néphron, initiant un cercle vicieux de glomérulosclérose progressive. Morphologie Fig 8 a. Glomérule, Microscopie électronique, fG. CL lumière capillaire, MES mésangium, END endothélium, EP cell. épithéliale Au microscope optique, les glomérules semblent normaux, donnant ainsi naissance à ce nom. Les cellules des tubules contournés proximaux sont souvent fortement chargées de gouttelettes de protéines et de lipides en raison de la réabsorption tubulaire des lipoprotéines traversant les glomérules malades. La seule anomalie glomérulaire évidente est l'effacement diffus des processus du pied des podocytes. Le cytoplasme des podocytes apparaît aplati sur la face externe du GBM, effaçant le réseau d'arcades entre les podocytes et le GBM.
  • 13. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 2 D'autres changements dans les podocytes comprennent la vacuolisation, la formation de microvillosités et des détachements focaux occasionnels, suggérant une certaine forme de lésion des podocytes. Avec l'inversion des changements dans les podocytes en réponse aux corticostéroïdes, la protéinurie se remet. 3. SYNDROMES CLINIQUES ET LÉSIONS GLOMÉRULAIRES Les manifestations cliniques de l'insuffisance rénale comprennent le syndrome néphrotique, le syndrome néphritique, l'hématurie asymptomatique, la glomérulonéphrite rapidement évolutive, les lésions rénales aiguës, l'insuffisance rénale chronique et l'insuffisance rénale terminale. La caractéristique dominante du syndrome néphrotique est une protéinurie significative (c.-à-d. «Gamme néphrotique»), tandis que le syndrome néphritique est caractérisé par une protéinurie et une hématurie souvent associées à une déficience fonctionnelle. Les lésions glomérulaires sont le plus souvent causées par le dépôt d'anticorps ou de complexes immuns, l'activation du complément et le recrutement et l'activation des leucocytes. Les formes les plus courantes de glomérulonéphrite (GN) sont causées par la formation de complexes immuns, qui peuvent se déposer de la circulation ou se former in situ. Les complexes immuns présentent un modèle granulaire de dépôt. Les autoanticorps dirigés contre les composants du GBM sont à l'origine de maladies médiées par les anticorps anti-GBM, souvent associées à des blessures graves. Le schéma de dépôt des anticorps est linéaire. Moins fréquemment, le complément peut être activé en l'absence d'anticorps, en raison de défauts acquis ou héréditaires dans sa régulation. CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES La maladie se manifeste généralement par un développement brutal du syndrome néphrotique chez un enfant par ailleurs en bonne santé. Il n'y a pas d'hypertension et la fonction rénale est préservée chez la plupart de ces patients. La perte de protéines se limite généralement aux protéines plasmatiques plus petites, principalement l'albumine (protéinurie sélective). Le pronostic des enfants atteints de ce trouble est favorable. Plus, de 90% des enfants répondent à une courte cure de corticothérapie; cependant, la protéinurie se reproduit dans plus des deux tiers des premiers répondants, dont certains deviennent dépendants des stéroïdes avec une protéinurie récurrente lorsque les stéroïdes sont retirés. Moins de 5% développent une maladie rénale chronique après 25 ans, et il est probable que la plupart des individus de ce sous-groupe avaient un syndrome néphrotique causé par une glomérulosclérose segmentaire focale non détecté par biopsie.
  • 14. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 3 En raison de sa réactivité à la thérapie chez les enfants, la maladie à changement minimal doit être différenciée des autres causes du syndrome néphrotique chez les non-répondeurs. Les adultes atteints de cette maladie répondent également à la corticothérapie, mais la réponse est plus lente et les rechutes sont plus fréquentes. La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) est caractérisée par la sclérose de certains (mais pas tous) des glomérules qui ne touchent qu'une partie de chaque glomérule affecté. Le FSGS peut être primaire (idiopathique) ou secondaire à l'une des conditions suivantes: Infection à VIH (néphropathie à VIH). Le FSGS est observé chez 5 à 10% des patients infectés par le VIH, mais l'incidence diminue avec l'amélioration du traitement antiviral. Abus d'héroïne (néphropathie à l'héroïne) • Secondaire à d'autres formes de GN (par exemple, néphropathie à IgA) en tant que mauvaise adaptation à la perte de néphrons. Formes héritées, y compris les formes autosomiques dominantes associées à des mutations des protéines du cytosquelette et de la podocine, toutes deux nécessaires à l'intégrité des podocytes. Le FSGS primaire représente environ 20% à 30% de tous les cas de syndrome néphrotique. C'est une cause de plus en plus courante de syndrome néphrotique chez l'adulte et reste une cause fréquente chez l'enfant. On pense que les lésions des podocytes dues à la pathogenèse représentent l'événement déclencheur du FSGS primaire. Cependant, les causes de cette blessure restent inconnues. Certains chercheurs ont suggéré que le FSGS et la maladie à changement minimal font partie d'un continuum et que la maladie à changement minimal peut se transformer en FSGS, mais d'autres pensent qu'ils sont dès le départ des entités clinicopathologiques distinctes. Comme pour la maladie à changement minimal, des facteurs augmentant la perméabilité par les lymphocytes sont suspectés mais restent à prouver.
