Le document traite de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), de ses classifications selon la classification de Venise (2003), et de ses étiologies diverses, notamment idiopathiques et associées à des maladies cardiaques. Il présente des données épidémiologiques en France et décrypte le diagnostic et la stratégie de dépistage, ainsi que les traitements conventionnels et spécifiques disponibles. Enfin, il évoque les avancées thérapeutiques et les groupes de médicaments utilisés en fonction des classes fonctionnelles de l'HTAP selon la NYHA.

1. Hypertension(s) artérielle(s) pulmonaire(s) Bruno DEGANO Services de Pneumologie – USI CHU – TOULOUSE

2. HTAP : définition par l’hémodynamique PAPm > 25mmHg au repos ou PAPm > 30mmHg à l’exercice PAPO  15 mmHg : HTAP « pré-capillaire » PAPO > 15 mmHg : HTAP « post-capillaire »

3. PAPO : principe de mesure

4. 1. Hypertension artérielle pulmonaire 2. Hypertension pulmonaire associée à une pathologie cardiaque gauche 3. Hypertension pulmonaire associée à une pathologie ventilatoire et/ou à une hypoxémie 4. Hypertension pulmonaire due à une maladie thrombotique et/ou embolique chronique 5. Hypertension pulmonaire de cause rare HTAP : classification de Venise (2003)

5. 1. Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique familiale associée à : une maladie systémique un shunt gauche-droit congénital une hypertension portale une infection par le VIH une prise de toxiques comprenant des lésions de MVO et/ou d’HCP HTAP persistante du nouveau né HTAP : classification de Venise (2003)

6. 2. Hypertension pulmonaire associée à une pathologie cardiaque gauche maladie de l’oreillette et/ou du ventricule gauche maladie valvulaire du cœur gauche HTAP : classification de Venise (2003)

7. 3. Hypertension pulmonaire associée à une pathologie ventilatoire et/ou à une hypoxémie BPCO maladie interstitielle SAS hypoventilation alvéolaire hypoxie d’altitude autres HTAP : classification de Venise (2003)

8. HTAP des BPCO Thabut et al. Chest 2005; 127:1531-1536

9. 4. Hypertension pulmonaire due à une maladie thrombotique et/ou embolique chronique obstruction fibrino-cruorique proximale obstruction artérielle distale embolie (fibrino-cruorique, tumorale, parasitaire, corps étranger) thrombose in situ drépanocytose HTAP : classification de Venise (2003)

10. 5. Hypertension pulmonaire de cause rare schistosomiase (bilharziose) sarcoïdose histiocytose X lymphangiomatose compression d’un tronc vasculaire pulmonaire fibrose médiastinale adénopathie tumeur HTAP : classification de Venise (2003)

11. Épidémiologie en France Registre descriptif Recueil en 2002 Collection de données dans 17 centres Inclusion à l’occasion d’une visite de diagnostic/suivi 674 adultes avec HTAP 674 patients sur 44354241 habitants adultes 15.4/10 6 patients atteints d’HTAP en France 5.7/10 6 patients atteints d’HTAP idiopathique Humbert et al. AJRCCM 2006; 173:1023-1030

12. Classe NYHA au moment du diagnostic Classe I : n = 7 (1%) Classe II : n = 162 (24%) Classe III : n = 424 (63%) Classe IV : n = 81 (12%)

13. Test de marche de 6 minutes et NYHA * (moyenne±écart type) Humbert et al. AJRCCM 2006; 173:1023-1030 <0.0001 34.1  15.8 53.9  16.4 67.9  22.2 Pourcentage de la valeur attendue (femmes)* <0.0001 36.5  17.9 58.8  14.7 68.1  14.1 Pourcentage de la valeur attendue (hommes)* < 0.0001 192  96 319  92 415  86 Distance parcourue (m)* p NYHA –IV (n = 55) NYHA – III (n = 359) NYHA – II (n = 134)

14. Répartition par type d’HTAP Humbert et al. AJRCCM 2006; 173:1023-1030 3.8 6.6 4.3 Coexistence de 2 facteurs de risque (n=29) 5.4 9.9 6.2 Infection par le VIH (n=42) 10.8 3.3 9.5 Anorexigènes (n=64) 9.4 14.9 10.4 Hypertension portale (n=70) 12.8 4.1 11.3 Cardiopathie congénitale (n=76) 14.6 18.2 15.3 Maladie systémique (n=103) 4.2 2.5 3.9 Familiale (n=26) 38.9 40.5 39.2 Idiopathique (n=264) Cas prévalents (%) Cas incidents (%) Total (%)

