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Présenté par : Dr MUPEPA MUTOMBO John
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Universitaire
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Email: rectorat@ucgraben.ac.cd
C.U.T.C.M
IMMUNITE INNEE ET ACQUISE
1
PLAN
 INTRODUCTION
 OBJECTIFS
 LES ORGANES LYMPHOIDES
 IMMUNITE INNEE ET IMMUNITE ACQUISE
 TRANSPLANTATION D’ORGANES ET REJET
 IMMUNO-ONCOLOGIE
 CONCLUSION
 BIBLIOGRAPHIE
2
INTRODUCTION
 L'immunologie est la science qui étudie la discrimination entre
le soi et le non-soi, c'est-à-dire les processus de
reconnaissance, par les cellules lymphoïdes,
 des autoantigènes (soi) et des antigènes étrangers (non-soi),
et l'ensemble des conséquences de cette reconnaissance, qui
aboutit à la réponse immunitaire.
 Cette dernière peut revêtir plusieurs aspects. Elle est soit
positive (immunisation), soit négative (tolérance spécifique).
3
Introduction
 Depuis, la connaissance du système immunitaire s’est affinée,
et on sait maintenant qu’il est aussi impliqué dans la
surveillance des tumeurs et
dans l’intégrité du « soi ».
 Quand il fonctionne correctement, le système immunitaire
surveille l’écosystème que constitue l’individu, fait le ménage
dans notre organisme pour nous débarrasser des déchets et
des cellules mortes et surtout s’assure qu’aucun danger ne
nous menace.
 Ainsi notre « soi », mais aussi les aliments, les poussières
communes que nous respirons ou les petits commensaux qui
vivent avec nous sont normalement toléréscar ils ne sont pas
identifiés comme des sources de danger.
4
INTRODUCTION
 La réponse positive est soit non spécifique, reposant sur des mécanismes
très anciens dans l'évolution, soit spécifique,
 s'appuyant sur le répertoire des lymphocytes et engendrant une mémoire
immunologique.
 La réponse positive s'exprime sous la forme soit d'une réponse humorale
(anticorps spécifiques présents dans les liquides biologiques),
 soit d'une réponse cellulaire (lymphocytes sensibilisés), soit, le plus
souvent, sous les deux formes.
 La réponse immunitaire se traduit soit par des phénomènes
inflammatoires, soit par une cytotoxicité (lyse cellulaire).
 Enfin, la réponse immunitaire est soit bénéfique pour l'individu
(protection), soit défavorable car générant un état d'hypersensibilité ou
des lésions auto-immunes.
5
II.OBJECTIFS
 De comprendre le fonctionnement du système immunitaire
 Connaitre son impact dans la chirurgie ( oncologie, transplantation
d’organes et greffes;
 Savoir diagnostiquer les reactions immunologiques notamment dans le
cas de greffe, transplantion d’organes ainsi que dans le processus de
cicatrisation des plaies
 adopter une atttiude thérapeutique quant à ce.
6
7
HISTORIQUE
• Louis Pasteur- démontrant
• qu'il était possible d'atténuer, ou d'affaiblir, un
• pathogène et administrer la souche atténuée comme
vaccin.
• En 1885, Pasteur administra son premier vaccin à un
humain, un
• jeune garçon mordu à plusieurs reprises par un chien
enragé
8
HISTORIQUE
 Jenner a fourni la première preuve claire que l'immunisation active pouvait être utilisée en
toute sécurité pour prévenir une maladie infectieuse.
 Près de 70 ans plus tard, Pasteur a également introduit la pasteurisation
 Reconnu et exploité le principe général qui sous-tend la vaccination
 Vers 19 heures,
 Le rôle des phagocytes et de l'immunité cellulaire a été élucidé
 Des vaccins tués ont été introduits
 Le complément a été décrit
 Au 20ème siècle,
 L'immunité acquise résultant d'éléments cellulaires et humoraux a été démontrée.
 L'opsonisation a été décrite
 Le terme antigène est devenu régulièrement utilisé
9
IMMUNITE INNEE
10
IMMUNITE INNEE
Les composants de l'immunité innée
 la peau,
 le mucus,
 les cellules phagocytaires ( les neutrophiles et les macrophages),
 les cellules tueuses naturelles (NK),
 les protéines du complément et
 les cytokines
11
IMMUNITE INNEE
L'immunité innée, immunité naturelle
ou non spécifique,
 première ligne de défense de l'organism
e contre
l'infection.
Cette forme d'immunité est
immédiate non spécifique,
ne cible pas un agent
pathogène particulier.
Composition:
 De barrières physiques,
 chimiques et cellulaires
12
IMMUNITE INNEE
 Première ligne de défense contre microbes
Fonction Essentielle
 Elimination de l’agent pathogène
 Elimination des cellules endommagées et
cicatrisation
 Protection des tissus
 Induction de l’immunité adaptative
13
IMMUNITE INNEE
 Première ligne de défense contre microbes
Réponse majeure
 Inflammation
 Défense antivirale
14
IMMUNITE INNEE
Muqueuse barrière physique
 Muqueuse respiratoire : mucus + système de mouvements ciliaires,
microbiote…
 Intestin : microbiote, mucus, péristaltisme…
 Urogénital : microbiote, pH, flux urinaire…
15
IMMUNITE INNEE
Pouvant être agressées par
‐ Brûlures (UV), plaies, cathéters (opération)…
‐ Mucoviscidose (poumons)
‐ MICI (intestins)
‐ Antibiotiques (altération de la flore naturelle)
‐ Tout « décapage » altérant la flore et le pH +++
16
IMMUNITE INNEE
Les barrières naturelles (peau et muqueuses) constituent
une 1 ère ligne de défense, innée et non
spécifique.
La réaction inflammatoire se met en place lorsque cette
1 ère barrière est franchie (coupure)
17
La réaction inflammatoire
1. Les symptômes de la réaction inflammatoire
Plaie cutanée
Observation 24 heures
après une lésion à
l’origine d’une infection
bactérienne.
La plaie est
douloureuse et gonflée.
18
19
20
Un système immunitaire: Différents types d’immunité
Différents modes de réponses
21
22
VI.IMMUNITE ADAPTATIVE
23
IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE
L'immunité acquise: immunité adaptative ou spécifique,
 une réponse immunitaire qui se développe après une
exposition à un agent pathogène spécifique.
Elle implique l'activation des lymphocytes T et B,
sont responsables de la mémoire immunitaire et de la
reconnaissance spécifique des antigènes.
24
IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE
Rôle
Les lymphocytes T cytotoxiques peuvent détruire directement l
es cellules infectées,
 les lymphocytes B produisent des anticorps qui
neutralisent les pathogènes.
25
IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE
En pratique clinique,
la compréhension de ces deux systèmes immunitaires est esse
ntielle pour le
diagnostic et le traitement de nombreuses maladies.
Par exemple, l'immunodéficience (un défaut dans l'immunité in
née ou acquise) peut conduire à une susceptibilité accrue aux i
nfections.
D'autre part, une hyperactivité du système immunitaire peut co
nduire à des maladies auto immunes.
26
IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE
En pratique clinique
Les vaccins exploitent l'immunité acquise en exposant
le système immunitaire à un antigène inoffensif pour
"entraîner" les lymphocytes à reconnaître et à
combattre le pathogène spécifique à l'avenir
27
IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE
En pratique clinique
Les immunothérapies pour le cancer, par exemple,
peuvent renforcer:
 l'immunité innée (par exemple, en stimulant les cellules NK) o
u
l'immunité acquise (par exemple, en utilisant des
cellules T modifiées pour cibler les cellules cancéreuses).
28
Immunité naturelle et acquise
Les mécanismes de défense de l’hôte se composent:
 d’une immunité naturelle, responsable de la protection
initiale contre les infections, et
 de l’immunité adaptative, qui se développe plus lentement
et
met en œuvre une défense tardive et plus efficace contre
les infections
29
30
Immunité adaptative
Immunité « spécifique » (défense « ciblée »/ « orientée » / « focalisée »
sur un pathogène)
 Les missions des effecteurs (LT et LB)
‐ Renforcer la défense mise en place par les effecteurs de l’immunité
innée (apportant une efficacité +++)
‐ Protéger l’organisme d’une nouvelle agression (grâce à la «
mémoire » immunitaire)
‐ Assurer le contrôle de la réponse (le retour à la normale)
‐ Entretien de la tolérance de nos propres tissus
‐ Contribuer à la réparation
31
Immunité adaptative
Pour se défendre, on dispose donc de:
 « récepteurs de l’immunité innée » et de
« récepteurs de l’immunité adaptative »
32
33
V.Immunité et transplantation d’organes
 La transplantation d’organe est aujourd’hui largement utilisée
dans les cas de défaillance terminale d’organe solide. Les
nombreuses avancées techniques concernant la conservation
des organes,
 la chirurgie et les suites opératoires, le développement de la
prévention, du diagnostic et du traitement des rejets et des
infections ont contribué à l’augmentation de la survie du
greffon et des patients.
34
Immunité et transplantation d’organes
 Les réactions de rejets de greffon mettent en jeu des
alloantigènes du donneur, contre lesquels le receveur
développera des réponses immunitaires humorales et
cellulaires délétères.
 Ces réactions vont entraîner des lésions au sein du tissu greffé
ayant des conséquences à court et long terme pour la
fonction de l’organe.
 Les infections virales, et le cytomégalovirus (CMV) tout
particulièrement, vont également générer des réponses
inflammatoires et cytotoxiques in situ, également délétères et
favorisant les réactions allogéniques.
35
Immunité et transplantation d’organes
 Les interactions entre réactions immunologiques de rejet et
réactions antivirales sont complexes et font intervenir
différents acteurs et mécanismes de la réponse immunitaire.
 De plus, les infections virales, de par la mémoire immunitaire
spécifique, interfèrent également dans la mise en place d’une
tolérance du greffon. Dans cet article,
 nous décrirons les différents mécanismes et intervenants des
réactions de rejets de greffon et aborderons leur interaction
avec les infections virales.
