STP Pharma Pratique

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 363
I
Introduction sur le risque rouging
Le phénomène de rouging est un phénomène
de corrosion des aciers inoxydables austénitiques
rencontré dans des installations de production et
distribution d’eaux compendiales, de vapeur pure
et d’équipements de process. Bien qu’il soit assez
fréquent, les causes de ce désordre ne sont pas tota-
lement élucidées et les pharmacopées n’ont émis
aucune recommandation, laissant les utilisateurs face
à une problématique large et complexe.
Les experts de l’industrie pharmaceutique ont du
mal à converger sur une ou plusieurs causes expli-
quant ce phénomène physicochimique de rouging.
La commission rouging s’est attachée à proposer une
approche méthodologique de gestion du rouging
I
Introduction to the rouging risk
The rouging phenomenon is a corrosion phe-
nomenon that occurs on austenitic stainless steels
encountered in compendial water and pure steam
production and distribution installations, and in
process equipment. Although this disorder is fairly
frequent, its causes have not been completely elu-
cidated and pharmacopoeias have not given any
recommendations, so that users have to deal with a
widespread and complex phenomenon.
Experts in the pharmaceutical industry find it dif-
ficult to agree on one or several causes to explain this
physicochemical rouging phenomenon. The rouging
commission has taken the necessary steps to propose
a methodological approach to the management of
Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF
(ICH Q9)
Rouging management strategy according
to LD20-GMP (ICH Q9)
Cet article a pour but d’éclairer et accompa-
gner les utilisateurs sur la méthodologie à mettre
en place face au phénomène de rouging rencontré
dans les installations en aciers inoxydables des
réseaux d’EPPI, vapeur pure et au cœur des process
de fabrication. Le phénomène de rouging, réaction
physicochimique pouvant apparaître à la surface des
aciers inoxydables à des températures supérieures
à 50 °C, est aujourd’hui fréquemment rencontré et
très largement répandu dans les installations de
production pharmaceutique. La commission rouging
propose ci-après une méthodologie rationnelle de
gestion du risque rouging basée sur l’analyse de
risque Amdec selon la LD20-BPF (ICH Q9). Sont
proposées, sous forme de logigrammes décisionnels,
les procédures de gestion du risque en fonction du
type d’équipement concerné par le phénomène. Ces
logigrammes sont associés aux résultats de l’analyse
Amdec pour chacun des équipements incriminés.
Mots clefs : Rouging, Acier inoxydable, Corrosion,
Dérouging, EPPI, Vapeur pure, Risque produit.
Commission SFSTP, A. Khadir
F. Bonnardel, C. Bouzin, F. Groulard, O. Manchon, R. Neri
The purpose of this article is to inform users
and to assist them in setting up the methodology to
be adopted to deal with the rouging phenomenon
encountered in stainless steel installations in WFI
and pure steam networks and at the heart of fab-
rication processes. The rouging phenomenon is a
frequently encountered physicochemical reaction
that can occur on the surface of stainless steels at
temperatures above 50 °C, and is very widespread
in pharmaceutical production installations. The
rouging commission proposes a rational methodol-
ogy for management of the rouging risk based on
the FMECA risk analysis according to LD20-GMP
(ICH Q9). Risk management procedures are pro-
posed in the form of decision making flowcharts, as
a function of the equipment type concerned by the
phenomenon. These flowcharts are associated with
the results of the FMECA analysis for each equip-
ment concerned.
Key words: Rouging, Stainless steel, Corrosion, Derouging,
WFI, Pure steam, Risk on the product.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012364
Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9)
qui répond à la question : comment gère-t-on les
conséquences de l’apparition du rouging ?
L’analyse de risque menée à travers une Amdec
fournit les outils de pilotage de la gestion du rouging.
L’objectif est de permettre une meilleure maîtrise
du suivi et du maintien d’intégrité des équipements
servant à la production pharmaceutique.
Une approche pragmatique de gestion du rouging
est décrite, avec une mise en œuvre encadrée, au
moyen de logigrammes décisionnels décrivant les
différentes étapes d’une investigation autour des phé-
nomènes liés à l’apparition de colorations rouges sur
les surfaces en acier inoxydable d’un système ouvert
(telle qu’une cuve process) ou fermé (distillateur,
boucle d’eau + cuve).
Les deux logigrammes décisionnels (figures 1 et 2)
définissent la stratégie pour la surveillance des ins-
tallations d’EPPI, vapeur pure ou process ainsi que
des propositions d’actions et d’aides à la décision
à envisager en fonction du niveau d’apparition du
phénomène de rouging. Cette approche permet de
démontrer la mise sous contrôle du phénomène.
II
Analyse de risque selon l’Amdec
(FMEA)
La démarche suivie par la commission a été de :
- recenser tous les risques ayant un impact potentiel
sur la qualité du produit,
- évaluer/analyser les impacts sur la qualité du pro-
duit,
- décider si les risques sont acceptables ou non (au
travers d’une grille de cotation [tableau 1]),
- proposer des plans d’action pour les risques ayant
un impact avéré sur la qualité du produit.
Trois environnements
matériels différents ont été
analysés et sont décrit dans
les tableaux 2 à 4.
rouging, to answer the question: how can the conse-
quences of the development of rouging be managed?
The risk assessment carried out through an
FMECA provides rouging management control tools.
The purpose is to enable better control of follow up
and maintenance of the integrity of equipment used
for pharmaceutical production.
A pragmatic approach towards management of
rouging is described, with supervised application,
making use of a decision making flowchart describ-
ing the different steps in an investigation based on
phenomena related to the development of rouging
on stainless steel surfaces of an open system (such as
a process tank) or a closed system (distillation unit,
water loop + tank).
The two decision making flowcharts (Figures 1
and 2) presented below define the strategy for surveil-
lance of WFI, pure steam or process installations and
proposals for actions and assistance in decision mak-
ing to be envisaged as a function of the level of devel-
opment of the rouging phenomenon. This approach
demonstrates how the phenomenon is controlled.
II
Risk assessment according to FMECA
(FMEA)
The approach followed by the commission was to:
- list all risks with a potential impact on the product
quality,
- evaluate/analyse impacts on product quality,
- decide whether or not the risks are acceptable
(making use of a marks table [table 1]),
- suggest action plans for risks with a proven impact
on product quality.
Three different equip-
ment environments were
analysed and are described
in Tables 2 to 4.
Corps de pompe présentant du rouging.
Pump body showing rouging.

Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée
Décision d’ouvrir la boucle
(arrêt technique,
maintenance …)
Ouverture du système
Rouge visible ? Pas d’actionsNON
Rouge essuyable
OUI
NON
OUI
Actions process suivant
FMEA cas 3 + actions
EPPI en fonction des
résultats P1
Dérouging ou suivi
renforcé
Surveillance en aval
process
OUI
NON
Plan de collecte
d’informations
OUI
P1 = Prélèvement d’un litre
d’EPPIV en aval du point
d’ouverture en prévision
d’analyses (ICPMS,
prélèvement particulaire…)
Tracer l’événement
(photothèque,
colorimétrie…)
ICPMS et comptage
particulaire sur P0 & P1
Chiffons blancs
P1>P0 ? NON Pas d’actions
Rouge en
aval (cuves process,
laveuses...)
NON
OOS/OOT sur P0
(hors spécifications
ou hors tendances)
Enquête de suivi (cf.
norme ISO 13408)
Collecte d’information :
recueillir le type des
matériaux en contact et
leur homogénéité (acier
inox 316L, nature des
joints)
P0 = Prélèvement d’un
litre d’EPPIV en aval du
point d’ouverture à t0 en
prévision d’analyses
(ICPMS, prélèvement
particulaire…)
Mise en service de
l’installation
Analyse AQ selon
USP<232>. Résultat
conforme ?
NON
Arrêt de l’installation.
Traitement de dérouging
et démonstration de la
remise en conformité de
l’installation
OUI
OUI
Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système
de production/distribution d’eau pour préparation injectable (EPPI), ou vapeur pure (VP)
Figure 1. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injec-
table (EPPI), ou vapeur pure (VP).

Coloration des surfaces
Existe-t-il
un risque de corrosion lié à la
présence d’halogènes, d’oxydants
ou de dépôts sur les surfaces
d’inox
Investigations
spécifiques pour
analyser ou traiter la
corrosion
OUI
Rouge essuyable
NON
Actions process
suivant FMEA cas 3.
Se référer au guide
« EMEA guideline
on spec limits for
residues of metal »
pour évaluer l’impact
qualité
NON
Tracer l’événement
(photo, colorimétrie…)
Chiffons blancs/ SWAB
OUI
Analyse du dépôt
(lingettes, swab) par
MEB – EDX
Le
phénomène
de rouging est-il visible
sur les utilités amont
(EPPI, EPU,
VP)?
Se reporter au
logigramme
spécifique
NON
OUI
Plan de collecte d’informations
Actions process
suivant FMEA cas 3.
Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée
Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé
dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.)
Figure 2. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.).

Action Samples taken/AnalysesInput data
Rouge visible? NO
YES
NO
YES
YES
NO
YES
P1>P0 ? NO
NO
P0 = sampling of 1 L
of BWFI downstream
from the opening point at t0,
waiting for analysis
(ICPMS, particulate sample,
etc.)
Start up the
installation
NO
YES
YES
Decision to open the
loop (technical shut-
down, maintenance, etc.)
Open the system
Information
collection plan
Can the rouge
be wiped off?
QA analysis
according to USP
<232>. Result
conforming?
Rouge on the
downstream side (process
tanks, washing machines,
etc.)
OOS/OOT on P0
No action
Information collection:
collect the type of
materials in contact and
their uniformity (316L
stainless steel, nature
of joints)
No action
Follow up enquiry
(see ISO standard 13408)
Stop the installation.
Treatment of derouging
and demonstration of
making the installation
conforming.
Process actions
according to FMEA
case 3 + WFI actions
as a function of P1 results
Derouging
or reinforced monitoring
Surveillance downstream
from process
P1 = sampling of 1 L
of BWFI downstream
from the opening point,
waiting for analysis
(ICPMS, particulate sample,
etc.)
Trace the event
(photo library,
colorimetry, etc.)
White cloths
ICPMS and particle
count on P0 and P1
Decision making flowchart for management of rouging observed
in an WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distribution system
Figure 1. Decision making flowchart for management of rouging observed in WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distri-
bution system.

Colour of surfaces
YES
NO
NO
Trace the event
(photo, colorimetry, etc.)
YES
NO
YES
Action Samples taken/AnalysesInput data
Is there
any risk of corrosion
related to the presence of halogens,
oxidants or deposits on
stainless steel
surfaces?
Information collection plan
Is the
rouging phenomenon
visible on upstream
utilities (WFI,
EPU, PS)?
Can the
rouge be wiped off?
Special investigation
to analyse or
treat corrosion
Refer to the
special flowchart
Process actions
according to FMEA
case 3. Refer to
“EMEA guideline
on spec limits for
residues of metal”
to evaluate
quality impact
Actions according
to FMEA case 3
White cloths/SWAB
Analysis of the deposit
(wipes) by SEM-EDX
Decision making flowchart for management of rouging observed
in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.).
Figure 2.Decision making flowchart for management of rouging observed in process equipment (tanks,washing machines,autoclaves,etc.).