  • 15. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 4 Fig 8 Focal and segmental glomerulosclerosis (periodic acid–Schiff stain), seen as a collection of scarred, obliterated capillaries and accumulations of matrix material in part of the affected glomerulus. Le dépôt d'hyaline dans les glomérules est provoqué par le piégeage des protéines plasmatiques et des lipides dans les foyers de lésions où se développe la sclérose. La récurrence de la protéinurie chez les patients subissant une transplantation rénale pour FSGS, parfois dans les 24 heures suivant la transplantation, soutient l'idée qu'un médiateur circulant conduit à des lésions des podocytes dans certains cas. a. Morphologie Le FSGS primaire n'affecte initialement que les glomérules juxtamédullaires. Avec la progression, tous les niveaux du cortex sont finalement affectés. Les lésions se produisent dans certaines touffes à l'intérieur d'un glomérule tout en épargnant d'autres. Les glomérules affectés présentent une matrice mésangiale accrue, une lumière capillaire oblitérée, un dépôt de macrophages hyalins (hyalinose) et mousseux (chargés de lipides). Dans les glomérules affectés, la microscopie par immunofluorescence révèle souvent un piégeage non spécifique des immunoglobulines, généralement des IgM, et du complément dans les zones d'hyalinose. En microscopie électronique, les podocytes présentent un effacement des processus du pied, comme dans la maladie à changement minimal. Avec le temps, la progression entraîne une sclérose globale des glomérules, une atrophie tubulaire prononcée et une fibrose interstitielle. Cette image avancée est difficile à différencier des autres formes de maladie glomérulaire chronique, discutées plus loin. Une variante morphologique appelée glomérulopathie s'effondrant est caractérisée par un effondrement de la touffe glomérulaire et une hyperplasie des cellules épithéliales. Cette manifestation plus grave de FSGS peut être idiopathique ou être associée à une infection par le VIH, à des toxicités induites par des médicaments et à certaines lésions microvasculaires. Il porte un pronostic particulièrement mauvais. Cours clinique Il est important de distinguer le FSGS de la maladie à changement minimal, car les cours cliniques et les réponses au traitement sont nettement différents. Les deux sont associés au syndrome néphrotique, mais l'incidence de l'hématurie et de l'hypertension est plus élevée chez les personnes atteintes de FSGS. De plus, contrairement à la maladie à changement minimal, la protéinurie associée au FSGS n'est pas sélective et, en général, la réponse à la corticothérapie est médiocre. Au moins 50% des patients atteints de FSGS développent une insuffisance rénale terminale dans les 10 ans suivant le diagnostic.
  • 16. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 5 Néphropathie membraneuse La néphropathie membraneuse est caractérisée par des dépôts sousépithéliaux contenant des immunoglobulines le long du GBM. Au début de la maladie, les glomérules peuvent apparaître normaux par microscopie optique, mais des cas bien développés montrent un épaississement diffus de la paroi capillaire. Il se présente généralement chez les adultes âgés de 30 à 60 ans et suit un cours indolent et lentement progressif. Jusqu'à 80% des cas de néphropathie membraneuse sont primaires, causés par des auto-anticorps dirigés contre les podocytes. La néphropathie membraneuse est caractérisée par des dépôts sous-épithéliaux contenant des immunoglobulines le long du GBM. Au début de la maladie, les glomérules peuvent apparaître normaux par microscopie optique, mais des cas bien développés montrent un épaississement diffus de la paroi capillaire. Il se présente généralement chez les adultes âgés de 30 à 60 ans et suit un cours indolent et lentement progressif. Jusqu'à 80% des cas de néphropathie membraneuse sont primaires, causés par des auto-anticorps dirigés contre les podocytes antigènes. Dans le reste, elle survient secondairement à d'autres conditions, dont les suivantes: Infections (hépatite B chronique, syphilis, schistosomiase, paludisme); tumeurs malignes, en particulier carcinome du poumon et du côlon et mélanome, maladies auto-immunes, en particulier lupus érythémateux disséminé. Exposition aux sels inorganiques (or, mercure); médicaments (pénicillamine, captopril, agents anti- inflammatoires non stéroïdiens) 4. Pathogenèse La néphropathie membranaire est une forme de glomérulonéphrite complexe immunitaire chronique induite par des anticorps réagissant in situ aux antigènes glomérulaires endogènes ou plantés. Des anticorps contre le récepteur de la phospholipase A2 de l'antigène podocytaire (PLA2R) sont fréquemment présents, mais il n'est pas établi qu'ils soient causatifs. La formation de dépôts immuns sous-épithéliaux conduit à une activation complémentaire à la surface des podocytes et génère le complexe d'attaque membranaire (C5-C9). Cela provoque à son tour des lésions des podocytes et une protéinurie.