36
1.Transplantation rénale
 La transplantation rénale est le type de transplantation
d'organe (solide) le plus fréquent. Indiquée en cas de:
 Insuffisance rénale terminale
Les contre-indications absolues comprennent
 Les comorbidités pouvant mettre en jeu la survie du greffon
(p. ex., troubles cardiaques sévères, cancer) qui sont détectées
par un bilan complet prégreffe
 Les contre-indications relatives comprennent:
 Un diabète mal contrôlé, qui peut conduire à une rapide
défaillance de la greffe
37
Rejet
 Malgré l'utilisation d'immunosuppresseurs, 20% des receveurs
de transplantation rénale connaissent un ou plusieurs
épisodes de rejet lors de la première année après la
transplantation.
 La plupart des épisodes sont facilement traités par un bolus
de corticostéroïdes; cependant,
 ils contribuent à une insuffisance à long terme et/ou à l'échec
de la greffe. Les signes de rejet varient selon le type de rejet
(voir tableau Catégorie de rejet).
38
Rejtet
 Le rejet peut être diagnostiqué par une biopsie percutanée à
l'aiguille si le diagnostic est cliniquement incertain. La biopsie
peut également permettre de distinguer le rejet lié à des
anticorps d'un rejet médié par les lymphocytes T et permettre
d'identifier les autres causes fréquentes d'échec ou
d'anomalie de la greffe
 (p. ex., toxicité de l'inhibiteur de la calcineurine, néphropathie
diabétique ou hypertensive, infection à polyomavirus de type
1).
 Les tests qui peuvent augmenter la précision du diagnostic
de rejet sont le dosage urinaire de l'ARNm codant pour les
médiateurs du rejet et le profil de l'expression génique des
prélèvements biopsiques par la technique des microarrays
d'ADN.
39
Manifestations du rejet de transplantation
rénale par catégorie
Catégorie de rejet Manifestations
Hyperaigu Fièvre, anurie
Accéléré
Fièvre, oligurie, gonflement et douleur
du greffon
Aiguë
Fièvre, augmentation de la créatininémie,
HTA, prise de poids, gonflement du
greffon et douleurApparition de
protéines, de lymphocytes et de cellules
tubulaires rénales dans le sédiment
urinaire
Chronique
Protéinurie avec ou sans HTA, syndrome
néphrotique
40
2.Transplantation hépatique
 La transplantation hépatique est le 2e type le plus fréquent de
transplantation d'organe solide. (Voir aussi Revue générale des
transplantations.)
 Les indications de la transplantation hépatique comprennent
 La cirrhose (70% des transplantations aux États-Unis, dont 10 à 20% sont
attribuées à l'hépatite C)
 La nécrose hépatique fulminante (environ 8%)
 Le carcinome hépatocellulaire (environ 7%)
 L' atrésie biliaire et les troubles du métabolisme, principalement chez
l'enfant (environ 3% chacun)
 Autres troubles cholestatiques (p. ex., cholangite sclérosante primitive) et
non cholestatiques (p. ex., hépatite auto-immune) (environ 8%)
41
transplantation hépatique
 Dans le carcinome hépatocellulaire, la transplantation est indiquée en cas
de présence d'1 tumeur < 5 cm ou jusqu'à 3 tumeurs < 3 cm.
 Ces critères, ainsi que l'absence d'implication des vaisseaux
extrahépatiques et majeurs, répondent aux critères de Milan,
 utilisés pour évaluer l'indication de la transplantation hépatique chez les
patients atteints de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.
 En cas de métastases hépatiques, la transplantation n'est indiquée que
pour les tumeurs neuroendocriniennes sans atteinte extrahépatique après
ablation de la tumeur primitive.
42
Les facteurs de risque d'échec de la greffe
provenant de donneurs (décédés ou vivants)
chez le receveur comprennent
 Âge > 50 ans
 Stéatose hépatique
 Enzymes hépatiques augmentés, bilirubine élevée, ou les deux
 Séjour prolongé en soins intensifs
 Hypotension nécessitant des vasopresseurs
 Hypernatrémie
 Peut-être transplantation à partir de donneurs de sexe féminin sur des
donneurs de sexe masculin
43
Rejet
 Les allogreffes du foie sont moins agressivement rejetées que les autres allogreffes
d'organes pour des raisons inconnues;
 le rejet suraigu est moins fréquent que prévu chez les patients présensibilisés aux
antigènes HLA ou ABO et les immunosuppresseurs peuvent souvent être diminués
relativement rapidement et finalement arrêtés.
 La plupart des épisodes de rejet aigu sont minimes et autolimités, et surviennent
au cours des 3 à 6 premiers mois qui suivent la transplantation et n'affectent pas
les chances de survie des greffons.
44
Rejet
Les facteurs de risque de rejet comprennent:
 Âge plus jeune du receveur
 Donneur plus âgé
 Plus grande incompatibilité HLA
 Ischémies froides plus longues
 Maladies auto-immunes
 Un état nutritionnel dégradé (p. ex., dans l'alcoolisme) semble protecteur.
45
Manifestations du rejet de transplantation hépatique
par catégorie
Catégorie de rejet Manifestations
Hyperaigu
Fièvre, bilan hépatique très anormal (AST, bilirubine),
coagulopathie
Accéléré
Fièvre, coagulopathie, valeurs du bilan hépatique
très élevées (AST, bilirubine), ascite
Aiguë
Anorexie, douleur, fièvre, ictère, selles claires
(couleur argile), urines foncées, valeurs du bilan
hépatique très élevées (AST, bilirubine)
Chronique
Ictère, le syndrome de disparition des canaux
biliaires (avec élévation de la bilirubine, de la
phosphatase alcaline, et des GGT [gamma-glutamyl
transpeptidase]), un bilan hépatique légèrement
perturbé (ASAT, bilirubine élevées), une ascite
AST = aspartate aminotransferase.
46
3.Transplantation Coeur-poumons
 La transplantation pulmonaire ou cœur-poumon reste une éventualité
thérapeutique en cas d'insuffisance ou de défaillance respiratoire à risque de décès
malgré un traitement médical optimal. (Voir aussi Revue générale des
transplantations.)
 Les indications de transplantation pulmonaire les plus fréquentes sont
 Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
 Fibrose pulmonaire idiopathique
 Mucoviscidose
 Déficit en alpha-1-antitrypsine
 Hypertension artérielle pulmonaire primitive
 Les indications moins fréquentes sont d'autres pneumopathies interstitielles (p.
ex., sarcoïdose), les dilatations des bronches et les cardiopathies congénitales.
47
Transplantation Coeur-poumons
 Les transplantations d'un ou des deux poumons sont identiquement adaptées à la
plupart des situations sans atteinte cardiaque; l'exception est une infection
chronique diffuse (p. ex., dilatation des bronches), situation pour laquelle une
double transplantation pulmonaire est plus adaptée.
 Les indications de la transplantation cœur-poumon sont
 Syndrome d'Eisenmenger
 Tout trouble pulmonaire avec dysfonction ventriculaire sévère susceptible d'être
irréversible
 Un cœur pulmonaire s'inverse souvent après une transplantation pulmonaire seule
et est donc rarement une indication de transplantation cœur-poumon.
48
Rejet
 Un rejet est observé chez la plupart des patients malgré un traitement
immunosuppresseur. La symptomatologie est similaire dans les formes
hyperaiguës, aiguës et chroniques,
 et elle comprend une fièvre, une dyspnée, une toux, une diminution de la SaO2
(saturation artérielle en oxygène), et une réduction du VEMS1 > entre 10 et 15%
(voir tableau Manifestations du rejet de greffe pulmonaire par catégorie).
 Le rejet suraigu doit être distingué du dysfonctionnement précoce de la greffe
provoqué par une lésion d'origine ischémique lors de la procédure de
transplantation,
 et le rejet aigu doit être distingué de l'infection. L'infiltrat interstitiel, observé sur
des rx thorax, est typique du rejet accéléré ou aigu.
 Le rejet est généralement diagnostiqué par bronchoscopie, qui permet la biopsie
transbronchique bronchoscopique.
49
Rejet
 Si le rejet a eu lieu, la biopsie révèle une infiltration lymphocytaire périvasculaire
des petits vaisseaux; des leucocytes polynucléaires dans les infiltrats alvéolaires et
des agents pathogènes infectieux font évoquer une infection.
 Les corticostéroïdes IV sont généralement efficaces en cas de rejet hyperaigu,
accéléré ou aigu.
 Le traitement des cas récidivants ou résistants varie et comprend des doses de
corticostéroïdes plus élevées, de la cyclosporine en aérosol, de la globuline
antithymocytaire.
 Le rejet chronique se développe après > 1 an chez jusqu'à 50% des patients; il
prend la forme d'une bronchiolite oblitérante ou, moins souvent, d'une
athérosclérose.
 Le rejet aigu peut augmenter le risque de rejet chronique. Le patient atteint de
bronchiolite oblitérante présente initialement une toux,
 une dyspnée et un FEF25-75% (débit expiratoire forcé pendant l'expiration de 25 à
75% de la capacité vitale forcée) ou un VEMS1, diminués avec ou sans signes
cliniques ou rx.
50
Manifestations du rejet de greffe
pulmonaire par catégorie
Catégorie de rejet Manifestations
Hyperaigu
Mauvaise oxygénation, fièvre, toux,
dyspnée, diminution du VEMS1
Accéléré
Mauvaise oxygénation, fièvre, toux,
dyspnée, infiltrat visible sur la rx thorax,
diminution du VEMS1
Aiguë
Mêmes que accéléréInfiltrat interstitiel
périvasculaire (détecté par biopsie
transbronchique)
Chronique Bronchiolite oblitérante, toux, dyspnée
VEMS1 = volume expiratoire maximal en 1 s.
51
4.Transplantation pancreatique
 La transplantation pancréatique est une forme de remplacement des cellules bêta
du pancréas qui peut rétablir une glycémie normale chez le patient diabétique.
(Voir aussi Revue générale des transplantations.)
 Les receveurs passant des risques liés à l'injection d'insuline à ceux du déficit
immunitaire, l'éligibilité est principalement limitée
 Aux patients qui présentent un diabète de type 1 et une insuffisance rénale et qui
sont donc candidats à une transplantation rénale
 Plus de 90% des greffes du pancréas comprennent aussi la transplantation d'un
rein.