Tableau 1.
Impact process/sécurité patient
Grille
note
Gravité
1
Impact insignifiant sur le process, ne dégrade pas le
fonctionnement de l'équipement, n'a aucun impact
sur la sécurité du patient ou un attribut qualité produit
3
Impact sur le fonctionnement de l'équipement et/ou
le process pouvant occasionner une mise à l'arrêt de
l'installation
Impact sur un paramètre critique du process
5
Impact produit détecté par une opération aval du pro-
cess (exemple : mirage, analytique, etc.)
Impact sécurité patient occasionnant un danger lors
de l'utilisation
Impact potentiel sur un attribut qualité produit
Probabilité de détetion du rouge sur une partie de l'équipement
Cote Probabilité de détection défaut machine
1 Certaine
Détection absolue,la partie de l'équipement
est visible ou est inspectée avant chaque lot
de production ; 100% de détection
3 Probable
Moyen de détection existant non systéma-
tique ; contrôle périodique :
- gamme de maintenance
- méthode analytique (LCQ)
- processus de maintient du statut validé de
l'équipement
5
Impos-
sible
Défaut indétectable par les moyens de
contrôle en place ; pas de contrôle permet-
tant de révéler la présence d'anomalie
Occurrence de cette défaillance
Cote Fréquence
1 Jamais arrivé ou rare > 3 ans
3 Épisodes ponctuels 1 an < 1 événement < 3 ans
5 Épisodes récurrents < 1 an
IPR = Gmax
x D x F
Si IPR = [1 à 9]
Risque insignifiant (sans impact process
et/ou patient)
Si IPR = [10 à 27] Risque majeur process et/ou mineur patient
Si IPR = [28 à 125] Risque critique impact patient
Table 1.
Impact on process/patient safety
Marks
table
Severity
1
Insignificant impact on the process, does not degrade
operation of the equipment, has no impact on safety
of the patient or a product quality attribute
3
Impact on operation of the equipment and/or the
process that could cause a shutdown of the installation
Impact on a critical parameter of the process
5
Impact on product, detected by an operation
downstream from the process (e.g.: candling, analytic,
etc.)
Impact on patient safety causing a danger during use
Potential impact on a product quality attribute
Probability of detection of rouge on part of the equipment
Mark Probability of detection of a machine defect
1 Certain
Absolute detection, the part of the equip-
ment is visible or is inspected before each
production batch; 100 % detection
3 Probable
Existingbut not systematicdetectionmeans;
periodic check:
- maintenance procedure
- analytic method (LCQ)
- process for maintaining the validated sta-
tus of the equipment
5
Impos-
sible
Defect cannot be detected by existing ins-
pection means; no inspection capable of
revealing the presence of an anomaly
Occurrence of this failure
Mark Frequency
1
Never happened
or rare
> 3 years
3 Isolated episodes 1 year < 1 event < 3 years
5 Recurrent episodes < 1 year
IPR = Gmax
x D x F
If IPR = [1 to 9]
Insignificant risk (no impact on process
and/or patient)
If IPR = [10 to 27] Major process risk and/or minor patient risk
If IPR = [28 to 125] Critical risk of impact on patient

Localisation du rouge
Équipements
Mode de défaillance
Que peut-il arriver ?
Effets
Quel impact aura la défaillance ?
Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,
et dans les équipements process (équipement
de fabrication). Il est possible que des particules
soient présentes.
Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
(l'événement reste localisé)
Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,
soient présentes.
Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV
Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,
soient présentes.
Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge dans une
partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble
(antenne, sous-boucle d'alimentation
d'un équipement process)
Présence de rouging ou de rouge dans la pompe
Présence de rouging ou de rouge dans la pompe
Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces
de l'échangeur en contact avec l'EPPIV
Echangeur(s) de la boucle
d'EPPIV
Distillateur et la tuyauterie
d'alimentation de la cuve
d'EPPIV
Boucle d'EPPIV
Cuve d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge
dans le distillateur
dans la canalisation d'alimentation
de la cuve d'EPPIV
Cas N°1 : FMEA présence de rouging dans les installations de production & distr
Analyse
Pompe (s) de reprise
de la boucle d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge dans une
partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble
(antenne, sous-boucle d'alimentation
d'un équipement process)
soient présentes.
soient présentes.
Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces
de l'échangeur en contact avec l'EPPIV
soient présentes.
Membranes/joints des vannes
équipant la boucle d'EPPIV
Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes
Instrumentation équipant
la boucle d'EPPIV
sur l'instrumentation de la boucle.
Aucun impact sur le reste de l'installation.
En revanche l'origine de ce phénomène est à déterminer.
Ne peut en aucun avoir un impact sur les mesures
de l'instrumentation d'une boucle d'EPPI
Tableau 2.

Causes
Qu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ?
ActionsCommentairesIPRDFG
Formation de rouging ou de rouge migrant
lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié
à une présence particulaire d'origine ferrique.
5 3 5 75
Cas à prendre en considération.
Éliminer l'influence des particules
sur le produit fini (si influence)
Formation de rouging ou de rouge non migrant,
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange
d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence
particulaire.
1 5 3
Le rouging n'a pas d'incidence,
le derouging non plus
5 3 3 45
1 3 3 9
Mettre le phénomène sous
surveillance pour vérifier
son évolution dans le temps
5 3 5
1 3 5
5 3 3 45
1 3 5 15
5 3 3 45
1 3 5 15
ribution EPPIV.
IPR initial
À traiter en priorité et en préventif
La cotation du facteur de détection dépend
de la gamme de maintenance de l'utilisateur
Certaines parties de l'équipement ne sont pas
"inspectables". Ceci peut éventuellement
renforcer la cotation D. A évaluer en fonction
de la gamme de maintenance de l'utilisateur.
Quelle est l'incidence sur le produit fini?
Facilement inspectable.
particulaire.
particulaire.
particulaire.
particulaire.
particulaire.
15
5 3 5 75
1 5 3 15
75
15
le derouging non plus
Quelle est l'incidence sur le produit fini? Mettre le phénomène sous
Mettre le phénomène sous
sur une partie de l'installation en amont.
1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer
A remplacer à chaque démontage.
Inspection à réaliser
en amont du réseau
1 3 3 9
Phénomène détectable sur les instruments
critiques contrôlés de façon périodique.
Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation
non critique.
Inspection à réaliser
en amont du réseau

Équipements
Présence de rouging au niveau de le GVP
Présence de rouging au niveau de le GVP
dans une partie du réseau
ou un sous-ensemble (antennes,
alimentation d'un équipement process)
Instrumentation de la
distribution de vapeur
pure
sur l'instrumentation de la distribution
de vapeur pure (VP)
Membranes/joints
des vannes équipant
la distribution
de vapeur pure.
Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes
au niveau d'un ou plusieurs purgeurs
Analyse
Cas N° 2: FMEA présence de rouging dans les installations de production & distributio
Générateur de vapeur
pure (GVP)
Distribution de la vapeur
pure (VP)
Aucun impact fonctionnel lié à ce phénomène
Purgeurs équipant
la distribution de vapeur
pure (VP)
Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP
soient présentes.
dans une partie du réseau
ou un sous-ensemble (antennes,
alimentation d'un équipement process)
Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP
soient présentes.
F
Effets
Tableau 3.