  • 17. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 6 Fig 9 Glomerulopathie à IgA (Maladie de Berger) Morphologie La principale caractéristique histologique de la néphropathie membraneuse est l'épaississement diffus de la paroi capillaire sur les taches de routine H&E. La microscopie électronique révèle que cet épaississement apparent est causé en partie par des dépôts sous-épithéliaux, qui se nichent contre le GBM et sont séparés les uns des autres par de petites protubérances en forme de pointes de la matrice GBM qui se forment en réaction aux dépôts (motif de pointes et de dômes). À mesure que la maladie progresse, ces pointes se ferment sur les dépôts, les incorporant dans le GBM. De plus, comme dans d'autres causes du syndrome néphrotique, les podocytes montrent un effacement des processus du pied. Plus, tard dans la maladie, les dépôts incorporés peuvent se décomposer et éventuellement disparaître, laissant des cavités dans le GBM. Dépôt continu de membrane basale la matrice conduit à un épaississement progressif des membranes basales. Avec une progression supplémentaire, les glomérules peuvent devenir sclérosés.
  • 18. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 7 Fig 10 La miMembranoproliferative glomerulonephritis (MPGN), showing mesangial cell proliferation, basement membrane duplication, leukocyte infiltration, and accentuation of lobular architecture. (B) Schematic representation of the two patterns of MPG Necroscopie par immunofluorescence montre des dépôts granulaires typiques d'immunoglobulines et de complément le long du GBM (voir Fig. 14.4A). Caractéristiques cliniques La plupart des cas de néphropathie membraneuse se manifestent soudainement et se présentent sous la forme d'un syndrome néphrotique à part entière, généralement sans maladie antérieure; d'autres individus ont des degrés moindres de protéinurie. Contrairement à la maladie à changement minimal, la protéinurie n'est pas sélective et ne répond généralement pas à la corticothérapie. la Causes secondaires de la néphropathie membraneuse doit être exclue. La néphropathie membraneuse suit un cours notoirement variable et souvent indolent. Globalement, bien que la protéinurie persiste chez plus de 60% des patients, seulement 40% environ évoluent vers une insuffisance rénale sur une période de 2 à 20 ans. De 10% à 30% des cas ont une évolution plus bénigne avec rémission partielle ou complète de la protéinurie. La glomérulonéphrite membranoproliférative MPGN se manifeste histologiquement par des altérations du GBM et du mésangium et par la prolifération des cellules glomérulaires. Il représente 5% à 10% des cas de syndrome néphrotique idiopathique chez l'enfant et l'adulte. Certains patients présentent uniquement une hématurie ou une protéinurie dans la gamme nonphrotique; d'autres présentent une image néphrotique et néphritique combinée. Dans le passé, le MPGN était sous-classifié en deux types (I et II) sur la base de résultats d'ultrastructure,
  • 19. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 8 d'immunofluorescence, de microscopie optique et pathogènes distincts. Il s'agit désormais d'entités distinctes, appelées MPGN type I et maladie des dépôts denses (anciennement MPGN type II). Des deux types de maladie, le MPGN de type I est beaucoup plus courant (environ 80% des cas) et est discuté ici. La maladie des dépôts denses sera discutée plus tard ainsi que l'état connexe de la glomérulonéphrite C3. La pathogenèse MPGN de type I peut être causée par le dépôt de complexes immuns circulants ou par la formation in situ de complexes immuns avec un antigène planté. L'antigène incitatif est inconnu. Morphologie Par microscopie optique, les glomérules sont grands, ont un aspect lobulaire accentué et montrent une prolifération de cellules mésangiales et endothéliales ainsi que des leucocytes infiltrants Le GBM est épaissi et la paroi capillaire glomérulaire présente souvent un aspect à double contour, ou «voie de tramway», particulièrement évident avec l'utilisation de teintures argent ou acideSchiff (PAS) périodiques. Cette «division» du GBM est due à l'extension des processus des cellules mésangiales et inflammatoires dans les boucles capillaires périphériques et au dépôt de la matrice mésangiale ainsi que des complexes immuns sous-épithéliaux. Les manifestations glomérulaires microscopiques caractéristiques de la lumière sont souvent appelées schéma membranoprolifératif de lésion glomérulaire. Par microscopie électronique, le MPGN de type I est caractérisé par des dépôts sous-endothéliaux discrets (voir figure 14.8B). Par microscopie à immunofluorescence, C3 est déposé dans un motif granulaire irrégulier, et des IgG et des composants précoces du complément (C1q et C4) sont également souvent présents, indiquant une pathogenèse du complexe immun. 