 Dans de nombreux centres, l'échec des traitements standards pour contrôler la
glycémie et les épisodes d'hypoglycémie silencieuse constituent également des
critères d'éligibilité.
52
transplantation pancreatique
 Les contre-indications relatives comprennent l'âge > 55 ans et la présence
d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse sévère définie comme des
antécédents d'infarctus du myocarde,
 de pontage coronaire, d'intervention percutanée sur les coronaires ou un
test d'effort positif; ces facteurs augmentent énormément le risque
périopératoire.
 Les options comprennent
 Transplantation simultanée rein-pancréas
 Transplantation pancréas-après-rein (Pancreas-after-kidney, PAK)
 Transplantation de pancréas seul
53
Rejet
 Malgré une immunodéficience adéquate, un rejet aigu est observé chez 20
à 40% des patients, touchant principalement les sécrétions exocrines et
pas les endocrines.
 Comparée à la transplantation rénale isolée, la transplantation simultanée
rein-pancréas comporte un risque de rejet plus important et les épisodes
de rejet tendent à survenir plus tard,
 à récidiver plus souvent et à résister aux corticostéroïdes. Les symptômes
et les signes sont non spécifiques (voir tableau Manifestations du rejet de
transplantation du pancréas par catégorie).
54
Rejet
 Après une transplantation simultanée rein-pancréas et une transplantation de
pancréas après-rein, le rejet du pancréas est détecté de façon optimale par une
augmentation de la créatininémie, car le rejet du pancréas accompagne presque
toujours le rejet du rein.
 Après une transplantation pancréatique isolée, une concentration d'amylase
urinaire stable chez un patient bénéficiant d'un drainage urinaire exclut le rejet;
 une diminution suggère une certaine forme de dysfonction du greffon, mais n'est
pas spécifique d'un rejet. Une détection précoce est donc difficile.
 Le diagnostic est confirmé par biopsie transduodénale percutanée ou
cystoscopique guidée par échographie.
 Le traitement repose sur la globuline antithymocytaire.
55
5.Transplantation de l’intestin
 La transplantation de l'intestin grêle est rarement pratiquée (p. ex., 96
greffes aux États-Unis en 2021). Elle est moins fréquemment effectuée
parce qu'il existe des nouveaux traitements des maladies cholestatiques
secondaires du foie (p. ex., un complément nutritionnel d'huile de poisson
riche en acides gras oméga) et des techniques de pose de ligne de
nutrition parentérale totale plus sûres.
 La greffe de l'intestin grêle est indiquée chez les patients qui sont:
56
transplantation de l’intestin
 Sont en danger de mort en raison d'une insuffisance
intestinale secondaire à des troubles intestinaux (p. ex.,
gastroschisis,
 maladie de Hirschsprung, entérite auto-immune,
entéropathies congénitales telles que la maladie des
inclusions microvillositaires)
 ou d'une résection intestinale (p. ex., une thrombo-embolie
mésentérique ou une maladie de Crohn étendue)
57
transplantation de l’intestin
 Développent les complications de la nutrition parentérale totale utilisée
pour traiter l'insuffisance intestinale (p. ex., l'insuffisance hépatique, un
sepsis récurrent, la perte totale de tout accès veineux)
 Présentent des tumeurs invasives locales à l'origine d'obstruction, d'abcès,
de fistules, d'ischémie ou d'hémorragie (généralement des tumeurs
desmoïdes associées à une polypose familiale)
58
Rejet
 L'endoscopie 1 fois/semaine est initialement indiquée pour surveiller le rejet.
Environ 30 à 50% des bénéficiaires ont un ou plusieurs épisodes de rejet au cours
de la première année après la transplantation.
 La surveillance endoscopique de routine est poursuivie indéfiniment.
 La symptomatologie du rejet comprend une diarrhée, une fièvre et des douleurs
abdominales. Des signes endoscopiques, notamment un érythème de la
muqueuse,
 la friabilité, une ulcération et une exfoliation; les modifications liées au rejet sont
réparties de façon aléatoire,
 peuvent être difficiles à détecter et peuvent être différenciées de l'entérite à
cytomégalovirus grâce aux inclusions virales.
 La biopsie révèle des villosités atrophiées et des infiltrats inflammatoires au niveau
de la lamina propria
59
VI.IMMUNO-ONCOLOGIE
Définition de l’immuno-oncologie
 Le développement du concept d’immunotherapie des cancers s’est
progressivement tisse au fil du siècle dernier, pour connaître son apogee dans les
annees 2010,
 avec l’essor des inhibiteurs de checkpoint et des CAR T-cells, demontrant des
resultats jusqu’alors jamais atteints avec ce qu’on peut considerer comme les «
vieilles » immunothérapies utilisées jusqu’à present.
 Ainsi s’est developpe le concept d’immuno-oncologie, associant les domaines de
l’immunologie et de l’oncologie et défini par A. Eggermont en 2012 (71):
 « L’immuno-oncologie implique le développement de thérapies qui peuvent
exploiter ou potentialiser le potentiel intrinsèque de l’organisme pour générer une
réponse immunitaire efficace contre le cancer ».
60
IMMUNO-ONCOLOGIE
 L’avenement de l’immuno-oncologie passe aujourd’hui plus particulierement par
deux axes therapeutiques, qui font specifiquement l’objet de ce manuscrit et qui
sont les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire le transfert adoptif de
cellules T, et plus particulièrement les CAR-T cells
1. Brève histoire de l’immunothérapie des cancers
 Les premiers vrais travaux sur l’immunotherapie dans le traitement des cancers
remontent à la fin du 19ème siècle, lorsque William B. Coley, désormais connu
comme le père de l’immunotherapie, tente d’exploiter le système immunitaire
contre le cancer.
 Ayant remarqué certaines remissions spontanees de cancer chez des patients
ayant developpe l’erysipele, une maladie infectieuse de la peau, il commence à
injecter des mélanges de Streptococcus pyogenes vivants inactivés et de Serratia
marcescens dans les tumeurs des patients (18).
61
IMMUNO-ONCOLOGIE
 Malgré les réponses obtenues dans plusieurs types de cancers (sarcome,
lymphome, carcinome testiculaire), l’absence d’un mecanisme d’action connu de
ces toxines et les risques d’infection deliberee des patients conduisent les
cancérologues à adopter la chirurgie et la radiothérapie comme traitements
standards au début du 20ème siècle
 Ce n’est qu’en 1976 que la strategie d’utiliser des bacteries attenuees pour traiter
les tumeurs malignes refait surface,
 au travers d’un essai evaluant le vaccin anti-tuberculeux BCG (bacille de Calmette-
Guérin) comme moyen de prévention des récidives dans les tumeurs de vessie non
infiltrant le muscle (51),
 vaccin toujours utilise aujourd’hui dans ce contexte.
62
IMMUNO-ONCOLOGIE
 La même année croissance des cellules T, est identifiée, permettant aux chercheurs
de cultiver in vitro des lymphocytes T pour la première fois (52).
 A de fortes doses, elle presente une certaine efficacite lorsqu’elle est administrée
chez des patients métastatiques, ce qui lui vaudra dans les années 90 ses
autorisations de mise sur le marché dans le cancer du rein et dans le mélanome.
 A la meme epoque, c’est en hematologie qu’une autre immunotherapie demontre
une reelle efficacité : la greffe de moelle allogénique (puis la greffe de cellules
souches hématopoïétiques, CSH, issues du sang périphérique ou de cordon).
 C’est en effet dès 1957 qu’elle est realisee chez des patients atteints de leucemie,
chez qui, apres une radiotherapie et une chimiothérapie ayant détruit les CSH, on
injecte de la moelle osseuse de donneur sain,
 qui permet de restaurer l’immunite et d’induire une reaction immunitaire dirigée
contre les cellules tumorales (53).
63
IMMUNO-ONCOLOGIE
 Sous le nom d’effet GVL (graft versus leukemia) ou greffon contre leucémie, cette
réaction est un objectif majeur des allogreffes.
 La reconnaissance du rôle anti_x0002_tumoral des lymphocytes T dans cette
réaction amènera ensuite les chercheurs vers la piste des lymphocytes T infiltrant la
tumeur (TILs),
 dans le mélanome, qui sont prélevés puis amplifiés ex vivo (mis en culture avec de
facteurs de croissance des LT) pour être réinjectés aux patients (54
64
IMMUNO-ONCOLOGIE
2.Les différents types d’immunothérapie
 Les differentes strategies d’immunotherapies du cancer sont habituellement
classees en deux grands groupes :
 l’immunotherapie passive et l’immunotherapie active, selon leur capacite à (ré)-
activer le système immunitaire contre les cellules tumorales (57).
 L’immunothérapie passive regroupe ainsi les traitements agissant directement sur
la tumeur, pouvant utiliser des mecanismes immunitaires, mais ne requerant pas
d’immunite du patient pour initier la réponse anti-tumorale. Ces traitements
possèdent donc une activité antinéoplasique intrinsèque.
65
IMMUNO-ONCOLOGIE
 Leur delai d’action est ainsi souvent relativement court.
 L’immunothérapie active quant à elle, regroupe les traitements agissant
directement sur le systeme immunitaire, et necessite donc une immunite existante,
qu’ils vont moduler, renforcer.
 Ces traitements ne possedent pas d’activite anti-tumorale propre, mais vont
s’appuyer sur le système immunitaire du patient et le mobiliser pour l’aider à
combattre le cancer.
 La réponse à ces traitements est souvent plus lente à se mettre en place.
 Les strategies d’immunotherapie peuvent egalement etre classees selon leur
specificite vis à vis d’un antigene donne.
