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Stress oxydatif sur les cellules neurales et hématopoïétiques

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  1. 1. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515 Le Stress Oxydatif sur les cellules neurales, hématopoïétiques et souches : assurer leur protection grâce à des composants naturels R. Douglas Shytle,1 Jared Ehrhart,2 Jun Tan,1,2 Jennifer Vila,1 Michael Cole,1 Cyndy D. Sanberg,4 Paul R. Sanberg,1 et Paula C. Bickford1,3 RESUMEAu cours du processus naturel de vieillissement, on sait que les cellules souches adultes perdent deleur capacité à se restaurer et deviennent plus vulnérables au stress oxydatif. Par conséquent, lacapacité du corps à se réparer lui-même diminue. Nous rapportons ici que la formule brevetée àbase de produits naturels, le NT-020 (NutraStem), (qui, comme cela a été prouvé précédemment,améliore la prolifération de cellules souches humaines hématopoïétiques), réduit l’apoptose liée austress oxydatif des neurones murins et des cellules de la microglie in vitro. De plus, lorsqu’il estadministré oralement pendant 2 semaines, les cellules souches de moelle osseuse murine mises enculture présentent une réduction de l’apoptose lié au stress oxydatif en fonction de la dose. Cetteétude pré-clinique démontre que le NT-020 (NutraStem) peut agir pour améliorer la guérison viaune interaction avec la population de cellules souches et constitue leurs bases pour mener un essaiclinique pour déterminer si le NT-020 (NutraStem) montre des effets similaires sur la guérison deshumains lorsqu’il est utilisé en complément alimentaire. INTRODUCTION souches sont localisées dans plusieurs tissus différents et peuvent générer presque n’importeU ne cellule souche a la capacité unique de se régénérer elle-même et de générer différentstypes de cellules spécialisées. Ces cellules se quel type de cellules dans le corps. Les cellules souches internes, ou « endogènes » sont essentielles à la capacité du corps à réparer lui-retrouvent dans de nombreux organes chez l’adulte même les tissus endommagés, ou à remplacer lescomme la moelle osseuse, le sang périphérique, le populations cellulaires comme celles par exemplesang de cordon ombilical, la rate, les gencives, les qui ont été détruites par des blessures, destissus adipeux et le cerveau. La recherche sur les maladies, des troubles ou des traitements comme lacellules souches est actuellement un sujet prisé à la chimiothérapie. Des cellules souches en bonnefois par les médias et au sein de la communauté santé sont vitales à la régénérescence du corps et àscientifique.1 Alors que les thérapies à base de la réparation du fonctionnement de certainscellules souches ont promis d’offrir d’importants mécanismes.nouveaux traitements pour une large variété de Au cours du processus naturel demaladies, il y a deux obstacles majeurs à leur vieillissement, on sait que les cellules souchessuccès ultime. Premièrement, les thérapies à base adultes ont une capacité de restauration2 qui sede cellules souches restent controversées en raison réduit et sont plus vulnérables face au stressdes regards sur les cellules souches embryonnaires oxydatif3 : il en résulte une capacité réduite dudérivées du fœtus. Deuxièmement, les thérapies à corps à se guérir lui-même. Par exemple, lesbase de cellules souches pourraient prendre cellules souches neurales, les cellules satellites duplusieurs années à atteindre le marché médical à muscle et les cellules progénitrices endothélialescause des exigences longues et coûteuses en termes ont toutes montré une prolifération qui se réduitde règlementation. Heureusement, un nombre avec l’âge et pourrait jouer un rôle dans descroissant de preuves suggère qu’un grand nombre pathologies associées à l’âge.4-6 Dans une maladiede cellules souches est produite dans le corps cardiovasculaire, par exemple, il y a unehumain, et ce, tout au long de la vie. Ces cellules corrélation entre une réduction du nombre de1 Center of Excellence for Aging and Brain Repair, Departement of Neurosurgery2 Silver Child Development Center, Department of Psychiatry, University of South Florida College of Medicine3 James A Haley Veterans Administration Hospital4 Natura Therapeutics, Inc., Tampa, Florida
