La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau, une maladie rare à hérédité autosomique récessive, se manifeste par une dystonie et une spasticité sévères, se développant avant l'âge de 10 ans, et conduit souvent à une détérioration progressive et à un décès dans un état cachectique. Le gène impliqué, pkan2, codant pour une enzyme du métabolisme du fer, a été identifié, ouvrant la voie à des traitements potentiels. Le diagnostic repose désormais sur l'identification des mutations dans ce gène, avec un diagnostic prénatal fiable disponible pour les familles concernées.

1. Neurodégénérescence avec accumulation de fer dans
le cerveau
Auteur : Professeur Jean-Paul Harpey1
Date de création : avril 1998
Mises à jour : septembre 2001
septembre 2002
mars 2003
juillet 2003
Editeur scientifique : Professeur Alexis Brice
1
dernière adresse d'activité : Unité de génétique clinique, Pavillon de l'enfant et de l'adolescent, Groupe
hospitalier Pitié Salpêtrière, 47-83 Boulevard de l'Hôpital, 75651 PARIS CEDEX 13.
Résumé
Mots-clés
Nom de la maladie et synonymes
Définition et critères diagnostiques
Diagnostic différentiel
Incidence
Description clinique
Prise en charge et traitement
Etiologie
Diagnostic biologique
Génétique
Diagnostic prénatal
Commentaires
Références
Résumé
Cette maladie rare, à hérédité autosomique récessive, se manifeste avant l'âge de 10 ans par une
dystonie des membres inférieurs qui va s'étendre et s'intensifier, s'associer à une spasticité, et à des
mouvements choréo-athétosiques des membres supérieurs. La dysarthrie est sévère. L'atteinte
intellectuelle, progressive, est longtemps modérée. La rétinite pigmentaire est fréquente. L'évolution, à
terme fatale, se fait vers une aggravation de la dystonie et de la spasticité qui s'étendent aux muscles
céphaliques. Le traitement n'est que symptomatique. Cette affection est vraisemblablement liée à un
trouble du métabolisme du fer au niveau du globus pallidus et de la substantia nigra qui entraîne un déficit
en dopamine. La confirmation diagnostique avant l'utilisation de l'IRM était uniquement anatomique :
couleur rouille du globus pallidus et de la substantia nigra, apparaissant en bleu avec la coloration de
Perls. A l'IRM, cette surcharge se traduit par un hyposignal T2 bilatéral du globus pallidus, associé à un
hypersignal T2 de son segment interne (aspect en oeil de tigre ). Le gène de la maladie vient d'être
identifié, il s'agit de celui qui code pour la pantothénate kinase 2, enzyme qui intervient dans le
métabolisme de la vitamine B5. Le gène (PKAN2 ) est localisé en 20p13. Cette découverte permet
d'envisager de nouvelles pistes thérapeutiques tels qu'un traitement par le 4-phosphopantothénate ou le
coenzyme A ( même s'il n'est pas certain que le premier puisse traverser les membranes cellulaires
neuronales). Le dexpanthénol, aisément disponible est déjà en cours d'essai. Une supplémentation en
acides gras polyinsaturés à longue chaîne (acide docosahexaenoïque par exemple) pourrait être utile. Le
diagnostic est désormais fondé sur la mise en évidence de mutations dans le gène (PKAN2). Un
diagnostic prénatal fiable à 100% est possible dans les familles concernées, par la mise en évidence des
mutations sur les villosités choriales.
Harpey J-P. Neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau. Encyclopédie Orphanet. Juillet 2003
http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-PKAN.pdf 1

2. Mots-clés
Hallervorden-Spatz, œil de tigre, dystonie spasticité, PKAN2
Nom de la maladie et synonymes
Neurodégénérescence avec accumulation de fer
dans le cerveau
Hallervorden-Spatz, syndrome de (HSS)
Dystrophie neuro-axonale tardive
Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation
1 (NBIA 1)
Pantothenate Kinase-Associated
Neurodegeneration (PKAN)
Définition et critères diagnostiques
Cette rare maladie neurodégénérative porte le
nom des deux auteurs qui l’ont décrite chez 5
soeurs en 1922. C’est un syndrome anatomo-
clinique à hérédité autosomique récessive, se
manifestant essentiellement par une dystonie et
une spasticité. Il est lié à une surcharge ferrique
localisée au globus pallidus et à la partie
réticulée de la substantia nigra. La confirmation
diagnostique avant l’ère de l’IRM était
uniquement anatomique : couleur rouille du
globus pallidus et de la substantia nigra,
apparaissant en bleu avec la coloration de Perls,
Schaffert et al. (1989), associée à la présence
de corps sphéroides (développés aux dépens
des axones) dont la distribution déborde
largement ces noyaux, mais reste localisée au
cerveau.