 On distingue ainsi les immunothérapies non spécifiques des immunothérapies
spécifiques
66
IMMUNO-ONCOLOGIE
 Plusieurs types d’immunotherapie ont ete developpes au cours du siecle dernier, avec plus ou
 moins de succès. Dans ce chapitre seront rappelés les grands principes des immunothérapies
 ayant ete utilisees chez l’Homme, jusqu’à l’avenement dans les annees 2010 des inhibiteurs
 de point de contrôle et des cellules CAR-T,
a. Les premiers succès : les cytokines et le BCG
 Les premières approches ayant démontré des résultats positifs reposent sur des
immunothérapies actives non spécifiques, au travers du développement des
cytokines(d’abord via l’interferon alpha à partir de sa découverte à la fin des années 1950,
puis avecl’interleukine 2 identifiée dans les années 1970 et développer dans les années 1980),
 et surtout par l’avenement du Bacille Calmette-Guérin (BCG) dès la fin des années 1970
67
IMMUNO-ONCOLOGIE
1. Les cytokines :
 immunothérapie active non spécifique
 Les cytokines constituent une des premieres approches d’immunotherapie des
cancers. En effet, on leur a découvert des propriétés directes de régulation de la
réponse lymphocytaire antitumorale (stimulation ou au contraire frein). Produites
naturellement par de nombreux types cellulaires (lymphocytes, monocytes ou
encore macrophages), ces petites protéines solubles sont spécialisées dans la
signalisation cellulaire et la communication entre cellules.
 Leurs propriétés immuno-modulatrices sont variées, elles régulent notamment la
différenciation, la migration, l’activation et la suppression des leucocytes.
68
IMMUNO-ONCOLOGIE
 Deux cytokines principales ont été développées au cours du dernier siècle dans le
traitement des cancers, avec des résultats variables selon les localisations, parfois
encourageants en termes d’efficacite, souvent délétère en termes de tolérance :
 Les interférons : cytokines aux activites variees, qu’elles soient immuno-
modulatrices,
 virostatiques, et/ou encore antiproliferatives. L’interferon alpha est une cytokine de
69
IMMUNO-ONCOLOGIE
 type 2 découverte il y a 45 ans ayant des propriétés immunostimulantes, au travers
de
 deux principaux mécanismes :
 L’augmentation de l’activation et de la maturation des cellules dendritiques,
augmentant la présentation antigénique aux lymphocytes,
 L’orientation vers une reponse immunitaire par les lymphocytes auxiliaires Th1,
favorisant l’immunité cellulaire par les lymphocytes T cytotoxiques mais également
augmentant les activités cytotoxiques des cellules NK.
 L’interferon a ete utilise en hematologie dans le traitement de la leucemie myeloïde
chronique, du myélome, le lymphome folliculaire, mais également dans le
traitement
de melanome metastatique.
Il continue d’etre utilise dans le cancer du rein
70
IMMUNO-ONCOLOGIE
 metastatique, bien qu’aujourd’hui supplante par les inhibiteurs de tyrosine kinase
anti_x0002_angiogéniques.
 Les interleukines : cytokines majoritairement secrétées par les lymphocytes T helper
CD4+. L’interleukine 2, la plus etudiee, est une interleukine impliquee dans :
 l’activation et la proliferation des lymphocytes T cytotoxiques,
 l’augmentation de l’activite antitumorale des cellules NK,
 la croissance et de la prolifération des lymphocytes T régulateurs.
 L’interleukine 2 a également constitué un traitement de référence dans le cancer du rein
métastatique et a également eu une place importante dans le traitement du mélanome
métastatique
71
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est, en immunologie, un
système de reconnaissance du soi présent chez la plupart des vertébrés.
 On distingue les complexes majeurs d'histocompatibilité de classe I et de
classe II. Chez l'être humain, on parle d'antigène HLA.
 Les molécules du CMH sont à la surface de toutes les cellules nucléées
pour le CMH de classe I et sur les cellules présentatrices de l'antigène pour
le CMH de classe II qui assurent la présentation de l'antigène aux
lymphocytes T afin de les activer.
72
VII.COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Il fut découvert en 1958 par Jean Dausset, qui fait la première description
de ces antigènes à la surface des globules blancs sanguins (leucocytes) à
partir de l'analyse de réactions d'agglutination obtenues avec des sérums
de sujets immunisés à l'occasion de transfusions sanguines.
 Génétiquement, c'est un ensemble complexe de gènes (englobant le
système HLA) localisés sur le chromosome 6 (chez l'humain),
 qui ne peut être identique chez deux individus (sauf vrais jumeaux) étant
donné le nombre d'allèles et de configurations possibles (polymorphisme
élevé). En effet,
 chaque individu à la naissance reçoit un haplotype paternel et un
haplotype maternel, soit 6 allèles de CMH II et 12 allèles de CMH I.
73
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Au niveau moléculaire, cette information génétique est exprimée
notamment en protéines de surface.
 Les molécules de CMH I sont présentes sur toutes les cellules nucléées
des vertébrés à mâchoires, à l'exception de certains tissus comme la
cornée ou les glandes salivaires.
 Quant au CMH II, il est essentiellement présent sur les cellules
présentatrices de l'antigène (lymphocytes B, macrophages, cellules
dendritiques et sur les cellules épithéliales thymiques).
 Il est démontré depuis 2010 que les neurones expriment également des
molécules de CMH I
74
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Elles présentent l'antigène aux lymphocytes T cytotoxiques (TCD8) et
servent avec les molécules de classe I non classiques de marqueur du soi
(cellules faisant partie de l'organisme) pour les lymphocytes NK.
 Le CMH II permet à certains globules blancs de présenter des parties des
corps intrus pour déclencher une réponse immunitaire.
 Ces complexes participent aux réponses immunitaires, c'est la clef de
l'immunité cellulaire et de la communication entre les cellules qui
travaillent à la protection de l'organisme contre des agressions
d'organismes pathogènes.
 Dans de rares cas, les peptides du CMH peuvent devenir à leur tour
responsables de maladies auto-immunes indépendamment de l'immunité
cellulaire.
75
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) expriment à leurs surface des
structures polypeptidiques, soit le CMH I (« CMH de classe I »), soit les
CMH I et CMH II (CMH de classe I et de classe II).
 L'association des deux permet de présenter le code peptidique d'un
antigène du non-soi, qui sera reconnu par la suite par les lymphocytes et ou
des macrophages (ce qui aura pour fonction de les activer en lançant
la réaction immunitaire).
 Toutes les cellules nucléées possèdent le CMH I, quelques-unes (comme les
cellules dendritiques) possèdent aussi le CMH II.
 Le facteur de transcription CIITA permet aux molécules du CMH II d'être
synthétisées par certaines cellules comme les thymocytes, les cellules
dendritiques, les monocytes et macrophages, les lymphocytes B et
les granulocytes éosinophiles et basophiles[réf. nécessaire]
76
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Dans des conditions particulières, certaines cellules épithéliales peuvent
aussi exprimer le CMH II : exemple des cellules stromales ganglionnaires.
 Association entre peptide antigénique et CMH
 Quelle que soit la classe de CMH, ces molécules ne sont stables que si elles
sont associées au peptide logé dans sa poche. Des interactions faibles de
type liaisons hydrogène et ioniques sont établies entre les résidus d’acide
aminés de la cavité, appelés résidus d’ancrage, et ceux du peptide
antigénique.
 Donc pour chaque poche à peptide, seul le peptide antigénique ayant les
résidus d’ancrage capables d’établir de telles liaisons pourra s’y loger.
77
COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE
 Mais seuls quelques résidus d’acides aminés interviennent dans l’ancrage, donc
plusieurs types de peptides peuvent se loger dans une molécule de CMH donnée.
La liaison du CMH au peptide est dite dégénérée. Cette dégénérescence et
l’expression de plusieurs types de molécules du CMH permettent aux cellules de
présenter de nombreux peptides augmentant les chances de présenter un peptide
antigénique aux lymphocytes T
 Ce complexe permet de venir en aide à toute cellule défaillante touchée
notamment par des agents pathogènes. Il est exprimé de manière ubiquitaire par
toutes les cellules, à l'exception des érythrocytes. Le CMH de classe I est reconnu
par les lymphocytes T CD8+.
 Ce complexe permet de contrer les cellules exogènes. Il est uniquement exprimé
par des cellules présentatrices de l'antigène (CPA), telles que les cellules
dendritiques, les macrophages, ou les lymphocytes B.
78
TAKE HOME MESSAGE
 Il existe deux types d’immunité: Innée et adaptative
 l’immunité innée est temporaire, non spécifique,
 l’immunité acquise est spécifique aux germes après une première infestation ou
une vaccination
 les réactions immunologiques sont indispensables en chirurgie dans les
surveillances des organes transplantés ou des greffes
 il est indispensable de connaitre le CHM dans les transplantations d’organes ou des
greffes afin d’éviter les rejets
 l’immuno-oncologie est une nouvelle science qui vient améliorer la prise en charge
des cancers longtemps considérés incurables dans le milieu hospitalier
 le traitement aux immunosuppresseurs après un rejet aiguê améliore le taux de
rejet d’organes et des greffes
79
80
Bibliographie
1.Bahram S, Bresnahan M, Geraghty DE, Spies T. A second lineage of mammalian major
histocompatibility complex class I genes. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 :
2.Carapito R, Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D
ligands. Immunol Rev 2015; 267 : 88–116. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
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rejection. N Engl J Med 2007; 357 : 1293–300.
4.Baranwal AK, Mehra NK. Major histocompatibility complex class I chain-related A
(MICA) molecules : Relevance in solid organ transplantation. Front Immunol 2017; 8 :
182.
5.Carapito R, Jung N, Kwemou M, et al. Matching for the nonconventional MHC-I MICA
gene significantly reduces the incidence of acute and chronic GVHD. Blood 2016; 128 :
1979–86. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
6.Carapito R, Aouadi I, Verniquet M, et al. The MHC class I MICA gene is a
histocompatibility antigen in kidney transplantation. Nat Med 2022; 28 : 989–98.
81
Bibliographie
7. Progress and prospects of immune checkpoint inhibitors in
advanced gastric cancer.
8. Zeng Z, Yang B, Liao Z.Future Oncol. 2021 Apr;17(12):1553-1569.
doi: 10.2217/fon-2020-0829. Epub 2021 Jan 5.PMID: 33397136 Review.