  2. 2. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515cellules progénitrices endothéliales du sang active de la vitamine D3 (25-hydroxy-périphérique et de nombreux facteurs de risque cholécalciférol, Sigma).cardiovasculaires.7,8 Les cellules souches neurales Culture des cellules et essai de lactatediminuent également avec l’âge6 et certains déshydrogénase (LDH).chercheurs ont postulé que le déclin de la Pour les analyses en prévention de la mortneurogenèse lié à l’âge est apparenté à un déclin cellulaire, de la microglie murine primaire et descognitif.9-11 Cependant, une littérature croissante cellules neuronales ont été préparées à partir du(NdT : scientifique) indique à présent que certains cortex cérébral isolé de souris BALB/cnutriments, vitamines et flavonoïdes pourraient nouvellement nées (1-2 jours)27 ou d’embryon deavoir des rôles importants dans la prolifération et le souris, entre 15 et 17 jours in utero28 (n = 8). Cesmaintien d’un renouvellement continuel des cellules ont été mises en culture dans des plaquescellules souches, requis pour l’auto- de 96 puits (5*104/puit) contenant 200 µL d’unrenouvellement des cellules matures dans le sang, milieu minimum essentiel complet contenant 5 %le cerveau ainsi que dans d’autres tissus.12-25 Ainsi, de serum de fœtus bovin (SFB), 2mM deil semblerait qu’il soit possible d’utiliser certains glutamine, 100 U/ML de pénicilline, 0.1 µg/mL deproduits naturels, soit seuls, soit en synergie, pour streptomycine et 0.05 mm de 2-ME). Ces cellulesle traitement de pathologies pour lesquelles le ont été incubées pendant 24h avec divers extraitsremplacement des cellules souches apparait de diverses doses (de 8 ng/mL à 500 ng/mL) oujustifié. avec des composants moléculaires (de 0.3125 µM Nous avons récemment étudié la capacité à 20 µM).de divers composants naturels à stimuler la Après une période d’incubation de 6prolifération de cellules souches adultes dérivées heures, du H2O2 (15 µM) a été ajouté à tous lesde la moelle osseuse (CD34+) et de cellules puits exceptés ceux servant de témoins et lesprogénitrices du sang périphérique (CD133+) in plaques microtitres sont remises dans l’incubateurvitro. En particulier, nous avons montré pour la pour le reste de la période d’incubation. Despremière fois qu’une combinaison breveté d’extrait tampons de lyse du kit LDH (Promega, Madison,de myrtille, d’extrait de thé vert, de carnosine et de WI) ont été ajoutés aux puits appropriés, 45vitamine D3, identifiée comme la formule de minutes avant une collecte de surnageant, dans lecomplémentation alimentaire NT-020 (NutraStem), but de mesurer le relâchement de LDH (mortmontre une activité synergique pour la cellulaire totale). Après la période totale de 24hprolifération de cellules souches humaine d’incubation, le surnageant a été collecté et testé enhematopoïétique en culture.26 utilisant le kit LDH selon les recommandations du Parce que de récentes études indiquent que fabriquant.le stress oxydatif limite les capacités d’auto-renouvellement des cellules souches, nous avons Étude in vivocherché à savoir si le NT-020 (NutraStem) pourrait Traitement oral de NT-020 (NutraStem) sur desréduire les effets du stress oxydatif sur les cellules souris.murines survivantes in vitro et in vivo. Toutes les techniques expérimentales et les procédures ont été approuvées par le InstitutionalPROCEDURE EXPERIMENTALE Animal Care and Use Commitee. Des souris BALB/c, âgées de 3 mois, ontÉtude in vitro été achetées auprès de Jackson Labs (Bar Harbor, Réactifs. Tous les composants ont été ME) pour toutes les expériences in vivo. Tous lesajoutés à des cellules en culture comme décrit dans animaux ont vécu dans des conditions normalesla section résultats. (20±°C, humidité relative de 50±%, et un cycle Les sources des ingrédients du NT-020 lumière/obscurité de 12 heures) et se sont vu(NutraStem) ont été comme suit : myrtille (poudre administrer un régime alimentaire normal adlyophilisée, Van Drunen Farms, Momence, IL), libitum. Pour étudier les effets du NT-020extrait de thé vert (Rexall Sundown, Boca Raton, (NutraStem) in vivo, les souris ont été traitées avecFL), carnosine (Sigma, St. Louis, MO), et la forme