5. Caractéristiques cliniques Le mode de présentation dans environ 50% des cas est le syndrome néphrotique, bien qu'il puisse commencer par une néphrite aiguë ou une protéinurie légère. Le pronostic est généralement mauvais. Dans une étude, aucun des 60 patients suivis pendant 1 à 20 ans n'a présenté de rémission complète; 40% ont évolué vers une insuffisance rénale terminale, 30% avaient des degrés variables d'insuffisance rénale et les 30% restants avaient une persistance persistante. syndrome néphrotique sans insuffisance rénale. Le MPGN de type I peut également survenir en association avec d'autres troubles (MPGN secondaire), tels que le lupus érythémateux disséminé, les hépatites B et C, les maladies hépatiques chroniques et les infections bactériennes chroniques. En effet, de nombreux cas dits «idiopathiques» seraient associés à l'hépatite C et à la cryoglobulinémie associée. Glomérulopathie C3 Le terme glomérulopathie C3 englobe deux conditions, la maladie des dépôts denses (anciennement MPGN, type II) et la glomérulonéphrite C3. Ce sont des maladies relativement rares avec certaines caractéristiques cliniques,
  • 20. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 1 9 morphologiques et pathogènes communes qui peuvent faire partie d'un spectre de blessures. Ils se distinguent par des différences d'aspect microscopique électronique. Les patients peuvent présenter un syndrome néphrotique ou néphritique, cependant, des cas avec seulement une protéinurie légère se produisent également. Les patients atteints d'une maladie de dépôt dense sont généralement plus jeunes et plus susceptibles d'avoir de faibles niveaux de C3 sérique que les patients atteints de C3 GN, bien que ces distinctions soient subtiles. Pathogenèse La dérégulation du complément due à des anomalies acquises ou héréditaires de la voie alternative d'activation du complément est la cause sous-jacente de la maladie des dépôts denses et du C3 GN. Certains patients ont un autoanticorps contre la C3 convertase, appelé facteur néphritique C3 (C3NeF), qui provoque un clivage incontrôlé de C3 par la voie alternative du complément. Chez d'autres patients, des mutations dans diverses protéines régulatrices du complément, telles que le facteur H, le facteur I et la protéine de cofacteur membranaire (MCP), ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H, sont la cause de l'activation non réglementée de la voie alternative du complément. Morphologie Bien que les modifications glomérulaires de la maladie des dépôts denses et du C3 GN varient de relativement subtiles à sévères, la présentation microscopique classique est similaire à celle observée dans le MPGN, type 1. Les glomérules sont hypercellulaires, les parois capillaires présentent des membranes basales dupliquées et le mésangial la matrice est augmentée. Par microscopie à immunofluorescence, il y a une coloration brillante des parois capillaires mésangiales et glomérulaires pour C3 dans la maladie des dépôts denses et C3 GN. Dans la maladie des dépôts denses, une coloration C3 peut également être observée le long des membranes tubulaires du socle. L'IgG et les premiers composants de la voie classique du complément (C1q et C4) sont généralement absents dans les deux conditions. Par microscopie électronique, C3 GN présente des dépôts « cireux » denses aux électrons mésangiaux et sous endothéliaux; des dépôts similaires peuvent également être observés le long des membranes tubulaires du socle. En revanche, dans la maladie du dépôt dense qui porte bien son nom, la lamina densa et l'espace sous-endothélial du GBM sont transformés en une structure irrégulière, en forme de ruban, extrêmement électrondense, résultant du dépôt de matériel contenant du C3. Caractéristiques cliniques Tant la maladie des dépôts denses que le C3 GN ont un pronostic relativement mauvais et ont tous deux tendance à récidiver après la transplantation à un taux pouvant atteindre 85%. Dans une étude récente portant sur 70 patients atteints de maladie des dépôts denses ou C3 GN, 29% des patients ont évolué vers une insuffisance rénale terminale après une médiane de 28 mois.