9. Application of immune checkpoint inhibitors in immunotherapy for
gastric cancer.
10. Wu YX, Zhou XY, Wang JQ, Chen GM, Chen JX, Wang RC, Huang
JQ, Chen JS.Immunotherapy. 2023 Feb;15(2):101-115. doi: 10.2217/imt-
2022-0080. Epub 2023 Jan 4.PMID: 36597704 Review.
11. Advances in predictive biomarkers associated with immune
checkpoint inhibitors for tumor therapy].
82

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  • 1. Supervisé par : Dr Médard et Dr Justin Présenté par : Dr MUPEPA MUTOMBO John Résident en chirurgie REPUBLIQUE DEMOCRATIQUE DU CONGO Ministère de l’Enseignement Supérieur et Universitaire CONSORTIUM UNIVERSITAIRE POUR LE TROISIEME CYCLE EN MEDECINE UNIVERSITE DE GOMA UNIVERSITE OFFICIELLE UNIVERSITE CATHOLIQUE Site Web : www.unigom.ac.cd DE BUKAVU DU GRABEN Email : rectorat@unigom.ac.cd Site Web : www.univofbukavu.net Site Web: www.ucgraben.ac.cd Email : univoffbukav Email: rectorat@ucgraben.ac.cd C.U.T.C.M IMMUNITE INNEE ET ACQUISE 1
  • 2. PLAN  INTRODUCTION  OBJECTIFS  LES ORGANES LYMPHOIDES  IMMUNITE INNEE ET IMMUNITE ACQUISE  TRANSPLANTATION D’ORGANES ET REJET  IMMUNO-ONCOLOGIE  CONCLUSION  BIBLIOGRAPHIE 2
  • 3. INTRODUCTION  L'immunologie est la science qui étudie la discrimination entre le soi et le non-soi, c'est-à-dire les processus de reconnaissance, par les cellules lymphoïdes,  des autoantigènes (soi) et des antigènes étrangers (non-soi), et l'ensemble des conséquences de cette reconnaissance, qui aboutit à la réponse immunitaire.  Cette dernière peut revêtir plusieurs aspects. Elle est soit positive (immunisation), soit négative (tolérance spécifique). 3
  • 4. Introduction  Depuis, la connaissance du système immunitaire s’est affinée, et on sait maintenant qu’il est aussi impliqué dans la surveillance des tumeurs et dans l’intégrité du « soi ».  Quand il fonctionne correctement, le système immunitaire surveille l’écosystème que constitue l’individu, fait le ménage dans notre organisme pour nous débarrasser des déchets et des cellules mortes et surtout s’assure qu’aucun danger ne nous menace.  Ainsi notre « soi », mais aussi les aliments, les poussières communes que nous respirons ou les petits commensaux qui vivent avec nous sont normalement toléréscar ils ne sont pas identifiés comme des sources de danger. 4
  • 5. INTRODUCTION  La réponse positive est soit non spécifique, reposant sur des mécanismes très anciens dans l'évolution, soit spécifique,  s'appuyant sur le répertoire des lymphocytes et engendrant une mémoire immunologique.  La réponse positive s'exprime sous la forme soit d'une réponse humorale (anticorps spécifiques présents dans les liquides biologiques),  soit d'une réponse cellulaire (lymphocytes sensibilisés), soit, le plus souvent, sous les deux formes.  La réponse immunitaire se traduit soit par des phénomènes inflammatoires, soit par une cytotoxicité (lyse cellulaire).  Enfin, la réponse immunitaire est soit bénéfique pour l'individu (protection), soit défavorable car générant un état d'hypersensibilité ou des lésions auto-immunes. 5
  • 6. II.OBJECTIFS  De comprendre le fonctionnement du système immunitaire  Connaitre son impact dans la chirurgie ( oncologie, transplantation d’organes et greffes;  Savoir diagnostiquer les reactions immunologiques notamment dans le cas de greffe, transplantion d’organes ainsi que dans le processus de cicatrisation des plaies  adopter une atttiude thérapeutique quant à ce. 6
  • 7. 7
  • 8. HISTORIQUE • Louis Pasteur- démontrant • qu'il était possible d'atténuer, ou d'affaiblir, un • pathogène et administrer la souche atténuée comme vaccin. • En 1885, Pasteur administra son premier vaccin à un humain, un • jeune garçon mordu à plusieurs reprises par un chien enragé 8
  • 9. HISTORIQUE  Jenner a fourni la première preuve claire que l'immunisation active pouvait être utilisée en toute sécurité pour prévenir une maladie infectieuse.  Près de 70 ans plus tard, Pasteur a également introduit la pasteurisation  Reconnu et exploité le principe général qui sous-tend la vaccination  Vers 19 heures,  Le rôle des phagocytes et de l'immunité cellulaire a été élucidé  Des vaccins tués ont été introduits  Le complément a été décrit  Au 20ème siècle,  L'immunité acquise résultant d'éléments cellulaires et humoraux a été démontrée.  L'opsonisation a été décrite  Le terme antigène est devenu régulièrement utilisé 9
  • 11. IMMUNITE INNEE Les composants de l'immunité innée  la peau,  le mucus,  les cellules phagocytaires ( les neutrophiles et les macrophages),  les cellules tueuses naturelles (NK),  les protéines du complément et  les cytokines 11
  • 12. IMMUNITE INNEE L'immunité innée, immunité naturelle ou non spécifique,  première ligne de défense de l'organism e contre l'infection. Cette forme d'immunité est immédiate non spécifique, ne cible pas un agent pathogène particulier. Composition:  De barrières physiques,  chimiques et cellulaires 12
  • 13. IMMUNITE INNEE  Première ligne de défense contre microbes Fonction Essentielle  Elimination de l’agent pathogène  Elimination des cellules endommagées et cicatrisation  Protection des tissus  Induction de l’immunité adaptative 13
  • 14. IMMUNITE INNEE  Première ligne de défense contre microbes Réponse majeure  Inflammation  Défense antivirale 14
  • 15. IMMUNITE INNEE Muqueuse barrière physique  Muqueuse respiratoire : mucus + système de mouvements ciliaires, microbiote…  Intestin : microbiote, mucus, péristaltisme…  Urogénital : microbiote, pH, flux urinaire… 15
  • 16. IMMUNITE INNEE Pouvant être agressées par ‐ Brûlures (UV), plaies, cathéters (opération)… ‐ Mucoviscidose (poumons) ‐ MICI (intestins) ‐ Antibiotiques (altération de la flore naturelle) ‐ Tout « décapage » altérant la flore et le pH +++ 16
  • 17. IMMUNITE INNEE Les barrières naturelles (peau et muqueuses) constituent une 1 ère ligne de défense, innée et non spécifique. La réaction inflammatoire se met en place lorsque cette 1 ère barrière est franchie (coupure) 17
  • 18. La réaction inflammatoire 1. Les symptômes de la réaction inflammatoire Plaie cutanée Observation 24 heures après une lésion à l’origine d’une infection bactérienne. La plaie est douloureuse et gonflée. 18
  • 19. 19
  • 20. 20
  • 21. Un système immunitaire: Différents types d’immunité Différents modes de réponses 21
  • 22. 22
  • 24. IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE L'immunité acquise: immunité adaptative ou spécifique,  une réponse immunitaire qui se développe après une exposition à un agent pathogène spécifique. Elle implique l'activation des lymphocytes T et B, sont responsables de la mémoire immunitaire et de la reconnaissance spécifique des antigènes. 24
  • 25. IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE Rôle Les lymphocytes T cytotoxiques peuvent détruire directement l es cellules infectées,  les lymphocytes B produisent des anticorps qui neutralisent les pathogènes. 25
  • 26. IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE En pratique clinique, la compréhension de ces deux systèmes immunitaires est esse ntielle pour le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies. Par exemple, l'immunodéficience (un défaut dans l'immunité in née ou acquise) peut conduire à une susceptibilité accrue aux i nfections. D'autre part, une hyperactivité du système immunitaire peut co nduire à des maladies auto immunes. 26
  • 27. IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE En pratique clinique Les vaccins exploitent l'immunité acquise en exposant le système immunitaire à un antigène inoffensif pour "entraîner" les lymphocytes à reconnaître et à combattre le pathogène spécifique à l'avenir 27
  • 28. IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE En pratique clinique Les immunothérapies pour le cancer, par exemple, peuvent renforcer:  l'immunité innée (par exemple, en stimulant les cellules NK) o u l'immunité acquise (par exemple, en utilisant des cellules T modifiées pour cibler les cellules cancéreuses). 28
  • 29. Immunité naturelle et acquise Les mécanismes de défense de l’hôte se composent:  d’une immunité naturelle, responsable de la protection initiale contre les infections, et  de l’immunité adaptative, qui se développe plus lentement et met en œuvre une défense tardive et plus efficace contre les infections 29
  • 30. 30
  • 31. Immunité adaptative Immunité « spécifique » (défense « ciblée »/ « orientée » / « focalisée » sur un pathogène)  Les missions des effecteurs (LT et LB) ‐ Renforcer la défense mise en place par les effecteurs de l’immunité innée (apportant une efficacité +++) ‐ Protéger l’organisme d’une nouvelle agression (grâce à la « mémoire » immunitaire) ‐ Assurer le contrôle de la réponse (le retour à la normale) ‐ Entretien de la tolérance de nos propres tissus ‐ Contribuer à la réparation 31
  • 32. Immunité adaptative Pour se défendre, on dispose donc de:  « récepteurs de l’immunité innée » et de « récepteurs de l’immunité adaptative » 32
  • 33. 33
  • 34. V.Immunité et transplantation d’organes  La transplantation d’organe est aujourd’hui largement utilisée dans les cas de défaillance terminale d’organe solide. Les nombreuses avancées techniques concernant la conservation des organes,  la chirurgie et les suites opératoires, le développement de la prévention, du diagnostic et du traitement des rejets et des infections ont contribué à l’augmentation de la survie du greffon et des patients. 34
  • 35. Immunité et transplantation d’organes  Les réactions de rejets de greffon mettent en jeu des alloantigènes du donneur, contre lesquels le receveur développera des réponses immunitaires humorales et cellulaires délétères.  Ces réactions vont entraîner des lésions au sein du tissu greffé ayant des conséquences à court et long terme pour la fonction de l’organe.  Les infections virales, et le cytomégalovirus (CMV) tout particulièrement, vont également générer des réponses inflammatoires et cytotoxiques in situ, également délétères et favorisant les réactions allogéniques. 35