  3. 3. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515deux doses différentes de NT-020 (NutraStem). La La moelle osseuse a été obtenue en rinçantdose « faible » de la formule délicatement le fémur avec du IMDM. La moelle abrevetée, 13.5 mg/kg par jour, était basée sur la été ensuite dissocié, les cellules ont été comptées etdose journalière humaine dérivée de notre étude in mises en plaques microtitres de 24 puitsvitro initiale.26 Comme les souris on un taux (5*106/puit).métabolique beaucoup plus élevé que les humains,nous avons décidé d’utiliser, pour la dose Analyses statistiques« élevée », une dose 10 fois plus forte pour cette Toutes les données ont été distribuéesétude in vivo. Par conséquent, les souris ont reçu normalement ; par conséquent, dans le cas desoit 13.5 mg/kg par jour (dose faible, n = 5), soit simples comparaisons moyennes, le test de Levene135.0 mg/kg par jour (dose élevée, n = 5), soit de pour l’égalité de la variance suivi du test t pourl’eau (n = 5) pendant 14 jours par gavage oral. Au des échantillons indépendants a été utilisé pour15ème jour, la moelle osseuse a été isolée, mise en tester la significativité. Dans le cas de multiplesculture (étude en aveugle) comme décrit plus bas et comparaisons moyennes, une analyse de variancetestée avec différentes doses de H2O2 (15 µM 500 (ANOVA) a été utilisée, suivi d’une comparaisonµM). post hoc en utilisant la méthode Bonferonni. Les niveaux α ont été fixés à 0.05 pour toutes lesIsolation des cellules et collecte de tissus. analyses. Le paquet statistique pour la publicationLes animaux ont été anesthésiés avec du Nembutal des sciences sociales 10.0.5 (SPSS INc., Chigago,(500 µl) et les cellules de moelle osseuse ont été IL) a été utilisé pour toutes les analyses decollectées dans un Iscove’s modified Dulbecco’s données.medium (IMDM) supplémenté avec 3 % de FBS. Fig. 1. Dans le but d’étudier le NutraStem™ et ses ingrédients dans un modèle in vitro de stress oxydatif, nous avons décidé d’utiliser un modèle à base peroxyde d’hydrogène (H2O2) sur des cellules murines, qui sont à l’origine des cellules de la microglie mises en culture (A) et des cellules murines, qui sont à l’origine des cellules neurales (B). Les cellules ont été mises en culture sur des plaques microtitres de 96 puits (5*104/puit) en utilisant un médium complet (médium minimum essentiel contenant 5 % de SFB, 2 mM de glutamine, 100 U/ML de pénicilline, 0.1 µg/mL de streptomycine, et 0.05 mm de 2-ME). Les cellules ont ensuite été traitées avec des extraits naturels (BB et GT) ou des composants naturels (Ca et Vitamine D3) et leur combinaison (NutraStem™). Après 6 heures, le H2O2 a été ajouté et les cultures ont été remises à incuber pour le reste de la période de 24 heures. Après le traitement, le surnageant a été collecté puis testé pour le relâchement de LDH comme décrit dans matériel et méthodes. Les données ont été représentées comme le pourcentage de mort cellulaire (relâchement de LDH) sur la mort cellulaire totale (max. de relâchement de LDH). Pour A et B, une analyse de variance unilatérale ANOVA suivi d’une comparaison post hoc (Bonferroni) a révélé une différence significative entre BB ou GT et le contrôle (*P < 0.01) comme indiqué. De plus, cette analyse a également révélé une plus grande différence entre le NT-020 (NutraStem) et le contrôle (*P < 0.005).