IPRDFG
5 3 5 75
1 5 3 15
5 3 5 75
1 3 5 15
Mettre le phénomène sous surveillance
pour vérifier son évolution dans le temps
1 3 3 9
1 3 3 9
sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9
Phénomène détectable sur les instruments
critiques contrôlés de façon périodique.
Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation
non critique. L'origine de ce phénomène
est à déterminer.
Inspection à réaliser en amont du réseau
1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer.
À remplacer à chaque démontage.
Inspection à réaliser en amont du réseau
IPR initial
on vapeur pure (VP).
Causes
Commentaires Actions
Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant,
d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence
de particules.
le derouging non plus. Le phénomène
réapparaît très rapidement après dérouging.
Blacking = très difficile à enlever
de particules.
de particules.

Équipements
Effets
dans une cuve de formulation
Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit.
La contamination particulaire est stopée par le filtre 0,22µm
(l'évènement reste localisé)
Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval
de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage
de particule d'oxyde de fer dans produit fini.
Présence de rouging ou de rouge dans une partie
de l'équipement en contact produit
Présence de rouging sur de l'instrumentation
du circuit produit en contact avec le produit
Membranes/joints
Présence de rouging sur des membranes/joints
dans le circuit fluide de l'équipement
Possibilité de présence de particules des produits stérilisés
(A noter si ces produits sont dans des sachets, il n'y pas d'impact)
Possibilité de présence de particules des éléments lavés.
L'incident reste localisé au niveau de l'équipement.
Laveuse matériel
Autoclave
Laveuse cylindres/flacons
Cas N° 3: FMEA présence de rouging dans les installations process.
Analyse
instrumentation
Cuve produit
(amont filtration 0,22µm)
Remplisseuse
& sous-ensemble
(pompes, injecteurs,
circuit produit)
dans une cuve de formulation
Cuve produit
(aval filtration 0,22µm)
dans une cuve de stockage
ou cuve tampon
dans une cuve de stockage
ou cuve tampon
Présence de rouging ou de rouge dans une partie
de l'équipement en contact produit
Présence de rouging sur de l'instrumentation
dans le circuit fluide de l'équipement
dans l’enceinte de l'équipement
Tableau 4.

Causes
IPRDFG
Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage
et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir
du réseau d'EPPIV ou de la VP
3 3 1 9
Cas à prendre
en considération.
Dérouging ?
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution
et aucune présence de particules.
1 3 1 3
5 3 1 15
3 3 1 9
5 3 3 45
3 3 1 9
5 3 3 45
3 3 1 9
Présence de rouging ou de rouge sur une partie
de l'installation en amont.
3 1 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer.
À remplacer à chaque démontage.
Inspection a réaliser en amont
de l'installation
5 3 3 45
3 3 1 9
3 3 1 9
1 3 1 3
3 3 1 9
1 3 1 3
Facilement détectable.
L'origine de ce phénomène doit être déterminée
Changer le capteurL'origine de ce phénomène est à déterminer.
Commentaires Actions
Aucune incidence sur le produit fini
Quelle est l’incidence sur le produit fini ?
Éliminer l’influence des particules
sur le produit fini (si influence).
Dérouging ?
Dérouging ?
du réseau d'EPPIV
L'origine de ce phénomène
doit être déterminée
Dérouging ?
du réseau de VP
Dérouging ?
du réseau d'EPPIV
Facilement détectable.
L'origine de ce phénomène doit être déterminée
Dérouging ?
IPR initial

Rouge location
Equipment
Failure mode
What might happen?
Effects
What impact will the failure have?
Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop,
and in process equipment (fabrication equipment).
It is possible that particles are present.
No impact, no release, usual situation
(the event remains local)
Presence of rouging in the bulk tank
Presence of rouging in the bulk tank
Presence of rouging or rouge in a part
of the bulk WFI loop and a subassembly
(branch connection, sub-loop supplying
process equipment)
Presence of rouging or rouge in the pump
Presence of rouging or rouge in the pump
Presence of rouging or rouge on exchanger
surfaces in contact with the bulk WFI
Bulk WFI loop exchanger(s)
Distillation unit
and the bulk WFI tank
supply pipe
Bulk WFI loop
Bulk WFI tank
Presence of rouging or rouge
in the distillation unit
in the bulk WFI tank supply pipe
Case No.1: FMEA for presence of rouging in bulk WFI production & distribution in
Analysis
Bulk WFI loop
recovery pump(s)
Presence of rouging or rouge in a part
of the bulk WFI loop and a subassembly
(branch connection, sub-loop supplying
process equipment)
Presence of rouging or rouge on exchanger
surfaces in contact with the bulk WFI
Membranes / valve seals
installed in the Bulk WFI loop
Red colour on the membrane/valve seals
Instrumentation installed
in the bulk WFI loop
on the loop instrumentation.
No impact on the remainder of the installation.
However, the cause of this phenomenon has to be
determined. Can never have any impact on instrumentation
measurements in a WFI loop
Table 2.