15. HTAP associée à la prise d’anorexigènes 64/674 patients (9.5%) Fenfluramine dans 70% des cas Temps d’exposition < 3 mois : 15% 3 – 6 mois : 19% 6 – 12 mois : 35% > 12 mois : 31% Délai entre fin d’exposition et apparition d’HTAP <1.6 ans : 23% 1.6 – 4.6 ans : 27% 4.6 – 10 ans : 31% > 10 ans : 19%

16. Dépistage de l’HTAP dans la SSc Prévalence : 7.85% (95%CI : 5.70%-10.00%) Hachulla et al. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800

17. Dépistage de l’HTAP dans l’infection VIH Prévalence : 0.46% (95%CI : 0.32%-0.64%) Sitbon et al. AJRCCM 2006;A751

18. Stratégie diagnostique

19. suspicion clinique d’HTAP quand y penser ? toujours devant une dyspnée sans étiologie évidente les signes et symptômes de l’HTAP sont non spécifiques retard du diagnostic (2 ans) dans toute maladie pouvant se compliquer d’HTAP l’examen clé est alors l’échocardiographie on cherche alors une cause à l’HTAP

20. examens complémentaires EFR (dont T L CO ), gazométrie artérielle TSH, VIH, facteur V, bilirubine LBA : ssi suspicion de MVO recherche d’hémorragie alvéolaire chronique (sidérophages)  bilan « immunologique » (clinique) Polysomnographie TDM (MTE, MVO, diagnostic différentiel) angioscanner (recherche d’obstructions artérielles) examen du parenchyme et du médiastin

21. examens complémentaires scintigraphie pulmonaire (MTE) scintigraphie de perfusion : penser aux clichés précoces (occlusion artérielle proximale) test de marche (pronostic) angiographie pulmonaire uniquement si discussion de thromboendartériectomie place de l’IRM ? cathétérisme cardiaque droit avec épreuve de réversibilité

22. test de réversibilité de l’HTAP pourquoi ? car seuls les répondeur ont une chance de répondre à un traitement au long cours par inhibiteurs calciques comment ? pendant le cathétérisme, inhalation de NO 5-20 ppm répondeur si la PAPm baisse d’au moins 10 mmHg en valeur absolue la PAPm devient inférieure à 40 mmHg sous NO le débit cardiaque est normal sous NO

23. Arsenal thérapeutique traitement « conventionnel » anticoagulants diurétiques oxygène traitement « spécifique » inhibiteurs calciques analogues de la prostacycline antagonistes de l’endothéline inhibiteurs des PDE5 chirurgie (atrio-septostomie ; transplantation ; thromboendartériectomie) traitement en développement / essai VIP inhibiteur du transport de la sérotonine imatinib

24. Traitement anticoagulant F uster et al. Circulation 1984;70:580-587

25. Inhibiteurs calciques seulement en cas de réversibilité au NO succès clinique dans 50 % des cas seulement fortes doses nécessaires rapport efficacité-tolérance à trouver Tildiem  souvent mieux toléré Sitbon et al. Eur Respir J 1998;12:265-270 Sitbon et al. Circulation 2005;111:3105-11

26. Survie sous prostacycline IV Sitbon et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780-8

27. Ventavis  inhalé : 6MWT Olschewski et al. N Engl J Med 2002; 347: 322-9

28. Bosentan (Tracleer  ) Rubin et al. N Engl J Med 2002; 346: 896-903

29. Sitaxsentan Barst et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441-447

30. Sildenafil (Revatio  ) Galie et al. N Engl J Med 2005;353:2148-57

31. inhibiteur du transport de la sérotonine Marcos et al. Circ Res 2004;94:1263-1270

32. Vasoactive intestinal peptide (VIP) Petkov et al. J Clin Invest 2004 111:1339–1346

33. test au NO (15 ppm) répondeur non répondeur Ca-bloqueurs par voie orale succès échec poursuite des Ca-bloqueurs classe III classe IV antagoniste de l’endothéline ou inhibiteurs de PDE5 ou analogues de la prostacycline ou prostacycline intraveineuse pas d’amélioration ou détérioration septostomie ou transplantation traitement conventionnel AVK  diurétiques  oxygène HTAP Classe III ou IV NYHA prostacycline intraveineuse ou antagoniste de l’endothéline ou inhibiteurs de PDE5 ou analogues de la prostacycline association thérapeutique

34. Groupe 1 : Indications reconnues AMM indications validées par un consensus international ou par des publications sérieuses et concordantes (références) Groupe 2 : Indications pertinentes indications pour lesquelles un petit nombre de cas sont publiés dans la littérature (références) Groupe 3 : Indications non reconnues indications non validées mésusage Médicaments onéreux à l’heure de la T2A