A l’IRM, cette surcharge ferrique se traduit par
un hyposignal T2 bilatéral du globus pallidus,
associé à un hypersignal T2 du segment interne
de ce noyau (traduisant une nécrose tissulaire
associée à un œdème), réalisant l’aspect
caractéristique « en oeil de tigre »,(Angelini et al.
1992). Cette image semble pathognomonique,
car nous le verrons plus loin, elle n’est observée
que chez les patients ayant une mutation dans le
gène de la maladie, elle permet d’établir le
diagnostic in vivo, et même parfois de façon
présymptomatique, dans la fratrie d’un sujet
atteint (Hayflick et al., 2001)
Diagnostic différentiel
D’autres maladies peuvent donner une image
semblable ou voisine à l’IRM et des troubles
dystoniques: le déficit en apocéruléoplasmine,
(Miyajima et al., 1987) qui entraîne à l’âge adulte
une surcharge ferrique des noyaux gris centraux
et une hémosidérose viscérale (la
céruléoplasmine est une ferroxydase), le déficit
en guanidinoacétate méthyltransférase
(créatininémie effondrée), (Stöckler et al., 1996),
le syndrome de Pettigrew, très proche du HSS,
mais associé à une atrophie du cervelet.
Quelques cas d’acidurie méthylmalonique,
d’acidurie glutarique type I, de défauts de la
chaîne respiratoire ont été associés à des
hypodensités bilatérales du globus pallidus.
Il faut aussi éliminer une céroïde-lipofuschinose,
une forme juvénile rigide de chorée de
Huntington, une atrophie du noyau caudé, les
formes dystoniques de gangliosidoses à GM1 et
à GM2, et chez tout enfant dystonique de plus
de 10 ans, une maladie de Wilson.
Incidence
La fréquence de cette affection, qui atteint les
deux sexes de façon égale, n’est pas connue.
Elle est estimée à 1/106
. Il semble n’y avoir que
moins d’une centaine le nombre de cas publiés.
Description clinique
Les critères diagnostiques, établis par Elizabeth
Dooling et al. (1974), sont toujours valables.
Le début survient le plus souvent avant 10 ans
(60%), les premiers symptômes sont des
anomalies de posture ou de mouvements qui
gênent la marche, traduisant la dystonie (88%),
signe majeur de la maladie. Cette dystonie va
s’étendre et s’intensifier, entraînant une
importante rigidité, avec varo-équinisme, pieds
creux, marche sur la pointe des pieds, et des
accès de rétro- et de latéropulsion. Les attitudes
dystoniques des membres supérieurs sont
associées dans la moitié des cas à des
mouvements choréo-athétosiques, et à un
tremblement. Un syndrome pyramidal est
présent dans 70% des cas, ajoutant une
spasticité à la dystonie. Cette association très
caractéristique de la maladie, entraîne une
démarche très particulière dite de gallinacé. Des
paroxysmes de ces deux symptômes sont
souvent déclenchés par une tentative de
mouvement volontaire. Une ataxie transitoire
peut survenir au début de la maladie.
La dysarthrie est sévère et constante, parole
dystonique, scandée et rapidement
incompréhensible. L’atteinte intellectuelle est en
règle progressive et souvent longtemps
modérée, cependant 21% des cas sont retardés
depuis la naissance (formes à début anté-natal).
Les convulsions sont rares, sauf en phase
terminale. La rétinite pigmentaire est un
important signe d’orientation qu’elle soit clinique
(27%) ou dépistée par l’électrorétinogramme, les
formes avec rétinite sont les plus sévères. Dans
10% des cas survient une atrophie optique.
L’évolution se fait vers une aggravation de la
dystonie et de la spasticité qui des membres et
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3. du tronc (accès d’opisthotonos, blocage
respiratoire), s’étendent aux muscles
céphaliques, avec visage grimaçant ou figé
selon les moments, troubles de la mastication et
de la déglutition (ces derniers peuvent être
précoces), et parfois aux muscles laryngés.