Causes
What can cause the malfunction?
ActionsCommentsIPRDFG
Formation of migrating rouging or rouge
related to machining and implementation,
and/or related to a presence of particles
with a ferric origin.
5 3 5 75
Case to be considered.
Eliminate the influence of particles
on the finished product
(if any influence)
Formation of non-migrating rouging or rouge,
"natural" phenomenon. No or not much exchange
of iron oxide with bulk WFI
and no presence of particles.
1 5 3
Neither rouging nor derouging
has any incidence
5 3 3 45
1 3 3 9
Monitor the phenomenon
to verify how it changes in time
5 3 5
1 3 5
5 3 3 45
1 3 5 15
5 3 3 45
1 3 5 15
nstallations.
Initial IPR
To be treated in priority
and preventively
The mark of the detection factor depends
on the user's maintenance procedure
Some parts of the equipment cannot be inspected.
This may possibly reinforce the mark D.
To be evaluated as a function of the user's
maintenance procedure. What is the incidence
on the finished product?
Easily inspectable. What is the incidence
15
5 3 5 75
1 5 3 15
75
15
(if any influence)
has any incidence
(if any influence)
on the finished product? Monitor the phenomenon
(if any influence)
(if any influence)
on an upstream part of the installation.
1 3 3 9 The origin of this phenomenon
has to be determined
To be replaced during each
disassembly. Inspection to be made
in the upstream part of the network
1 3 3 9
Phenomenon that can be detected
on periodically tested critical instruments.
This is not the case for non-critical instruments.
Inspection to be made

Rouge location
Equipment
Presence of rouging at the PSG
Presence of rouging at the PSG
Presence of rouging or rouge in part
of the network or a subassembly
(branch connections, power supply
to process equipment)
Instrumentation
of the pure steam
distribution
on the pure steam (PS) distribution
instrumentation
Membranes/valve seals
fitted on the pure steam
distribution.
Red colour on membranes/valve seals
at one or several bleed valves
Analysis
Case No. 2: FMEA presence of rouging in pure steam (PS) production & distribution in
Pure steam generator (PSG)
Distribution
of pure steam (PS)
No functional impact related to this phenomenon
Bleed valves fitted
on the pure steam (PS)
distribution
Failure mode
What might happen?
Release of iron oxide in the PS distribution network
No impact, no release, usual situation (the event remains local)
of the network or a subassembly
(branch connections, power supply
to process equipment)
Release of iron oxide in the PS distribution network
Effects
Table 3.

IPRDFG
5 3 5 75
1 5 3 15
5 3 5 75
1 3 5 15
1 3 3 9
1 3 3 9
on an upstream part of the installation. 1 3 3 9
Phenomenon can be detected on critical
periodically inspected instruments. This is not
the case of non-critical instrumentation.
The cause of this phenomenon
has to be determined.
Inspection to be made
has to be determined
To be replaced during each disassembly.
Inspection to be made in the upstream
part of the network
Initial IPR
nstallations.
Causes
Comments Actions
related to machining and application,
and/or related to the presence of ferric particles.
Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking,
"natural" phenomenon. No or not much exchange of
iron oxide with pure steam and no presence of particles.
(if any influence)
(if any influence)
(if any influence)
has any incidence. The phenomenon
reappears very quickly after derouging.
Blacking = very difficult to remove

Rouge location
Equipment
Failure mode
What might happen?
Effects
Presence of rouging or rouge in a formulation tank Release of iron oxide into the product circuit.
Particle contamination is stopped by the 0.22 µm filter
Release of iron oxide in the product circuit downstream
from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle
into the finished product.
of the equipment in contact with the product
Presence of rouging on the instrumentation
of the product circuit in contact with the product
Membranes/seals
Presence of rouging on membranes/seals
in the equipment fluid circuit
Possibility of presence of particles of sterilised products
(Note that there will be no impact if the products are in bags)
Possibility of the presence of particles of washed elements.
The incident remains local to equipment.
Equipment
washing machine
Autoclave
Cylinder/flask
washing machine
Case No. 3: FMEA presence of rouging in process installations.
Analysis
instrumentation
Product tank (upstream
filtration 0.22 µm)
Filling & subassembly
(pumps, injectors,
product circuit)
Presence of rouging or rouge in a formulation tank
Product tank (downstream
filtration 0.22 µm)
in a storage tank or a buffer tank
in a storage tank or a buffer tank
of the equipment in contact with the product
Presence of rouging on the instrumentation
in the equipment fluid circuit
in the equipment containment
Table 4.

Causes
IPRDFG
Formation of derouging or migrating rouge related
to machining and application, or the presence of particles
originating from an external ferric source. The particles
may originate from the bulk WFI or PS network
3 3 1 9
Derouging ?
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural"
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide
with the solution and no presence of particles.
1 3 1 3
5 3 1 15
3 3 1 9
5 3 3 45
3 3 1 9
5 3 3 45
3 3 1 9
Presence of rouging or rouge on the upstream
part of the installation
To be replaced during each disassembly.
Inspection to be made on the upstream
side of the installation
5 3 3 45
3 3 1 9
3 3 1 9
1 3 1 3
3 3 1 9
1 3 1 3
Easily detectable.
The origin of this phenomenon
Change the sensorThe origin of this phenomenon
Comments Actions
Some parts of the equipment cannot be
inspected. This may possibly reinforce
the mark D. To be evaluated as a function
of the user's maintenance procedure.
No incidence on the finished product
What is the incidence on the finished product?
Eliminate the impact of particles
on the finished product (if impact).
Derouging ?
Easily detectable.
Initial IPR
Derouging ?
may originate from the bulk WFI network
Derouging ?
may originate from the PS network
Derouging ?
may originate from the bulk WFI network
Derouging ?