  4. 4. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515RESULTATSDes produits naturels réduisent le stress oxydatifdes cellules murines d’abord mises en culture invitro On a pu observer que la myrtille (BB), lethé vert (GT), la carnosine (Ca), la vitamine D3(D3) et leur combinaison (NT-020 (NutraStem))réduisait le stress oxydatif des cellules murinesmises en cultures (Fig. 1). La viabilité des cellulesa été déterminée par un test LDH et affichéecomme le pourcentage moyen de mort cellulairechez chaque groupe traité, sur ± l’écart type parrapport à la mort cellulaire totale (ET ; lysecellulaire, relâchement maximal de LDH). Lestémoins sont des cellules mises en culture dans lesmêmes conditions (H2O2 inclus) sans qu’aucunextrait ou composant n’ait été ajouté. Les résultats Fig. 2. Au cours d’un nouveau test sur les effets dumontre une diminution significative du NutraStem™ in vivo, les souris ont reçu 13.5 mg/kg/jour (faiblerelâchement de LDH pour les extraits naturels de dose) ou 135.0 mg/kg/jour (forte dose) de NutraStem™ ou deBB et de GT mais pas pour la Ca et la D3 lorsqu’ils l’eau (n = 5/goupe) pendant 14 jours par gavage oral. Au 15ème jour, la moelle osseuse est isolée et mise en culture comme décritsont utilisés en traitement individuels (* indique plus haut et traité avec diverses doses de H2O2. Comme nousl’importance. Lorsque ces extraits et composants pouvons l’observer dans la Figure 2, le traitement ausont utilisés en combinaison, nous avons observé NutraStem™ a significativement atténué la mort cellulaire dueun effet synergique, il en résulte une plus grande aux attaques oxydatives. Les données ont été représentées commediminution du relâchement de LDH. le pourcentage de mort cellulaire (relâchement de LDH) sur la mort cellulaire totale (max. de relâchement de LDH), pour chaque dos de H2O2 administrée. Une ANOVA suivi d’uneEffets des doses orales faibles et élevées du comparaison post hoc (Bonferroni) a révélé une différencetraitement au NT-020 (NutraStem) sur le stress significative entre les faibles et fortes doses par rapport auoxydatif chez les souris contrôle pour chaque concentration de H2O2 (P < 0.05). La moelle osseuse isolée des souris De plus, il a résulté une plus grandeBALB/c gavées soit avec une dose faible, soit avec diminution du relâchement de LDH due àune dose élevée de NT-020 (NutraStem) a été l’administration de H2O2 aux cellules des animauxcapable de réduire le stress oxydatif du H2O2 ayant été traités à fortes doses, montrant uneadministré en culture (Fig. 2). différence significative à la fois avec le groupe de Les résultats de cette étude in vivo ont contrôle et le groupe traité à faibles doses.montré qu’il y avait une diminution durelâchement de LDH dépendant de la dose DISCUSSIONadministrée, et que cette diminution correspond à Dans cette étude, nous avons démontréla diminution de la concentration de H2O2 pour la première fois, que la formule brevetée àadministré. La viabilité cellulaire a été affichée base de produits naturels, NT-020 (NutraStem),comme étant le pourcentage de mort cellulaire connue pour améliorer la prolifération de cellulespour chaque concentration de H2O2 administrée par souchesgroupe de gavage, sur ± l’écart type par rapport à humaines, réduisait également le stress oxydatif,la mort cellulaire totale (lyse cellulaire, un processus physiologique bien connu associé aurelâchement de LDH maximal). Le traitement à vieillissement et qui diminue la capacité desbase de faibles doses de NT-020 (NutraStem) a cellules souches à se renouveler elles-mêmes. L’unaffiché une diminution significative du des atouts majeurs de cette étude était de montrerrelâchement de LDH pour la plupart des que non seulement le NT-020 (NutraStem)concentrations de H2O2 administrées par rapport au réduisait le stress oxydatif in vitro, maisgroupe de contrôle.