35. Trois conférences d’experts disponibles 3 rd World Symposium (Venice 2003) JACC supplement 2004; 43: 1s-90s ACCP Guidelines (2004) Chest supplement 2004; 126: 1s-92s ESC Guidelines (2004) Eur Heart J 2004; 25: 2243–78 Médicaments de l’HTAP à l’heure de la T2A

36. Groupe 1 Test de vasoréactivité au cours de l’HTAP (AMM) HTAP post-opératoire en chirurgie cardiaque (AMM) HTAP persistante du nouveau-né (AMM) Groupe 2 HTAP grave, instable, en réanimation HTAP classe NYHA IV, en ambulatoire Groupe 3 NO inhalé (Kinox ® )

37. HTAP idiopathique ou familiale, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA (libellé de l’AMM) HTAP associée à une connectivite, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA (libellé de l’AMM) HTAP associée à la prise d’anorexigènes, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA Test de vasoréactivité en aigu dans l’exploration hémodynamique des HTAP pour dépister les patients pouvant bénéficier d’un traitement par inhibiteur calcique Epoprostenol i.v. (Flolan ® ) Groupe 1

38. HTAP associée à l’infection par le VIH, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. HTAP associée à une hypertension portale (hypertension porto-pulmonaire) de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, ou hypertension porto-pulmonaire avec contre-indication à la transplantation hépatique du fait de la sévérité hémodynamique de l’HTAP, et ce quelle que soit la classe NYHA. Hypertensions pulmonaires post-embolique, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, non opérable du fait du caractère distal des lésions artérielles pulmonaires, ou bien avant thrombo-endartériectomie pulmonaire afin d’améliorer l’hémodynamique et réduire la mortalité péri-opératoire. Epoprostenol i.v. (Flolan ® ) Groupe 2

39. HTAP associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans ce cas, le traitement doit être entrepris avec d’extrêmes précautions du fait des risques de survenue d’un œdème pulmonaire grave. HTAP “disproportionnée” (définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne [PAPm] > 35 mmHg sans élévation du débit cardiaque) associée à une maladie respiratoire chronique (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…), de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. HTAP associée aux dysthyroïdies, aux glycogénoses, à la maladie de Gaucher, à la maladie de Rendu-Osler, aux hémoglobinopathies, aux syndromes myeloprolifératifs, à la splénectomie, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA Epoprostenol i.v. (Flolan ® ) Groupe 2

40. HTAP de classe fonctionnelle I ou II de la NYHA. Hypertensions pulmonaires des cardiopathies gauches (HTAP post-capillaires) Hypertensions pulmonaires peu sévères (PAPm < 35 mmHg) des maladies respiratoires chroniques (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) Epoprostenol i.v. (Flolan ® ) Groupe 3

41. HTAP de classe fonctionnelle III de la NYHA (libellé de l’AMM) HTAP idiopathique ou familiale HTAP associée à la prise d’anorexigènes HTAP associée à une connectivite HTAP associée à l’infection par le VIH HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite Hypertension porto-pulmonaire avec cirrhose de classe Child-Pugh A ou hypertension portale extra-hépatique Bosentan oral (Tracleer ® ) Groupe 1

42. HTAP associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans ce cas, le traitement doit être entrepris avec d’extrêmes précautions du fait des risques de survenue d’un œdème pulmonaire grave HTAP associée aux dysthyroïdies, aux glycogénoses, à la maladie de Gaucher, à la maladie de Rendu-Osler, aux hémoglobinopathies, aux syndromes myeloprolifératifs, à la splénectomie, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA Bosentan oral (Tracleer ® ) Groupe 2

43. HTAP de classe fonctionnelle IV de la NYHA Hypertension porto-pulmonaire avec cirrhose de classe Child-Pugh B Hypertensions pulmonaires post-embolique, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, non opérable du fait du caractère distal des lésions artérielles pulmonaires HTAP “disproportionnée” (PAPm > 35 mmHg sans élévation du débit cardiaque) associée à une maladie respiratoire chronique (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…), de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA Bosentan oral (Tracleer ® ) Groupe 2

44. HTAP de classe fonctionnelle I ou II de la NYHA. Hypertensions pulmonaires des cardiopathies gauches (HTAP post-capillaires). Hypertensions pulmonaires peu sévères (PAPm < 35 mmHg) des maladies respiratoires chroniques (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…). Hypertension porto-pulmonaire avec cirrhose de classe Child-Pugh C Bosentan oral (Tracleer ® ) Groupe 3

45. HTAP idiopathique ou familiale, de classe fonctionnelle III de la NYHA (libellé de l’AMM) Tréprostinil s.c. (Remodulin ® ) Groupe 1