  • 36. Immunité et transplantation d’organes  Les interactions entre réactions immunologiques de rejet et réactions antivirales sont complexes et font intervenir différents acteurs et mécanismes de la réponse immunitaire.  De plus, les infections virales, de par la mémoire immunitaire spécifique, interfèrent également dans la mise en place d’une tolérance du greffon. Dans cet article,  nous décrirons les différents mécanismes et intervenants des réactions de rejets de greffon et aborderons leur interaction avec les infections virales. 36
  • 37. 1.Transplantation rénale  La transplantation rénale est le type de transplantation d'organe (solide) le plus fréquent. Indiquée en cas de:  Insuffisance rénale terminale Les contre-indications absolues comprennent  Les comorbidités pouvant mettre en jeu la survie du greffon (p. ex., troubles cardiaques sévères, cancer) qui sont détectées par un bilan complet prégreffe  Les contre-indications relatives comprennent:  Un diabète mal contrôlé, qui peut conduire à une rapide défaillance de la greffe 37
  • 38. Rejet  Malgré l'utilisation d'immunosuppresseurs, 20% des receveurs de transplantation rénale connaissent un ou plusieurs épisodes de rejet lors de la première année après la transplantation.  La plupart des épisodes sont facilement traités par un bolus de corticostéroïdes; cependant,  ils contribuent à une insuffisance à long terme et/ou à l'échec de la greffe. Les signes de rejet varient selon le type de rejet (voir tableau Catégorie de rejet). 38
  • 39. Rejtet  Le rejet peut être diagnostiqué par une biopsie percutanée à l'aiguille si le diagnostic est cliniquement incertain. La biopsie peut également permettre de distinguer le rejet lié à des anticorps d'un rejet médié par les lymphocytes T et permettre d'identifier les autres causes fréquentes d'échec ou d'anomalie de la greffe  (p. ex., toxicité de l'inhibiteur de la calcineurine, néphropathie diabétique ou hypertensive, infection à polyomavirus de type 1).  Les tests qui peuvent augmenter la précision du diagnostic de rejet sont le dosage urinaire de l'ARNm codant pour les médiateurs du rejet et le profil de l'expression génique des prélèvements biopsiques par la technique des microarrays d'ADN. 39
  • 40. Manifestations du rejet de transplantation rénale par catégorie Catégorie de rejet Manifestations Hyperaigu Fièvre, anurie Accéléré Fièvre, oligurie, gonflement et douleur du greffon Aiguë Fièvre, augmentation de la créatininémie, HTA, prise de poids, gonflement du greffon et douleurApparition de protéines, de lymphocytes et de cellules tubulaires rénales dans le sédiment urinaire Chronique Protéinurie avec ou sans HTA, syndrome néphrotique 40
  • 41. 2.Transplantation hépatique  La transplantation hépatique est le 2e type le plus fréquent de transplantation d'organe solide. (Voir aussi Revue générale des transplantations.)  Les indications de la transplantation hépatique comprennent  La cirrhose (70% des transplantations aux États-Unis, dont 10 à 20% sont attribuées à l'hépatite C)  La nécrose hépatique fulminante (environ 8%)  Le carcinome hépatocellulaire (environ 7%)  L' atrésie biliaire et les troubles du métabolisme, principalement chez l'enfant (environ 3% chacun)  Autres troubles cholestatiques (p. ex., cholangite sclérosante primitive) et non cholestatiques (p. ex., hépatite auto-immune) (environ 8%) 41
  • 42. transplantation hépatique  Dans le carcinome hépatocellulaire, la transplantation est indiquée en cas de présence d'1 tumeur < 5 cm ou jusqu'à 3 tumeurs < 3 cm.  Ces critères, ainsi que l'absence d'implication des vaisseaux extrahépatiques et majeurs, répondent aux critères de Milan,  utilisés pour évaluer l'indication de la transplantation hépatique chez les patients atteints de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.  En cas de métastases hépatiques, la transplantation n'est indiquée que pour les tumeurs neuroendocriniennes sans atteinte extrahépatique après ablation de la tumeur primitive. 42
  • 43. Les facteurs de risque d'échec de la greffe provenant de donneurs (décédés ou vivants) chez le receveur comprennent  Âge > 50 ans  Stéatose hépatique  Enzymes hépatiques augmentés, bilirubine élevée, ou les deux  Séjour prolongé en soins intensifs  Hypotension nécessitant des vasopresseurs  Hypernatrémie  Peut-être transplantation à partir de donneurs de sexe féminin sur des donneurs de sexe masculin 43
  • 44. Rejet  Les allogreffes du foie sont moins agressivement rejetées que les autres allogreffes d'organes pour des raisons inconnues;  le rejet suraigu est moins fréquent que prévu chez les patients présensibilisés aux antigènes HLA ou ABO et les immunosuppresseurs peuvent souvent être diminués relativement rapidement et finalement arrêtés.  La plupart des épisodes de rejet aigu sont minimes et autolimités, et surviennent au cours des 3 à 6 premiers mois qui suivent la transplantation et n'affectent pas les chances de survie des greffons. 44
  • 45. Rejet Les facteurs de risque de rejet comprennent:  Âge plus jeune du receveur  Donneur plus âgé  Plus grande incompatibilité HLA  Ischémies froides plus longues  Maladies auto-immunes  Un état nutritionnel dégradé (p. ex., dans l'alcoolisme) semble protecteur. 45
  • 46. Manifestations du rejet de transplantation hépatique par catégorie Catégorie de rejet Manifestations Hyperaigu Fièvre, bilan hépatique très anormal (AST, bilirubine), coagulopathie Accéléré Fièvre, coagulopathie, valeurs du bilan hépatique très élevées (AST, bilirubine), ascite Aiguë Anorexie, douleur, fièvre, ictère, selles claires (couleur argile), urines foncées, valeurs du bilan hépatique très élevées (AST, bilirubine) Chronique Ictère, le syndrome de disparition des canaux biliaires (avec élévation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, et des GGT [gamma-glutamyl transpeptidase]), un bilan hépatique légèrement perturbé (ASAT, bilirubine élevées), une ascite AST = aspartate aminotransferase. 46
  • 47. 3.Transplantation Coeur-poumons  La transplantation pulmonaire ou cœur-poumon reste une éventualité thérapeutique en cas d'insuffisance ou de défaillance respiratoire à risque de décès malgré un traitement médical optimal. (Voir aussi Revue générale des transplantations.)  Les indications de transplantation pulmonaire les plus fréquentes sont  Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)  Fibrose pulmonaire idiopathique  Mucoviscidose  Déficit en alpha-1-antitrypsine  Hypertension artérielle pulmonaire primitive  Les indications moins fréquentes sont d'autres pneumopathies interstitielles (p. ex., sarcoïdose), les dilatations des bronches et les cardiopathies congénitales. 47
  • 48. Transplantation Coeur-poumons  Les transplantations d'un ou des deux poumons sont identiquement adaptées à la plupart des situations sans atteinte cardiaque; l'exception est une infection chronique diffuse (p. ex., dilatation des bronches), situation pour laquelle une double transplantation pulmonaire est plus adaptée.  Les indications de la transplantation cœur-poumon sont  Syndrome d'Eisenmenger  Tout trouble pulmonaire avec dysfonction ventriculaire sévère susceptible d'être irréversible  Un cœur pulmonaire s'inverse souvent après une transplantation pulmonaire seule et est donc rarement une indication de transplantation cœur-poumon. 48
  • 49. Rejet  Un rejet est observé chez la plupart des patients malgré un traitement immunosuppresseur. La symptomatologie est similaire dans les formes hyperaiguës, aiguës et chroniques,  et elle comprend une fièvre, une dyspnée, une toux, une diminution de la SaO2 (saturation artérielle en oxygène), et une réduction du VEMS1 > entre 10 et 15% (voir tableau Manifestations du rejet de greffe pulmonaire par catégorie).  Le rejet suraigu doit être distingué du dysfonctionnement précoce de la greffe provoqué par une lésion d'origine ischémique lors de la procédure de transplantation,  et le rejet aigu doit être distingué de l'infection. L'infiltrat interstitiel, observé sur des rx thorax, est typique du rejet accéléré ou aigu.  Le rejet est généralement diagnostiqué par bronchoscopie, qui permet la biopsie transbronchique bronchoscopique. 49
  • 50. Rejet  Si le rejet a eu lieu, la biopsie révèle une infiltration lymphocytaire périvasculaire des petits vaisseaux; des leucocytes polynucléaires dans les infiltrats alvéolaires et des agents pathogènes infectieux font évoquer une infection.  Les corticostéroïdes IV sont généralement efficaces en cas de rejet hyperaigu, accéléré ou aigu.  Le traitement des cas récidivants ou résistants varie et comprend des doses de corticostéroïdes plus élevées, de la cyclosporine en aérosol, de la globuline antithymocytaire.  Le rejet chronique se développe après > 1 an chez jusqu'à 50% des patients; il prend la forme d'une bronchiolite oblitérante ou, moins souvent, d'une athérosclérose.  Le rejet aigu peut augmenter le risque de rejet chronique. Le patient atteint de bronchiolite oblitérante présente initialement une toux,  une dyspnée et un FEF25-75% (débit expiratoire forcé pendant l'expiration de 25 à 75% de la capacité vitale forcée) ou un VEMS1, diminués avec ou sans signes cliniques ou rx. 50
  • 51. Manifestations du rejet de greffe pulmonaire par catégorie Catégorie de rejet Manifestations Hyperaigu Mauvaise oxygénation, fièvre, toux, dyspnée, diminution du VEMS1 Accéléré Mauvaise oxygénation, fièvre, toux, dyspnée, infiltrat visible sur la rx thorax, diminution du VEMS1 Aiguë Mêmes que accéléréInfiltrat interstitiel périvasculaire (détecté par biopsie transbronchique) Chronique Bronchiolite oblitérante, toux, dyspnée VEMS1 = volume expiratoire maximal en 1 s. 51
  • 52. 4.Transplantation pancreatique  La transplantation pancréatique est une forme de remplacement des cellules bêta du pancréas qui peut rétablir une glycémie normale chez le patient diabétique. (Voir aussi Revue générale des transplantations.)  Les receveurs passant des risques liés à l'injection d'insuline à ceux du déficit immunitaire, l'éligibilité est principalement limitée  Aux patients qui présentent un diabète de type 1 et une insuffisance rénale et qui sont donc candidats à une transplantation rénale  Plus de 90% des greffes du pancréas comprennent aussi la transplantation d'un rein.  Dans de nombreux centres, l'échec des traitements standards pour contrôler la glycémie et les épisodes d'hypoglycémie silencieuse constituent également des critères d'éligibilité. 52