Cette dystonie/spasticité est très douloureuse.
La mort survient en moyenne après 11 ans
d’évolution, dans un état cachectique, précipitée
par une fausse-route, un laryngospasme ou un
état de mal convulsif.
Prise en charge et traitement
Le traitement symptomatique vise à réduire la
dystonie (lévodopa/carbidopa,
bromocriptine, tiapride, acide valproïque, caféine
(Coca-Cola), atropiniques, propanolol), et la
douleur. La déféroxamine est inefficace. La
physiothérapie est à conseiller.
Des perspectives thérapeutiques viennent de
s’ouvrir (voir ci-dessous).
Etiologie
La découverte récente du gène de la maladie
permet de comprendre bien des aspects de
cette pathologie. Il s’agit du gène de la
pantothénate kinase 2 (PKAN2), (Zhou et al.,
2001). Cette affection représente la première
erreur innée du métabolisme du pantothénate
(vitamine B5). La PKAN2, enzyme
mitochondriale (Hörtnagel et al., 2003),
transforme le pantothénate en 4-
phosphopantothénate sur la voie de la synthèse
du Coenzyme A. Coenzyme A qui joue un rôle
majeur dans plusieurs voies métaboliques, en
particulier dans la b-oxydation des acides gras,
le cycle de Krebs, la synthèse des acides gras à
chaîne longue et donc des lipides complexes
tels que les phospholipides. L’acétyl-coenzyme
A est le donneur d’acétyl aux histone-acétyl
transférases auxquelles il s’associe tout en les
stabilisant. Une sous-unité du complexe I de la
chaîne respiratoire mitochondriale est constituée
de phosphopantéthéine, un dérivé cystéinique
du 4-phosphopantothénate.
Les mutations dans le gène de la PKAN2
entraînent, entre autres, un défaut de synthèse
du Coenzyme A et des lipides complexes des
membranes cellulaires, de la myéline et des
bâtonnets rétiniens.
De plus, le déficit en PKAN2 entraîne une
accumulation de cystéine et de dérivés
cystéiniques non phosphorylés de l’acide
pantothénique (N-pantothénoylcystéine et
pantéthéine) dans le globus pallidus et la
substantia nigra. En 1985, Perry avait déjà
rapporté une accumulation de cystéine dans le
globus pallidus d’un patient atteint de HSS.
La cystéine chélate de fer, et tous deux sont
générateurs de radicaux libres oxygénés
entraînant la mort neuronale par un phénomène
de peroxydation lipidique, dont témoigne la
présence de lipofuschine et de neuromélanine,
Swaiman (1991). Il en résulte une déplétion du
système dopaminergique.
De ces nouvelles données on peut déduire, a
priori, un traitement par le coenzyme A ou le 4-
phosphopantothénate. Malheureusement ni le
coenzyme A ni ses précurseurs phosphorylés ne
peuvent franchir la membrane cellulaire
(Daugherty et al., 2002).
Les patients devraient conserver un certain
degré d’activité résiduelle de la PKAN2, car chez
la levure et la drosophile une invalidation
complète du gène est létale. Donc l’acide
pantothénique ou son dérivé alcoolique le
dexpanthénol (Bépanthèneâ), qui doivent être
phosphorylés par la PKAN2, pourraient être
relativement efficaces. Cependant, un tel
traitement, donné à trop forte dose, risquerait
d’accroître le pool des dérivés sulfurés non
phosphorylés du pantothénate
(pantothénoylcystéine et pantéthéine), et
d’aggraver la surcharge ferrique du globus
pallidus et la génération de radicaux libres
oxygénés.
Une supplémentation en acides gras poly-
insaturés à longue chaîne est justifiée [en
particulier acide docosahexaènoïque (C22
:6ω3)].
De même qu’un traitement anti-oxydant à base
de vitamine E, idébénone (à utiliser à faibles
doses, inférieures ou égales à 5mg/kg),
sélénium.
L’acide valproïque, inhibiteur des histones
acétyltranférases est logiquement indiqué, de
plus il peut réduire la dystonie.
L’obtention de souris dont le gène PKAN2 aura
été invalidé sera très utile pour tester les
possibilités thérapeutiques.