  5. 5. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515également, qu’en fonction de la dose administrée, temps dure la protection contre l’oxydation du NT-il améliorait la viabilité des cellules de moelle 020 (NutraStem).osseuse et améliorait la résistance de ces cellules Pendant que des millions de dollars sontface aux attaques oxydatives in vivo lorsqu’il était actuellement dépensés pour étudier leadministré oralement à des souris pendant 2 fonctionnement des cellules souches, peu desemaines. Ces découvertes suggèrent que le NT- recherches ont été dédiées pour déterminer quels020 (NutraStem) pourrait avoir la capacité à nutriments naturels provenant d’aliments ou deaméliorer la viabilité des populations de cellules plantes pourraient être utilisés pour optimiser lasouches et à réduire les effets du stress oxydatif production ou le maintien de la santé cellulaire dechez les humains en administration orale, sous la populations de cellules souches endogènesforme d’un complément alimentaire. existantes. Il est clair que la recherche en ce sens Testé individuellement, les composants du porte un énorme potentiel dans le développementNT-020 (NutraStem) étaient efficaces pour de possibilités thérapeutiques sûres et inexploitées.diminuer la mort cellulaire dans des cultures De plus, parce que les ingrédients proviennent demicrogliales et neuronales in vitro. la nature, ils sont souvent plus sûrs que des De plus, Lorsque la combinaison de ces produits pharmaceutiques ou que des thérapiescomposants est étudiée, les effets additif et invasives à base de cellules qui sont coûteuses. Ausynergique ont montré une diminution bien plus final, ils requièrent souvent moins d’étudesimportante (> 50 %) de la mort cellulaire liée à toxicologiques précliniques et peuvent entrer dansl’oxydation. Cet effet à également été observé in des essais cliniques très rapidement. Nous avonsvivo avec l’administration de faibles ou fortes pour espoir que le NT-020 (NutraStem) serve dedoses de NT-020 (NutraStem). Les résultats ont preuves de concept pour cette approchemontré une diminution significativement thérapeutique et préventive de la santé.importante de la mort cellulaire lorsqu’une forte En conclusion, nous avons démontré quedose était administrée pour différentes le NT-020 (NutraStem), qui améliore laconcentration de H2O2, alors que l’administration prolifération de cellules souches hématopoïétiquesd’une faible dose montrait également une humaines in vitro comme il l’a été prouvédiminution significative par rapport au groupe de précédemment, réduit l’apoptose lié au stresscontrôle (> 25 %). Ces traitements ont montré leur oxydatif des neurones murins et de la microglie eneffets protecteurs face aux attaques oxydatives et à culture. De plus, lorsqu’il est pris oralementla mort cellulaire induite par l’exposition au H2O2. pendant 2 semaines, les cellules souches de moelleUn aspect intéressant de ce résultat est que le NT- osseuse des souris mises en culture ont montrées020 (NutraStem) augmente la résistance des une diminution de l’apoptose lié au stress oxydatifcellules de moelle osseuse face aux attaques dépendante de la dose administrée. Cesoxydatives, même après que le NT-020 découvertes forment les bases de la conduite d’un(NutraStem) ait disparu, puisqu’il n’a pas été essai clinique qui déterminerait si le NT-020rajouté aux cultures après que les cellules aient été (NutraStem) montrerait des effets similaire auprélevées des souris. Ceci suggère que le NT-020 niveau de l’amélioration de la santé chez les(NutraStem) produit des changements au niveau humains.cellulaire qui augmente la viabilité de ces celluleset le rend plus résistantes face aux attaques PRECISIONSoxydatives. Des travaux plus approfondis serontnécessaires pour déterminer le mécanisme de cet P.B. et P.R.S sont les fondateurs et R.D.S et J.T.effet. De plus, de nouvelles études sur les capacités sont consultants pour Natura Therapeutics, Inc.du NT-020 (NutraStem) à balayer les réactifs à (Tampa, FL), une société USF-spin out.l’oxygène chez des animaux plus âgés pourraientfournir un aperçu de sa capacité à limiter lesdommages oxydatifs, qui sont connus pouraugmenter avec l’âge. Des affinements dans ledosage pourraient nous éclairer sur combien de
  6. 6. REJUVENATION RESEARCHVolume 10, Number 2, 2007© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2006.0515REFERENCES plasticity and cognitive behavior by shortshort-term blueberry supplementation in aged rats. Nutr Neurosci 2004;7:309-316. 2004;7:309 161 Gemma C, Mesches MH, Sepesi B, Choo K, Holmes DB, English D. The hope and hype of nonembryonic stem cells. J Bickford PC. Diets enriched in foods with high antioxidantHematother Stem Cell Res 2003;12:253-254. 2003;12:2532 activity reverse age-induced decreases in cerebellar beta- induced Semba RD, :argolick JB, Leng S, Waltson J, Ricks MO, Fried adrenergic function and increases in proinflammatoryLP. T cell subsets and mortality in older community-dwelling community cytokines. J Neurosci 2002;22:6114-6120. 2002;22:6114women. 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