  • 21. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 0 Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse (poststreptococcique) La GN postinfectieuse aiguë est causée par le dépôt glomérulaire de complexes immuns entraînant la prolifération et l'endommagement des cellules glomérulaires et l'infiltration des leucocytes, en particulier des neutrophiles. Le schéma classique est observé dans le GN post-streptococcique. Les infections par des organismes autres que les streptocoques peuvent également être associées au GN postinfectieux. Ceux-ci incluent certaines infections à pneumocoques et staphylocoques ainsi que plusieurs maladies virales courantes telles que les oreillons, la rougeole, la varicelle et l'hépatite B et C. Le cas typique de GN poststreptococcique se développe chez un enfant 1 à 4 semaines après qu'il se rétablisse d'un groupe Une infection streptococcique. Seules certaines souches «néphritogènes» de streptocoques β-hémolytiques évoquent une maladie glomérulaire. Dans la plupart des cas, l'infection initiale est localisée au pharynx ou à la peau. Dans de rares cas, la maladie peut se développer pendant l'infection. Pathogenèse Le GN poststreptococcique est une maladie du complexe immun dans laquelle les lésions tissulaires sont principalement causées par l'activation du complément par la voie classique. Les caractéristiques typiques de la maladie du complexe immun, telles que l'hypocomplémentémie et les dépôts granulaires d'IgG et de complément sur le GBM, sont visibles. Les antigènes concernés sont probablement les protéines streptococciques. Les antigènes spécifiques impliqués dans la pathogenèse comprennent l'exotoxine streptococcique B (Spe B) et la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase streptococcique (GAPDH). Les deux ont une affinité pour les protéines glomérulaires et la plasmine. Il n'est pas clair si les complexes immuns se forment principalement dans la circulation ou in situ (ce dernier par liaison d'anticorps aux antigènes bactériens «plantés» dans le GBM). Morphologie Par microscopie optique, le changement le plus caractéristique du GN post-infectieux est l'augmentation de la cellularité des touffes glomérulaires qui affecte presque tous les glomérules, d'où le terme GN diffus (Fig. 14.9A). La cellularité accrue est causée à la fois par la prolifération et le gonflement des cellules endothéliales et mésangiales et par l'infiltration des neutrophiles et des monocytes. Parfois, il y a une nécrose des parois capillaires. Dans quelques cas, des «croissants» (discutés plus loin) peuvent être observés dans l'espace urinaire, formés en réponse à la blessure grave. La microscopie électronique montre des complexes immuns déposés disposés en «bosses» sous-endothéliales, intramembraneuses ou, le plus souvent, sous-épithéliales nichées contre le GBM (voir Fig. 14.9B). Des dépôts mésangiaux sont également parfois présents. Les études d'immunofluorescence révèlent des dépôts granulaires épars d'IgG et de complément dans les parois capillaires et certaines zones mésangiales, correspondant aux dépôts visualisés par microscopie électronique. Ces dépôts sont généralement liquidés sur une période d'environ 2 mois.
  • 22. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 1 Caractéristiques cliniques La présentation clinique la plus courante est le syndrome néphritique aigu. L'œdème et l'hypertension sont fréquents, avec une azotémie légère à modérée. De façon caractéristique, il y a hématurie, l'urine apparaissant brun fumé plutôt que rouge vif en raison de l'oxydation de l'hémoglobine en méthémoglobine. Un certain degré de protéinurie est une caractéristique constante et, comme mentionné précédemment, il peut parfois être suffisamment grave pour produire le syndrome néphrotique. Les niveaux de complément sérique sont faibles pendant la phase active de la maladie et les titres d'anticorps anti – streptolysine O sériques sont élevés dans les cas post-streptococciques. La récupération se produit chez la plupart des enfants atteints d'une maladie post-streptococcique, mais certains développent un GN rapidement progressif en raison de blessures graves avec formation de croissants ou d'une maladie rénale chronique due à des cicatrices secondaires. Le pronostic dans les cas sporadiques est moins clair. Chez l'adulte, 15 à 50% des personnes atteintes développent une insuffisance rénale terminale sur quelques années ou 1 à 2 décennies, selon la gravité clinique et histologique. En revanche, chez les enfants présentant des cas sporadiques de GN postinfectieux aigu, la progression vers la chronicité est beaucoup plus faible. Néphropathie à IgA La néphropathie à IgA est l'une des causes les plus courantes d'hématurie microscopique ou macroscopique récurrente et est la maladie glomérulaire la plus courante révélée par la biopsie rénale dans le monde. Cette affection affecte généralement les enfants et les jeunes adultes et commence comme un épisode d'hématurie macroscopique qui survient dans les 1 ou 2 jours suivant une infection non spécifique des voies respiratoires supérieures. En règle générale, l'hématurie dure plusieurs jours, puis disparaît, mais elle se reproduit périodiquement, généralement dans le cadre d'une infection virale. Elle peut être associée à une douleur locale. La caractéristique de la maladie est le dépôt d'IgA dans le mésangium. Certains experts ont considéré la néphropathie à IgA comme une variante localisée du purpura de Henoch-Schönlein, également caractérisée par un dépôt d'IgA dans le mésangium. Contrairement à la néphropathie à IgA, qui est limitée au rein, le purpura de Henoch-Schönlein est un syndrome systémique touchant également la peau (éruption purpurique), le tractus gastro-intestinal (douleurs abdominales) et les articulations (arthrite). 6. Pathogenèse On pense qu'une immunoglobuline IgA1 anormalement glycosylée (c'est-à-dire IgA1 déficiente en galactose [Gd-IgA1]) joue un rôle central dans la pathogenèse. Cet IgA anormal peut provoquer une réponse auto-immune et les auto-anticorps peuvent former de grands complexes immuns avec les IgA circulantes. Ces complexes se déposent dans le mésangium glomérulaire; cet emplacement inhabituel peut être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'IgA et peut être facilité par un