III
Conclusion
Après avoir passé en revue les différentes méthodes
de mise en évidence du rouging et de prélèvement,
ainsi que les moyens analytiques disponibles permet-
tant la caractérisation qualitative et parfois quanti-
tative de ce phénomène de rouging à la surface des
inox, nous avons rappelé quelques principes connus
de mise en œuvre de ces équipements en inox, et
préconisé les moyens de mise en place d’un outil de
suivi des installations concernées par l’apparition
plus que probable du phénomène de rouging, sur la
base des techniques analytiques disponibles. Nous
décrivons ensuite une mise en œuvre de dérouging
afin de bien insister sur les étapes cruciales de la
remédiation de ce phénomène.
Après avoir évalué les risques (impact sur la santé
du patient, impact sur les équipements), servant à une
analyse de criticité Amdec (FMEA), est établie une
base descriptive qualitative et quantitative servant
au diagnostic et à l’aide à la décision des actions à
mener sur les différents équipements ou composants
des systèmes en présence au sein des installations
réalisées en acier inoxydable.
Cet article est une aide aux équipes interdiscipli-
naires (assurance qualité, contrôle qualité, produc-
tion, service technique) qui doivent être constituées
pour mettre en place une procédure opérationnelle
de gestion du rouging. Cette approche pourra être
associée dans une démarche plus globale de gestion
des contaminants des surfaces d’équipements.
Annexe 1
Préalable à une bonne conduite
d’installation
Il est apparu lors des travaux de la commission que la phase
de mise en service et démarrage des installations était
critique et source potentielle d’initiation du phénomène
de rouging ou de corrosions caverneuses. Sont rappelées et
proposées ci-dessous quelques bonnes règles à respecter au
lancement d’une nouvelle installation.
A) Mise en propreté d’une installation neuve avant mise
en service
L’objectif de la mise en propreté est d’éliminer les corps
étrangers du système neuf ainsi conçu, corps pouvant être
introduits lors de l’assemblage (résidus graisseux, poussière
de coupe ou de soudage, poussières organiques).
Ces matériaux exogènes transportés puis déposés par le
fluide en mouvement peuvent être à l’origine de désordre du
système,incluant l’altération des surfaces (source éventuelle
de rouging).
Les étapes critiques d’une bonne mise en propreté sont :
1) Le stockage des équipements en acier inoxydable sur le
chantier (risque de contamination ferreuse).
2) Les précautions d’usage lors du soudage et des autres opé-
rationsliéesàlamanipulationdesdifférentscomposantslors
de leur mise en œuvre :espace propre et clos,accès limité,etc.
3) La mise en propreté : elle est réalisée par circulation d’un
fluide, en régime forcé (débit/pression), au moyen d’une
pompe avec raccords et flexibles. Une étape préalable de
III
Conclusion
We started by reviewing the different methods of
demonstrating rouging and taking samples, and the
available analytic methods for qualitative and some-
times quantitative characterisation of this rouging
phenomenon on the surface of stainless steels, and
then mentioned a few known principles for use of
this stainless steel equipment and we recommended
means for setting up a system for monitoring instal-
lations concerned by the more than probable occur-
rence of the rouging phenomenon, based on available
analytic techniques. We then describe a method of
derouging to emphasise crucial steps in mitigating
this phenomenon.
After assessing the risks (product impact consider-
ing the patient’s health, impact on equipment) then
used in an FMECA (FMEA) criticality analysis, we
produced a qualitative and quantitative descriptive
base useful for the diagnostic and for assistance with
decision-making about actions to be carried out on
different stainless steel equipment or components of
systems present within installations.
This article is intended to be helpful to interdis-
ciplinary teams (quality assurance, quality control,
production, technical department) that have to be
formed to set up an operational rouging manage-
ment procedure. This approach may be combined
with a more global approach towards management
of contaminants on equipment surfaces.
Appendix 1
Prerequisite for good control
of the installation
While the commission was doing its work,it was found that
the installation commissioning and start up phase was
critical and a potential source of initiation of the rouging
phenomenon or crevice corrosion.Some rules to be respected
when starting up a new installation are summarised and
suggested below.
A) Cleaning a new installation
before start up
The purpose of cleaning is to eliminate foreign bodies that
can be introduced into the new system thus designed during
assembly (greasy residues, cutting or welding dust, organic
dust).
Theseexogenicmaterialsare transportedand thendeposited
by the moving fluid and can cause disorder in the system,
including deterioration to surfaces (possibly a source of
rouging).
The critical steps in good cleaning are:
1. Storage of stainless steel equipment on site (risk of ferrous
contamination).
2. Usage precautions during welding and other operations
related to manipulation of the different components during
application: clean closed space, restricted access, etc.
3. Cleaning: done by circulation of a fluid under forced
conditions (flow/pressure), using a pump with connectors
and hoses. A preliminary rinsing (flushing) step with water