  • 53. transplantation pancreatique  Les contre-indications relatives comprennent l'âge > 55 ans et la présence d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse sévère définie comme des antécédents d'infarctus du myocarde,  de pontage coronaire, d'intervention percutanée sur les coronaires ou un test d'effort positif; ces facteurs augmentent énormément le risque périopératoire.  Les options comprennent  Transplantation simultanée rein-pancréas  Transplantation pancréas-après-rein (Pancreas-after-kidney, PAK)  Transplantation de pancréas seul 53
  • 54. Rejet  Malgré une immunodéficience adéquate, un rejet aigu est observé chez 20 à 40% des patients, touchant principalement les sécrétions exocrines et pas les endocrines.  Comparée à la transplantation rénale isolée, la transplantation simultanée rein-pancréas comporte un risque de rejet plus important et les épisodes de rejet tendent à survenir plus tard,  à récidiver plus souvent et à résister aux corticostéroïdes. Les symptômes et les signes sont non spécifiques (voir tableau Manifestations du rejet de transplantation du pancréas par catégorie). 54
  • 55. Rejet  Après une transplantation simultanée rein-pancréas et une transplantation de pancréas après-rein, le rejet du pancréas est détecté de façon optimale par une augmentation de la créatininémie, car le rejet du pancréas accompagne presque toujours le rejet du rein.  Après une transplantation pancréatique isolée, une concentration d'amylase urinaire stable chez un patient bénéficiant d'un drainage urinaire exclut le rejet;  une diminution suggère une certaine forme de dysfonction du greffon, mais n'est pas spécifique d'un rejet. Une détection précoce est donc difficile.  Le diagnostic est confirmé par biopsie transduodénale percutanée ou cystoscopique guidée par échographie.  Le traitement repose sur la globuline antithymocytaire. 55
  • 56. 5.Transplantation de l’intestin  La transplantation de l'intestin grêle est rarement pratiquée (p. ex., 96 greffes aux États-Unis en 2021). Elle est moins fréquemment effectuée parce qu'il existe des nouveaux traitements des maladies cholestatiques secondaires du foie (p. ex., un complément nutritionnel d'huile de poisson riche en acides gras oméga) et des techniques de pose de ligne de nutrition parentérale totale plus sûres.  La greffe de l'intestin grêle est indiquée chez les patients qui sont: 56
  • 57. transplantation de l’intestin  Sont en danger de mort en raison d'une insuffisance intestinale secondaire à des troubles intestinaux (p. ex., gastroschisis,  maladie de Hirschsprung, entérite auto-immune, entéropathies congénitales telles que la maladie des inclusions microvillositaires)  ou d'une résection intestinale (p. ex., une thrombo-embolie mésentérique ou une maladie de Crohn étendue) 57
  • 58. transplantation de l’intestin  Développent les complications de la nutrition parentérale totale utilisée pour traiter l'insuffisance intestinale (p. ex., l'insuffisance hépatique, un sepsis récurrent, la perte totale de tout accès veineux)  Présentent des tumeurs invasives locales à l'origine d'obstruction, d'abcès, de fistules, d'ischémie ou d'hémorragie (généralement des tumeurs desmoïdes associées à une polypose familiale) 58
  • 59. Rejet  L'endoscopie 1 fois/semaine est initialement indiquée pour surveiller le rejet. Environ 30 à 50% des bénéficiaires ont un ou plusieurs épisodes de rejet au cours de la première année après la transplantation.  La surveillance endoscopique de routine est poursuivie indéfiniment.  La symptomatologie du rejet comprend une diarrhée, une fièvre et des douleurs abdominales. Des signes endoscopiques, notamment un érythème de la muqueuse,  la friabilité, une ulcération et une exfoliation; les modifications liées au rejet sont réparties de façon aléatoire,  peuvent être difficiles à détecter et peuvent être différenciées de l'entérite à cytomégalovirus grâce aux inclusions virales.  La biopsie révèle des villosités atrophiées et des infiltrats inflammatoires au niveau de la lamina propria 59
  • 60. VI.IMMUNO-ONCOLOGIE Définition de l’immuno-oncologie  Le développement du concept d’immunotherapie des cancers s’est progressivement tisse au fil du siècle dernier, pour connaître son apogee dans les annees 2010,  avec l’essor des inhibiteurs de checkpoint et des CAR T-cells, demontrant des resultats jusqu’alors jamais atteints avec ce qu’on peut considerer comme les « vieilles » immunothérapies utilisées jusqu’à present.  Ainsi s’est developpe le concept d’immuno-oncologie, associant les domaines de l’immunologie et de l’oncologie et défini par A. Eggermont en 2012 (71):  « L’immuno-oncologie implique le développement de thérapies qui peuvent exploiter ou potentialiser le potentiel intrinsèque de l’organisme pour générer une réponse immunitaire efficace contre le cancer ». 60
  • 61. IMMUNO-ONCOLOGIE  L’avenement de l’immuno-oncologie passe aujourd’hui plus particulierement par deux axes therapeutiques, qui font specifiquement l’objet de ce manuscrit et qui sont les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire le transfert adoptif de cellules T, et plus particulièrement les CAR-T cells 1. Brève histoire de l’immunothérapie des cancers  Les premiers vrais travaux sur l’immunotherapie dans le traitement des cancers remontent à la fin du 19ème siècle, lorsque William B. Coley, désormais connu comme le père de l’immunotherapie, tente d’exploiter le système immunitaire contre le cancer.  Ayant remarqué certaines remissions spontanees de cancer chez des patients ayant developpe l’erysipele, une maladie infectieuse de la peau, il commence à injecter des mélanges de Streptococcus pyogenes vivants inactivés et de Serratia marcescens dans les tumeurs des patients (18). 61
  • 62. IMMUNO-ONCOLOGIE  Malgré les réponses obtenues dans plusieurs types de cancers (sarcome, lymphome, carcinome testiculaire), l’absence d’un mecanisme d’action connu de ces toxines et les risques d’infection deliberee des patients conduisent les cancérologues à adopter la chirurgie et la radiothérapie comme traitements standards au début du 20ème siècle  Ce n’est qu’en 1976 que la strategie d’utiliser des bacteries attenuees pour traiter les tumeurs malignes refait surface,  au travers d’un essai evaluant le vaccin anti-tuberculeux BCG (bacille de Calmette- Guérin) comme moyen de prévention des récidives dans les tumeurs de vessie non infiltrant le muscle (51),  vaccin toujours utilise aujourd’hui dans ce contexte. 62
  • 63. IMMUNO-ONCOLOGIE  La même année croissance des cellules T, est identifiée, permettant aux chercheurs de cultiver in vitro des lymphocytes T pour la première fois (52).  A de fortes doses, elle presente une certaine efficacite lorsqu’elle est administrée chez des patients métastatiques, ce qui lui vaudra dans les années 90 ses autorisations de mise sur le marché dans le cancer du rein et dans le mélanome.  A la meme epoque, c’est en hematologie qu’une autre immunotherapie demontre une reelle efficacité : la greffe de moelle allogénique (puis la greffe de cellules souches hématopoïétiques, CSH, issues du sang périphérique ou de cordon).  C’est en effet dès 1957 qu’elle est realisee chez des patients atteints de leucemie, chez qui, apres une radiotherapie et une chimiothérapie ayant détruit les CSH, on injecte de la moelle osseuse de donneur sain,  qui permet de restaurer l’immunite et d’induire une reaction immunitaire dirigée contre les cellules tumorales (53). 63
  • 64. IMMUNO-ONCOLOGIE  Sous le nom d’effet GVL (graft versus leukemia) ou greffon contre leucémie, cette réaction est un objectif majeur des allogreffes.  La reconnaissance du rôle anti_x0002_tumoral des lymphocytes T dans cette réaction amènera ensuite les chercheurs vers la piste des lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILs),  dans le mélanome, qui sont prélevés puis amplifiés ex vivo (mis en culture avec de facteurs de croissance des LT) pour être réinjectés aux patients (54 64
  • 65. IMMUNO-ONCOLOGIE 2.Les différents types d’immunothérapie  Les differentes strategies d’immunotherapies du cancer sont habituellement classees en deux grands groupes :  l’immunotherapie passive et l’immunotherapie active, selon leur capacite à (ré)- activer le système immunitaire contre les cellules tumorales (57).  L’immunothérapie passive regroupe ainsi les traitements agissant directement sur la tumeur, pouvant utiliser des mecanismes immunitaires, mais ne requerant pas d’immunite du patient pour initier la réponse anti-tumorale. Ces traitements possèdent donc une activité antinéoplasique intrinsèque. 65
  • 66. IMMUNO-ONCOLOGIE  Leur delai d’action est ainsi souvent relativement court.  L’immunothérapie active quant à elle, regroupe les traitements agissant directement sur le systeme immunitaire, et necessite donc une immunite existante, qu’ils vont moduler, renforcer.  Ces traitements ne possedent pas d’activite anti-tumorale propre, mais vont s’appuyer sur le système immunitaire du patient et le mobiliser pour l’aider à combattre le cancer.  La réponse à ces traitements est souvent plus lente à se mettre en place.  Les strategies d’immunotherapie peuvent egalement etre classees selon leur specificite vis à vis d’un antigene donne.  On distingue ainsi les immunothérapies non spécifiques des immunothérapies spécifiques 66