  • 23. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 2 récepteur IgA1 (CD71) sur les cellules mésangiales. La présence de C3 dans le mésangium et l'absence de C1q et C4 indiquent l'activation de la voie alternative du complément dans la pathogenèse. Une influence génétique est suggérée par la survenue d'une néphropathie à IgA dans les familles et chez les frères et sœurs HLA et l'augmentation de la fréquence de certains génotypes HLA et complémentaires dans certaines populations. Ensemble, ces données suggèrent que chez les individus génétiquement sensibles, une exposition respiratoire ou gastro-intestinale à des antigènes microbiens ou autres (par exemple, virus, bactéries, protéines alimentaires) peut entraîner une augmentation de la synthèse d'IgA, dont certaines sont anormalement glycosylées, et un dépôt d'IgA et Complexes immuns contenant des IgA dans le mésangium, où ils activent la voie alternative du complément et déclenchent des lésions glomérulaires. À l'appui de ce scénario, la néphropathie à IgA se produit avec une fréquence accrue chez les personnes atteintes de la maladie cœliaque, chez qui des anomalies des muqueuses intestinales sont observées, et dans la maladie du foie, dans laquelle il existe une clairance hépatobiliaire défectueuse des complexes d'IgA (néphropathie secondaire à IgA). Morphologie Histologiquement, les lésions de néphropathie à IgA varient considérablement. Les glomérules peuvent être normaux ou peuvent présenter un élargissement mésangial et une inflammation segmentaire confinés à certains glomérules GN prolifératif); prolifération mésangiale diffuse (GN mésangioproliférative); ou (rarement) GN en croissant manifeste. L'image d'immunofluorescence caractéristique est un dépôt mésangial d'IgA, souvent avec C3 et properdine et de plus petites quantités d'IgG ou d'IgM (Fig. 14.10). Les premiers composants de la voie classique du complément sont généralement absents. La microscopie électronique confirme la présence de dépôts denses aux électrons dans le mésangium. 7. Caractéristiques cliniques La néphropathie à IgA affecte le plus souvent les enfants et les jeunes adultes. Plus, de la moitié des personnes atteintes présentent une hématurie macroscopique après une infection des voies respiratoires ou, plus rarement, gastro-intestinales ou urinaires; 30% à 40% n'ont qu'une hématurie microscopique, avec ou sans protéinurie, et 5% à 10% développent un syndrome néphritique aigu typique. L'hématurie dure généralement plusieurs jours et disparaît initialement, mais se reproduit ensuite périodiquement, généralement dans le cadre d'une infection virale. Le cours est très variable. De nombreux patients maintiennent une fonction rénale normale pendant des décennies. Une progression lente vers une insuffisance rénale terminale survient dans 25% à 50% des cas sur une période de 20 ans.
  • 24. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 3 Les résultats de la biopsie rénale peuvent aider à identifier ceux dont le pronostic est moins bon, comme l'indiquent la prolifération mésangiale diffuse, la sclérose segmentaire, la prolifération endocapillaire ou l'ibrose f tubulo-interstitielle. Néphrite héréditaire La néphrite héréditaire fait référence à un groupe de maladies glomérulaires causées par des mutations dans les gènes codant pour les protéines GBM. Les plus rares de ces maladies rares sont le syndrome d'Alport et la maladie des membranes basales minces. Dans le syndrome d'Alport, la néphrite s'accompagne d'une surdité neurosensorielle et deS divers troubles oculaires, notamment une luxation du cristallin, des cataractes postérieures et une dystrophie cornéenne. La maladie des membranes basales minces est la cause la plus fréquente d'hématurie familiale bénigne sans manifestation systémique. Pathogenèse Le GBM est composé en grande partie de collagène de type IV, qui est composé d'hétérotrimères de collagène de type IV α3, α4 et α5 cette forme de collagène de type IV est cruciale pour le fonctionnement normal du cristallin, de la cochlée et du glomérule. La mutation de l'une quelconque des chaînes α entraîne un assemblage hétérotrimère défectueux et, par conséquent, les manifestations du syndrome d'Alport. Morphologie À l'examen histologique, les glomérules dans la néphrite héréditaire ne semblent pas remarquables jusqu'à la fin du cours. Avec la progression, l'augmentation de la glomérulosclérose, la sclérose vasculaire, l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle sont des changements typiques. Au microscope électronique, le GBM est mince et atténué au début du cours, mais au fil du temps, il développe des foyers irréguliers d'épaississement ou d'atténuation avec une division et une stratification prononcées de la lamina densa, ce qui donne une apparence de «basketweave». Contrairement au syndrome d'Alport, un amincissement diffus et uniforme des membranes basales glomérulaires est la seule découverte morphologique dans la maladie des membranes basales minces. Caractéristiques cliniques La majorité des patients atteints du syndrome d'Alport ont une maladie liée à l'X résultant d'une mutation du gène sur le chromosome X codant pour la chaîne α5 du collagène de type IV. Les mâles sont donc affectés plus fréquemment et plus gravement que les femelles et sont plus susceptibles de développer une insuffisance rénale terminale et une surdité. De rares cas autosomiques récessifs ou dominants sont liés à des défauts dans les gènes qui codent pour le collagène de type IV α3 ou α4. Les personnes atteintes de néphrite héréditaire présentent entre 5 et 20 ans une hématurie et une protéinurie macroscopiques ou microscopiques et évoluent vers une insuffisance rénale manifeste entre 20 et 50 ans. Les femmes porteuses du syndrome d'Alport lié à l'X ou porteuses de l'un ou l'autre sexe des formes autosomiques présentent généralement une hématurie asymptomatique persistante et suivent une évolution clinique bénigne non progressive.