rinçage (flushing) à l’eau avec filtration est conseillée avant
les phases de traitement chimique (dégraissage, décapage,
passivation,etc.).Celle-ci est réalisée selon un plan de mise en
œuvre,par tronçons élémentaires,permettant de traiter des
sous-systèmes homogènes,en vue de l’élimination de tous les
dépôts solides (débit et vitesse suffisante pour être en régime
turbulent).Positionnement de vidanges artificielles à chaque
point bas, contrôle systématique à chaque rupture de pente
ou changement de diamètre.
4) Proposition de procédure de mise en propreté pour une
boucle EPUv/EPPIv et d’un réseau VP :
a. Chasse à l’air comprimé process (ACP) :définir un temps et
un nombre de répétitions.
b. Retrait des instruments ou composants sensibles (sondes,
conductimètres, etc.).
c. Mise en place de filtres temporaires en ligne (à retirer après
lapremièrephasepréliminairedeflushingàl’eau,pouréviter
de disséminer les particules exogènes dans tout le réseau)
aux points définis : par exemple un retour boucle.
d. Test pression à l’eau d’usage.
e. Flushing préliminaire à l’eau à grand débit avec filtration
grossière à 25 µm (liquide propre en rapport avec la nature
de l’installation finale) :éliminer les particules,résidus métal-
liques,dépôtsprésentsdanslecircuit lorsdelamiseenœuvre.
f. Retrait des filtres temporaires.
g. Vérification visuelle du fond de cuve EPPIV.Si des particules
visibles sont observées,on procède à une phase de nettoyage
haute pression (surtout pas d’essuyage manuel local !).
h. Vérification des endroits accidentés si inspectables (acci-
dents hydrauliques tels que clarinettes,zone d’accumulation
potentielle, bas d’épingle, etc.).
i. Lancement de la procédure de dégraissage et/ou décapage
et/ou passivation :
- dégraissage à la soude de préférence à chaud, en limitant
si possible l’utilisation de tensio-actifs. Exemple :soude (3 %)
à 60 °C pendant 1 h,
- rinçage à l’eau d’usage avec contrôle du pH,
-contrôledudégraissagesuivant le« waterbreak test »(défini
entre autres dans l’ASME BPE 2009) pour le stockage,
- décapage si applicable selon niveau de finition (rugosité)
des éléments mis en œuvre,
- rinçage à l’eau d’usage (type d’eau + suivi documentaire)
avec suivi pH,
- passivation à l’acide nitrique (voir procédure correspon-
dante). Exemple : acide nitrique (15 %Vol) à température
ambiante pendant 1 h,
- rinçage (type d’eau + suivi documentaire), en plusieurs
phases si besoin,
- prélèvement échantillon pour analyse de l’eau de rinçage :
un échantillon du dernier rinçage sera fourni pour analyse
en laboratoire (pH, conductivité, COT),
- séchage à l’air process (ACP).
B) Établissement du profil initial P0 de l’installation neuve
(à la mise en service)
L’objectif de ce profil est d’avoir une image de l’installation au
démarrage du site ou à tout autre moment afin de pouvoir
établir une évolution de situation.
Il devra être constitué a minima des éléments suivants :
- photos des équipements (états de surface,etc.) sur les points
identifiésinitialement commecritiquessurlaproblématique
rouging,
- analyses des fluides ultrapurs (EPPI,VP,etc.) :mesure ICP.MS,
comptage particulaire.
and with filtration is recommended before the chemical
treatment phases (degreasing, stripping, passivation, etc.).
This step is performed according to an application plan, by
elementarysegments to treat homogeneoussubsystemsand
to eliminate all solid deposits (sufficient flow and velocity to
remain under turbulent conditions).Positioning of artificial
drains at each low point,systematic check at each change in
slope or diameter.
4. Proposed cleaning procedure for a bulk pure water / bulk
WFI loop and a PS network:
a. Flush with process compressed air (ACP):define a time and
a number of repetitions.
b. Remove sensitive instruments or components (sensors,
conductivity meters, etc.)
c. Install temporaryfiltersinline(toberemovedafter thefirst
preliminary water flushing phase,to avoid dissemination of
exogenicparticles throughout thenetwork)at definedpoints:
for example a loop return.
d. Pressure test under normal water
e. Preliminary flushing with large quantities of water with
coarsefiltrationat 25µm(cleanliquid,considering thenature
of thefinalinstallation):eliminateparticles,metallicresidues,
deposits present in the circuit during application.
f. Removal of temporary filters.
g. Visual verification of the bottom of the bulk WFI tank.
Include a high pressure cleaning phase if any visible particles
are observed (make sure no local manual wiping is perfor-
med!).
h. Check singular points if they can be inspected (hydraulic
singular points such as manifolds, potential accumulation
zone, bottom of U-bend, etc.)
i. Start the degreasing and/or stripping and/or passivation
procedure:
- degreasing with soda, preferably hot, if possible limiting
the use of surfactants. Example soda (3 %) at 60 °C for 1 h,
- rinsing with normal water with pH check,
- check degreasing using the “water break test” (defined in
different locations including ASME BPE 2009) for storage,
- stripping if applicable depending on the finish level (rough-
ness) of elements used,
- rinsing with normal water (water type + documentary
monitoring) and pH monitoring,
- passivation with nitric acid (see corresponding procedure).
For example: nitric acid (15 %Vol) at ambient temperature
for 1 h,
- rinsing (water type + documentary monitoring), in several
phases if necessary,
- take samples for analysis of rinsing water: a last rinsing
sample will be provided for analysis in laboratory (pH,
conductivity,TOC),
- drying with process compressed air (ACP).
B) Determination of the initial profile P0 of the new
installation (when commissioning)
The purpose of determining this profile is to obtain an image
of the installation when the site is started up or at any other
time so that any change in the situation can be identified.
It shall be composed of at least the following elements:
- photos of equipment (surface conditions, etc.), on points
initially identified as being critical for the rouging problem.
- analyses of ultrapure fluids (WFI, PS, etc.): ICP.MS measure-
ment, particle count.

Annexe 2
Moyens et outils analytiques permettant
le suivi du rouging
De très nombreux outils analytiques sont disponibles.Ils sont
largement décrits dans la littérature [10, 11] et dans le texte
règlementaire de l’USP [14].
Sont réunis et cités ci-dessous les moyens et outils principaux
à utiliser pour le suivi de phénomène rouging.
1. Inspection visuelle
Observation visuelle directe à l’œil nu, avec et sans source
d’éclairage externe.
Procéder à des prises de vue avec et sans flash, en intégrant
une mire colorimétrique noir + blanc + échelle + bandes de
couleur (figure ci-dessous).
Établir une fiche de suivi de l’équipement avec identification
complète (date,opérateur,équipement,localisation,surface,
support de prélèvement [chiffonnette, écouvillon, tissu non
imprégné, etc.]).
Ceprélèvement pourraêtreanalyséultérieurement parMEB-
EDX ou autre technique d’analyse de dépôt.
2. Mesure chimique élémentaire par ICP-MS
Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments
métalliques et métalloïdiques (80 environ) présents au sein
de l’eau PPI ou des condensats de vapeur pure.
L’ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma couplé par induc-
tion) est une méthode instrumentale d’analyse qualitative
et quantitative multi-élémentaire.
Les concentrations de métaux traces et autres éléments
contenus dans l’eau prélevée sont directement analysées et
quantifiées par cette technique d’analyse d’ultra-trace.
Elle associe à un spectromètre de masse (MS) une source
d’ionsforméed’une torcheàplasmaentretenueparcouplage
inductif avec un générateur électromagnétique à haute
fréquence (ICP).
Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments
métalliques et métalloïdiques (80 environ).
Les ions en solution sont injectés en comparaison de solution
étalons au cœur du plasma d’argon.L’énergie ainsi apportée
par le plasma évapore, atomise puis ionise l’ensemble des
éléments chimiques simultanément.
Les limites inférieures de détection sont très basses (de l’ordre
du ppt ou µg/L) et varient selon les éléments chimiques.
Cette technique très sensible couvre un très large spectre
de l’analyse inorganique. Elle permettra de définir un profil
type de l’installation,semblable à une empreinte digitale du
système.Elleserviradebaseàunsuivilongitudinal(temporel)
de l’installation, en mettant en lumière des « tendances »
d’évolution des concentrations des différents métaux.
Appendix 2
Analytic means and tools for monitoring
of rouging
There are many available analytic tools. They are widely
described in the literature [10, 11] and in the USP regulatory
text [14].
The main tools and means to be used for monitoring the
rouging phenomenon have been collected and are mentio-
ned below.
1. Visual inspection
Direct visual observation with the naked eye, with and wit-
hout external lighting source.
Take photographs with and without flash, including a colo-
rimetric black + white pattern + scale + colour bands (see
example below).
Produce an equipment monitoring sheet with complete
identification (date, operator, equipment, location, surface,
samplingsupport [wipe,swab,non-impregnatedfabric,etc.]).
This sample may be analysed later by SEM-EDX or any other
deposit analysis technique.
2. Elementary chemical analysis by ICP-MS
This is applicable to the simultaneous analysis of many
metallic and metalloid elements (about 80) present in WFI
or pure steam condensates.
ICP-MS (induction coupled plasma mass spectrometry) is
an instrumental method for qualitative and quantitative
multi-element analysis.
Concentrationsof tracemetalsandotherelementscontained
in thesampledwaterareanalyseddirectlyandarequantified
by this ultra-trace analysis technique.
It uses a mass spectrometer (MS) with an ion source formed
from a plasma torch maintained by inductive coupling with
a high frequency electromagnetic generator (ICP).
It isapplicable to thesimultaneousanalysisofmanymetallic
and metalloid elements (about 80).
Ions in solution are injected and a comparison is made with
a “standard”solution at the heart of the argon plasma.The
energy thus provided by plasma evaporates, atomises and
then ionises all chemical elements simultaneously.
The lower detection limits are very low (of the order of one
ppt or µg/L) and vary depending on the chemical elements.
This very sensitive technique covers a very wide spectrum
of the inorganic analysis. It can be used to define a typical
profile of the installation, like a fingerprint of the system. It
can be used as a basis for longitudinal monitoring of the
installation (in time),highlighting“trends”in changes to the
concentration of the different metals.