  • 67. IMMUNO-ONCOLOGIE  Plusieurs types d’immunotherapie ont ete developpes au cours du siecle dernier, avec plus ou  moins de succès. Dans ce chapitre seront rappelés les grands principes des immunothérapies  ayant ete utilisees chez l’Homme, jusqu’à l’avenement dans les annees 2010 des inhibiteurs  de point de contrôle et des cellules CAR-T, a. Les premiers succès : les cytokines et le BCG  Les premières approches ayant démontré des résultats positifs reposent sur des immunothérapies actives non spécifiques, au travers du développement des cytokines(d’abord via l’interferon alpha à partir de sa découverte à la fin des années 1950, puis avecl’interleukine 2 identifiée dans les années 1970 et développer dans les années 1980),  et surtout par l’avenement du Bacille Calmette-Guérin (BCG) dès la fin des années 1970 67
  • 68. IMMUNO-ONCOLOGIE 1. Les cytokines :  immunothérapie active non spécifique  Les cytokines constituent une des premieres approches d’immunotherapie des cancers. En effet, on leur a découvert des propriétés directes de régulation de la réponse lymphocytaire antitumorale (stimulation ou au contraire frein). Produites naturellement par de nombreux types cellulaires (lymphocytes, monocytes ou encore macrophages), ces petites protéines solubles sont spécialisées dans la signalisation cellulaire et la communication entre cellules.  Leurs propriétés immuno-modulatrices sont variées, elles régulent notamment la différenciation, la migration, l’activation et la suppression des leucocytes. 68
  • 69. IMMUNO-ONCOLOGIE  Deux cytokines principales ont été développées au cours du dernier siècle dans le traitement des cancers, avec des résultats variables selon les localisations, parfois encourageants en termes d’efficacite, souvent délétère en termes de tolérance :  Les interférons : cytokines aux activites variees, qu’elles soient immuno- modulatrices,  virostatiques, et/ou encore antiproliferatives. L’interferon alpha est une cytokine de 69
  • 70. IMMUNO-ONCOLOGIE  type 2 découverte il y a 45 ans ayant des propriétés immunostimulantes, au travers de  deux principaux mécanismes :  L’augmentation de l’activation et de la maturation des cellules dendritiques, augmentant la présentation antigénique aux lymphocytes,  L’orientation vers une reponse immunitaire par les lymphocytes auxiliaires Th1, favorisant l’immunité cellulaire par les lymphocytes T cytotoxiques mais également augmentant les activités cytotoxiques des cellules NK.  L’interferon a ete utilise en hematologie dans le traitement de la leucemie myeloïde chronique, du myélome, le lymphome folliculaire, mais également dans le traitement de melanome metastatique. Il continue d’etre utilise dans le cancer du rein 70
  • 71. IMMUNO-ONCOLOGIE  metastatique, bien qu’aujourd’hui supplante par les inhibiteurs de tyrosine kinase anti_x0002_angiogéniques.  Les interleukines : cytokines majoritairement secrétées par les lymphocytes T helper CD4+. L’interleukine 2, la plus etudiee, est une interleukine impliquee dans :  l’activation et la proliferation des lymphocytes T cytotoxiques,  l’augmentation de l’activite antitumorale des cellules NK,  la croissance et de la prolifération des lymphocytes T régulateurs.  L’interleukine 2 a également constitué un traitement de référence dans le cancer du rein métastatique et a également eu une place importante dans le traitement du mélanome métastatique 71
  • 72. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est, en immunologie, un système de reconnaissance du soi présent chez la plupart des vertébrés.  On distingue les complexes majeurs d'histocompatibilité de classe I et de classe II. Chez l'être humain, on parle d'antigène HLA.  Les molécules du CMH sont à la surface de toutes les cellules nucléées pour le CMH de classe I et sur les cellules présentatrices de l'antigène pour le CMH de classe II qui assurent la présentation de l'antigène aux lymphocytes T afin de les activer. 72
  • 73. VII.COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Il fut découvert en 1958 par Jean Dausset, qui fait la première description de ces antigènes à la surface des globules blancs sanguins (leucocytes) à partir de l'analyse de réactions d'agglutination obtenues avec des sérums de sujets immunisés à l'occasion de transfusions sanguines.  Génétiquement, c'est un ensemble complexe de gènes (englobant le système HLA) localisés sur le chromosome 6 (chez l'humain),  qui ne peut être identique chez deux individus (sauf vrais jumeaux) étant donné le nombre d'allèles et de configurations possibles (polymorphisme élevé). En effet,  chaque individu à la naissance reçoit un haplotype paternel et un haplotype maternel, soit 6 allèles de CMH II et 12 allèles de CMH I. 73
  • 74. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Au niveau moléculaire, cette information génétique est exprimée notamment en protéines de surface.  Les molécules de CMH I sont présentes sur toutes les cellules nucléées des vertébrés à mâchoires, à l'exception de certains tissus comme la cornée ou les glandes salivaires.  Quant au CMH II, il est essentiellement présent sur les cellules présentatrices de l'antigène (lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques et sur les cellules épithéliales thymiques).  Il est démontré depuis 2010 que les neurones expriment également des molécules de CMH I 74
  • 75. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Elles présentent l'antigène aux lymphocytes T cytotoxiques (TCD8) et servent avec les molécules de classe I non classiques de marqueur du soi (cellules faisant partie de l'organisme) pour les lymphocytes NK.  Le CMH II permet à certains globules blancs de présenter des parties des corps intrus pour déclencher une réponse immunitaire.  Ces complexes participent aux réponses immunitaires, c'est la clef de l'immunité cellulaire et de la communication entre les cellules qui travaillent à la protection de l'organisme contre des agressions d'organismes pathogènes.  Dans de rares cas, les peptides du CMH peuvent devenir à leur tour responsables de maladies auto-immunes indépendamment de l'immunité cellulaire. 75
  • 76. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) expriment à leurs surface des structures polypeptidiques, soit le CMH I (« CMH de classe I »), soit les CMH I et CMH II (CMH de classe I et de classe II).  L'association des deux permet de présenter le code peptidique d'un antigène du non-soi, qui sera reconnu par la suite par les lymphocytes et ou des macrophages (ce qui aura pour fonction de les activer en lançant la réaction immunitaire).  Toutes les cellules nucléées possèdent le CMH I, quelques-unes (comme les cellules dendritiques) possèdent aussi le CMH II.  Le facteur de transcription CIITA permet aux molécules du CMH II d'être synthétisées par certaines cellules comme les thymocytes, les cellules dendritiques, les monocytes et macrophages, les lymphocytes B et les granulocytes éosinophiles et basophiles[réf. nécessaire] 76
  • 77. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Dans des conditions particulières, certaines cellules épithéliales peuvent aussi exprimer le CMH II : exemple des cellules stromales ganglionnaires.  Association entre peptide antigénique et CMH  Quelle que soit la classe de CMH, ces molécules ne sont stables que si elles sont associées au peptide logé dans sa poche. Des interactions faibles de type liaisons hydrogène et ioniques sont établies entre les résidus d’acide aminés de la cavité, appelés résidus d’ancrage, et ceux du peptide antigénique.  Donc pour chaque poche à peptide, seul le peptide antigénique ayant les résidus d’ancrage capables d’établir de telles liaisons pourra s’y loger. 77
  • 78. COMPLEXE HUMAIN D’HISTOCOMPATIBILITE  Mais seuls quelques résidus d’acides aminés interviennent dans l’ancrage, donc plusieurs types de peptides peuvent se loger dans une molécule de CMH donnée. La liaison du CMH au peptide est dite dégénérée. Cette dégénérescence et l’expression de plusieurs types de molécules du CMH permettent aux cellules de présenter de nombreux peptides augmentant les chances de présenter un peptide antigénique aux lymphocytes T  Ce complexe permet de venir en aide à toute cellule défaillante touchée notamment par des agents pathogènes. Il est exprimé de manière ubiquitaire par toutes les cellules, à l'exception des érythrocytes. Le CMH de classe I est reconnu par les lymphocytes T CD8+.  Ce complexe permet de contrer les cellules exogènes. Il est uniquement exprimé par des cellules présentatrices de l'antigène (CPA), telles que les cellules dendritiques, les macrophages, ou les lymphocytes B. 78
  • 79. TAKE HOME MESSAGE  Il existe deux types d’immunité: Innée et adaptative  l’immunité innée est temporaire, non spécifique,  l’immunité acquise est spécifique aux germes après une première infestation ou une vaccination  les réactions immunologiques sont indispensables en chirurgie dans les surveillances des organes transplantés ou des greffes  il est indispensable de connaitre le CHM dans les transplantations d’organes ou des greffes afin d’éviter les rejets  l’immuno-oncologie est une nouvelle science qui vient améliorer la prise en charge des cancers longtemps considérés incurables dans le milieu hospitalier  le traitement aux immunosuppresseurs après un rejet aiguê améliore le taux de rejet d’organes et des greffes 79
  • 80. 80
  • 81. Bibliographie 1.Bahram S, Bresnahan M, Geraghty DE, Spies T. A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 : 2.Carapito R, Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands. Immunol Rev 2015; 267 : 88–116. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar] 3.Zou Y, Stastny P, Susal C, et al. Antibodies against MICA antigens and kidney-transplant rejection. N Engl J Med 2007; 357 : 1293–300. 4.Baranwal AK, Mehra NK. Major histocompatibility complex class I chain-related A (MICA) molecules : Relevance in solid organ transplantation. Front Immunol 2017; 8 : 182. 5.Carapito R, Jung N, Kwemou M, et al. Matching for the nonconventional MHC-I MICA gene significantly reduces the incidence of acute and chronic GVHD. Blood 2016; 128 : 1979–86. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar] 6.Carapito R, Aouadi I, Verniquet M, et al. The MHC class I MICA gene is a histocompatibility antigen in kidney transplantation. Nat Med 2022; 28 : 989–98. 81
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