  • 25. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 4 Des mutations hétérozygotes dans les gènes codant pour les chaînes α3 et α4 du collagène de type IV sont retrouvées chez 40% des patients atteints d'une maladie de la membrane basale mince. La glomérulonéphrite à progression rapide RPGN est caractérisée par la présence de croissants (GN croissant) et, dans la plupart des cas, semble être à médiation immunologique. Il s'agit d'un syndrome clinique et non d'une forme étiologique spécifique de GN. Le RPGN se caractérise par une perte rapide de la fonction rénale, des résultats de laboratoire typiques du syndrome néphritique et une oligurie souvent sévère. Si elle n'est pas traitée, elle peut rapidement entraîner une insuffisance rénale en l'espace de quelques semaines à plusieurs mois. Pathogenèse Le GN croissant peut être causé par un certain nombre de maladies différentes, certaines limitées au rein et d'autres systémiques. Le RPGN peut être associé à un certain nombre de maladies, comme suit: Le GN croissant (médié par anticorps anti-GBM) (maladie de Goodpasture) est caractérisé par des dépôts linéaires d'IgG et, dans de nombreux cas, de C3 dans le GBM. Chez certains patients, les anticorps anti-GBM se lient également aux membranes basales capillaires alvéolaires pulmonaires pour produire le tableau clinique des hémorragies pulmonaires associées à l'insuffisance rénale. Ces patients seraient atteints du syndrome de Goodpasture. Les anticorps anti-GBM sont présents dans le sérum et sont utiles pour le diagnostic. Il est important de reconnaître le GN croissant antiGBM médié par les anticorps, car les individus affectés bénéficient de la plasmaphérèse, qui élimine les anticorps pathogènes de la circulation. Le GN croissant à médiation par le complexe immun peut compliquer n'importe laquelle des néphritides du complexe immun, y compris le GN poststreptococcique, le lupus érythémateux disséminé, la néphropathie à IgA et le purpura de Henoch-Schönlein. Dans d'autres cas, des complexes immuns sont mis en évidence mais la cause sous-jacente est indéterminée. Ce type de RPGN montre fréquemment une prolifération cellulaire et un afflux de leucocytes dans la touffe glomérulaire, en plus de la formation d'un croissant. Une conclusion cohérente est le motif granulaire caractéristique de coloration du GBM et / ou du mésangium pour l'immunoglobuline et / ou le complément dans les études d'immunofluorescence. Ce trouble ne répond généralement pas à la plasmaphérèse. Le GN croissant de type Pauci-Immunitaire est défini par le manque d'anticorps anti-GBM ou le dépôt important de complexes immuns. Les anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA) se trouvent généralement dans le sérum, qui, comme discuté au chapitre 10, ont un rôle pathogène dans certains vasculitides. Dans certains cas, par conséquent, le GN croissant est une composante d'une vascularite systémique telle qu'une polyangéite microscopique ou une granulomatose avec polyangéite. Dans de nombreux cas, cependant, le GN croissant pauciimmun est limité au rein. l'intégrité
  • 26. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 5 Morphologie Les modifications microscopiques lumineuses sont similaires mais pas identiques dans diverses formes de glomérulonéphrite en croissant. Les glomérules montrent une prolifération cellulaire à l'extérieur des boucles capillaires, parfois en association avec une nécrose capillaire segmentaire, des ruptures de GBM et un dépôt de fibrine dans l'espace de Bowman. Ces lésions prolifératives distinctes à l'extérieur des boucles capillaires sont appelées croissants en raison de leur forme car elles remplissent l'espace de Bowman. Fig 11 Membranous nephropathy. Diffuse thickening of the glomerular basement membrane Les croissants sont formés à la fois par la prolifération des cellules épithéliales et par la migration des monocytes / macrophages dans l'espace de Bowman plus petits nombres d'autres types de leucocytes peuvent également être présents. En plus des croissants, une prolifération cellulaire est également observée dans les boucles capillaires et / ou dans les zones mésangiales dans les cas de pathogenèse induite par le complexe immun, comme le GN postinfectieux, la néphrite lupique ou la néphropathie à IgA. En revanche, dans les cas de GN croisé médié par des anticorps anti-GBM ou pauciimmune, il n'y a pas d'hypercellularité endocapillaire. Les études d'immunofluorescence révèlent la forte coloration linéaire caractéristique avec les IgG et C3 le long du GBM dans la maladie médiée par les anticorps anti-GBM, un motif granulaire de coloration glomérulaire dans le GN induit par le complexe immun, tandis que dans le GN immunitaire pauci, les taches sont négatives. La microscopie électronique montre des dépôts de complexes immuns électrondensés dans les glomérules dans le GN induit par le complexe immun, mais pas dans les biopsies de ceux avec un GN croissant anti-GBM et pauci-immun. La microscopie électronique peut montrer des