46. HTAP associée à une connectivite, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à la prise d’anorexigènes, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à une cardiopathie congénitale, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à l’infection par le VIH, de classe fonctionnelle III de la NYHA Hypertension porto-pulmonaire, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP de classe fonctionnelle IV de la NYHA Hypertensions pulmonaires post-embolique, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, non opérable du fait du caractère distal des lésions artérielles pulmonaires Tréprostinil s.c. (Remodulin ® ) Groupe 2

47. HTAP “disproportionnée” (PAPm > 35 mmHg sans élévation du débit cardiaque) associée à une maladie respiratoire chronique (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) HTAP associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans ce cas, le traitement doit être entrepris avec d’extrêmes précautions du fait des risques de survenue d’un œdème pulmonaire grave HTAP associée aux dysthyroïdies, aux glycogénoses, à la maladie de Gaucher, à la maladie de Rendu-Osler, aux hémoglobinopathies, aux syndromes myeloprolifératifs, à la splénectomie Tréprostinil s.c. (Remodulin ® ) Groupe 2

48. HTAP de classe fonctionnelle I ou II de la NYHA. Hypertensions pulmonaires des cardiopathies gauches (HTAP post-capillaires) Hypertensions pulmonaires peu sévères (PAPm < 35 mmHg) des maladies respiratoires chroniques (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) Tréprostinil s.c. (Remodulin ® ) Groupe 3

49. HTAP idiopathique ou familiale, de classe fonctionnelle III de la NYHA (libellé de l’AMM) Iloprost aérosols (Ventavis ® ) Groupe 1

50. HTAP associée à une connectivite, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à la prise d’anorexigènes, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à une cardiopathie congénitale, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à l’infection par le VIH, de classe fonctionnelle III de la NYHA Hypertension porto-pulmonaire, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP de classe fonctionnelle IV de la NYHA Hypertensions pulmonaires post-embolique, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, non opérable du fait du caractère distal des lésions artérielles pulmonaires Iloprost aérosols (Ventavis ® ) Groupe 2

51. HTAP “disproportionnée” (PAPm > 35 mmHg sans élévation du débit cardiaque) associée à une maladie respiratoire chronique (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) HTAP associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans ce cas, le traitement doit être entrepris avec d’extrêmes précautions du fait des risques de survenue d’un œdème pulmonaire grave HTAP associée aux dysthyroïdies, aux glycogénoses, à la maladie de Gaucher, à la maladie de Rendu-Osler, aux hémoglobinopathies, aux syndromes myeloprolifératifs, à la splénectomie Iloprost aérosols (Ventavis ® ) Groupe 2

52. HTAP de classe fonctionnelle I ou II de la NYHA. Hypertensions pulmonaires des cardiopathies gauches (HTAP post-capillaires) Hypertensions pulmonaires peu sévères (PAPm < 35 mmHg) des maladies respiratoires chroniques (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) Iloprost aérosols (Ventavis ® ) Groupe 3

53. HTAP idiopathique ou familiale, de classe fonctionnelle III de la NYHA (libellé de l’AMM) Sildenafil oral (Revatio ® ) Groupe 1

54. HTAP associée à une connectivite, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à la prise d’anorexigènes, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à une cardiopathie congénitale, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP associée à l’infection par le VIH, de classe fonctionnelle III de la NYHA Hypertension porto-pulmonaire, de classe fonctionnelle III de la NYHA HTAP de classe fonctionnelle IV de la NYHA Hypertensions pulmonaires post-embolique, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, non opérable du fait du caractère distal des lésions artérielles pulmonaires Sildenafil oral (Revatio ® ) Groupe 2

55. HTAP “disproportionnée” (PAPm > 35 mmHg sans élévation du débit cardiaque) associée à une maladie respiratoire chronique (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) HTAP associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire, de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans ce cas, le traitement doit être entrepris avec d’extrêmes précautions du fait des risques de survenue d’un œdème pulmonaire grave HTAP associée aux dysthyroïdies, aux glycogénoses, à la maladie de Gaucher, à la maladie de Rendu-Osler, aux hémoglobinopathies, aux syndromes myeloprolifératifs, à la splénectomie Sildenafil oral (Revatio ® ) Groupe 2

56. HTAP de classe fonctionnelle I ou II de la NYHA. Hypertensions pulmonaires des cardiopathies gauches (HTAP post-capillaires) Hypertensions pulmonaires peu sévères (PAPm < 35 mmHg) des maladies respiratoires chroniques (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, fibroses pulmonaires, syndromes d’apnée du sommeil, hypoventilations alvéolaires, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomyomatose…) Sildenafil oral (Revatio ® ) Groupe 3