Diagnostic biologique
Il n’y a pas de marqueur biologique connu, en
dehors d’anomalies hématologiques
inconstantes et non-spécifiques, telles que la
présence d’histiocytes « bleu outre-mer » dans
la moelle osseuse, et de lymphocytes circulants
vacuolés contenant en microscopie électronique
des inclusions granuleuses, lamellaires ou en
tourbillon. Ces anomalies sont supposées
traduire la présence de lipofuschine. Dans de
très rares cas une acanthocytose des globules
rouges a été observée. Dans le sérum et le
liquide céphalo-rachidien, le fer est normal, de
même que la ferritine, la transferrine, et la
céruléoplasmine dans le plasma.
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4. Dorénavant, la confirmation du diagnostic sera
fondée sur la mise en évidence de mutations
dans le gène PKAN2.
Génétique
Grâce à l’étude de familles consanguines, en
utilisant la stratégie de cartographie par
homozygotie, le gène de la maladie a été
localisé au chromosome 20p13, Taylor et al.
(1996). Ce gène vient donc d’être identifié, des
mutations ponctuelles, délétions, duplications
ont été mises en évidence chez les patients,
(Zhou et al., 2001)
Des mutations dans ce gène ont aussi été mises
en évidence dans les formes atypiques aux
phénotypes variés: début tardif, dystonie
intermittente sévère, syndrome de Parkinson à
début précoce, bégaiement et palilalie, dans ces
formes toujours associées à une surcharge
ferrique du globus pallidus, la rétinite
pigmentaire semble plus inconstante. Chez un
patient n’ayant pas de surcharge ferrique du
globus pallidus, mais une rétinite pigmentaire et
une dystonie à début tardif, une mutation à l’état
homozygote a été mise en évidence, (Zhou et
al., 2001). Ce qui semble élargir le cadre
classique de ce syndrome.
Tous les patients qu’ils soient porteurs d’un
syndrome typique et atypique, et qui ont à l’IRM
une image en oeil de tigre du globus pallidus,
ont une ou des mutations dans le gène PKAN2.
2/3 des formes atypiques, ont une hypodensité
simple du globus pallidus, sans l’hyperdensité
centrale du globe pallidus et n’ont pas de
mutation dans le gène PKAN2 (Hayflick et al.,
2003).
Pour le moment, ces derniers sont classés
comme NBIA1 (Neurodegeneration with Brain
Iron Accumulaion 1).
Enfin, tout récemment, il a été démontré que le
syndrome HARP (Hypopré-b- lipoprotéinémie,
Acanthocytose, Rétinite pigmentaire,
dégénérescence Pallidale) (Higgins et al., 1992),
dont la symptomatologie est proche de celle de
la PKAN (avec une dyskinésie bucco-faciale
prédominante) était dû à des mutations dans le
gène de la PKAN2 (Ching et al., 2002).
Diagnostic prénatal
Le risque de récurrence est de 25%. Un
diagnostic prénatal fiable à 100%, sur villosités
choriales, peut maintenant être offert aux
familles dont un enfant atteint est porteur d’une
mutation à l’état homozygote, ou d’une double
mutation (hétérozygote composite).
Commentaires
Il existe deux maladies connues sous le nom de
dystrophie neuroaxonale, la maladie
d’Hallervorden-Spatz, et la maladie de
Seitelberger (dystrophie neuroaxonale infantile).
Dans ces deux maladies, les anomalies
axonales se ressemblent, mais dans la seconde
les corps sphéroïdes sont disséminés dans le
cerveau, la moelle épinière, et les nerfs
périphériques (diagnostic possible sur biopsie de
peau), il existe une atrophie du cervelet qui ne
se voit pas dans le HSS, l’âge de début est plus
précoce et la clinique est différente. Cette
terminologie ne peut qu’engendrer des
confusions. Ce syndrome n’est pas lié à 20p13
(S Hayflick, communication personnelle, janvier
2003).
Si Julius Hallervorden et Hugo Spatz étaient
semble-t-il des médecins estimables en 1922,
leur comportement de médecins nazis, surtout
en ce qui concerne le premier, a conduit de
nombreux scientifiques à proposer de supprimer
l’éponyme Hallervorden-Spatz. Avec la
connaissance du gène et de la biochimie de
cette maladie, les auteurs proposent un nouveau
terme: Pantothenate Kinase-Associated
Neurodegeneration (PKAN), (Zhou et al., 2001).
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