  • 27. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 6 ruptures distinctes dans le GBM, signifiant une lésion glomérulaire grave qui est caractéristique de cette forme de GN. Les croissants finissent par effacer l'espace de Bowman et compriment les glomérules. Avec le temps, les croissants peuvent subir des cicatrices et la glomérulosclérose se développe. Caractéristiques cliniques L'apparition de RPGN ressemble beaucoup à celle du syndrome néphritique, sauf que l'oligurie et l'azotémie sont plus prononcées. Une protéinurie approchant parfois la gamme néphrotique peut survenir. Certaines personnes touchées deviennent anuriques et nécessitent une dialyse ou une transplantation à long terme. Le pronostic est approximativement prédit par la fraction des glomérules impliqués, car les patients chez lesquels des croissants sont présents dans moins de 80% des glomérules ont un pronostic plus favorable que ceux chez lesquels le pourcentage de croissants est plus élevé. L'échange de plasma peut être bénéfique chez ceux qui ont un anticorps anti-GBM GN et dans certains cas de GN pauciimmune lié à l'ANCA. 8. RÉSUMÉ DES MALADIES GLOMÉRULAIRES Maladies qui présentent principalement un syndrome néphritique, la maladie à changement minimal est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez les enfants. Elle se manifeste par une protéinurie et un effacement des processus du pied glomérulaire sans dépôts d'anticorps. La glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) peut être primaire ou secondaire (par exemple, à la suite d'une glomérulonéphrite, d'une hypertension ou d'une infection comme le VIH). Les glomérules montrent une oblitération focale et segmentaire de la lumière capillaire et une perte des processus du pied. La néphropathie membraneuse est causée par une réponse auto-immune, le plus souvent dirigée contre le PLA2R sur les podocytes. Il se caractérise par des dépôts granulaires sous-épithéliaux d'anticorps avec formation de «pics» de GBM, épaississement et perte des processus du pied mais peu ou pas d'inflammation. La glomérulonéphrite membranoproliférative de type 1 est une maladie à médiation par le complexe immunitaire avec des dépôts immuns dans la région sous-endothéliale. La maladie des dépôts denses et la glomérulonéphrite C3 sont causées par une activation non régulée de la voie alternative du complément. L'immunofluorescence est positive pour C3 dans les deux conditions. Glomérulonéphrite qui présente un syndrome néphritique. La glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse survient généralement après une infection streptococcique chez les enfants et les jeunes adultes, mais peut survenir à la suite d'une infection par de nombreux autres organismes. Elle est causée par le dépôt de complexes immuns, principalement dans les espaces sous-épithéliaux, avec des neutrophiles abondants et la
  • 28. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 7 prolifération des cellules glomérulaires. Maladies présentant principalement une hématurie asymptomatique. La néphropathie à IgA, caractérisée par des dépôts mésangiaux de complexes immuns contenant des IgA, est la forme la plus courante de glomérulonéphrite dans le monde. L'hématurie asymptomatique récurrente est la présentation clinique la plus courante. Elle affecte généralement les enfants et les jeunes adultes et a une évolution variable. Fig 12 Lésions glomérulaires associées à des maladies systémiques La néphrite héréditaire (syndrome d'Alport) est causée par des mutations dans les gènes codant pour le collagène GBM. Il se manifeste par une hématurie et une protéinurie progressant lentement et une fonction rénale en déclin. La maladie de la membrane basale mince est également causée par des mutations codant pour le collagène GBM, cependant, contrairement au syndrome d'Alport, il s'agit généralement d'un trouble bénin non progressif. Glomérulonéphrite à progression rapide. Le RPGN est une entité clinique présentant des caractéristiques du syndrome néphritique et une perte rapide de la fonction rénale. Elle est généralement associée à de graves lésions glomérulaires avec nécrose et fractures du GBM et à la prolifération subséquente de l'épithélium pariétal (croissants). Le RPGN peut être médié par des auto-anticorps dirigés contre le GBM (maladie des anticorps anti-GBM), par le dépôt de complexes immuns, ou il peut être immuno-pauci souvent associé à des anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (immuno-pauci (GN).
  • 29. CEMUKOL : collège des étudiants en médecine de l’Unikol 2020 : les maladies glomérulaires 2 8 Bibliographie  Robbins basic pathology (Kumar, Abatenth, Ester) tenth edition  Gérard ABADJIAN, pathologies du rein : Robbins Anatomie Pathologique 3 èmeEd. Française (6th Ed.)