3. Analyse de dépôts par MEB-EDX
Prélèvement par écouvillonnage/essuyage en vue d’une
analyse de dépôts sous MEB-EDX.
La microscopie électronique à balayage (MEB) est une tech-
nique capable de produire des images en haute résolution
de la surface d’un échantillon en utilisant le principe des
interactions électrons-matière.
Après mise sous vide partielle ou totale de l’échantillon
(absenced’eaurésiduelle),l’échantillonest balayéparunpuis-
sant faisceau d’électrons focalisés à sa surface. Les éléments
solides (particules et fibres support du prélèvement) sont
ainsi visualisés sur moniteur. La résolution communément
atteinte est inférieure au dixième de nanomètre.
Cette analyse permet de visualiser à la fois la taille et la mor-
phologie des particules prélevée sur l’écouvillon.
La MEB EDX (Energy Dispersive X-Ray analysis) est une
technique de microanalyse permettant d’obtenir des infor-
mations sur la composition élémentaire chimique (spécia-
tion chimique, degré d’oxydation des éléments) des dépôts
analysés. En complément de cette analyse microscopique
formant des images,et en fonction de l’énergie avec laquelle
l’échantillon est balayé, les atomes et les liaisons de ceux-ci
vont être excités et émettre une énergie en retour (électrons
secondaires rétrodiffusés), nous donnant l’information des
espèces élémentaires en présence (espèce atomique) et de
leur degré d’oxydation (liaison Fe-O par exemple). On peut
ainsi, en choisissant le point de focalisation, déterminer les
espèces présentes au point de focalisation (de l’ordre du µm3
),
ainsi que leur répartition en pourcentage (Fe,Cr,Ni,Mo,etc.),
nous donnant indirectement accès à la nature de l’élément
chimique analysé (type d’inox, fibre polymère, impuretés).
4. Comptage particulaire
Selon l’USP <788> concernant les produits injectables, le
comptage particulaire peut être réalisé par balayage d’un
faisceau laser sur un échantillon liquide, la diffusion de
celui-ci au contact des particules permettant une détection
de particules solides en suspension et en mouvement. La
lumière diffusée est collectée puis analysée. Cette détection
peut être réalisée par taille 0,5 à 50 µm et un comptage pour
chaque catégorie de taille de particule permet de reproduire
une distribution (gaussienne) de celles-ci au sein du liquide.
Ellepermettradedéfinirunprofilparticulairecaractéristique
de l’installation, semblable à une empreinte du système.
D’autres méthodes d’analyses particulaires existent, telles
que le prélèvement puis la filtration sur filtre 0,45 µm d’un
volume de liquide, en vue de réaliser un comptage particu-
laire, au microscope optique ou video selon la norme NF E
48-651 (octobre 1986). Les particules sont ainsi classées par
gamme de dimensions (2,5,15,25 et 50 µm).Selon le nombre
et l’occurrence de chaque dimension de particules, on peut
définir une classe de pollution, allant de 00 à 12.
3. SEM-EDX deposit analysis
Sampling by Swab/wiping to analyse deposits under SEM-
EDX.
Scanningelectronmicroscopy(SEM)isa techniquecapableof
producing high resolution images of the surface of a sample
using the principle of electron-material interactions.
After creating a partial or total vacuum of the sample (no
residual water), the sample is scanned by a powerful elec-
tron beam focused on its surface. Solid elements (particles
and support fibres of the sample) are thus displayed on a
monitor.The resolution commonly achieved is less than one
tenth of a nanometer.
This analysis can display both the size and morphology of
sampled particles on the swab.
SEM EDX (energy dispersive X-ray analysis) is a microanalysis
technique toobtaininformationon theelementarychemical
composition (chemical speciation, degree of oxidation of
elements) of analysed deposits. Atoms and atom bonds will
be excited during this microscopic analysis forming images,
and will emit energy in return (back scattered secondary
electrons), depending on the energy with which the sample
is scanned, providing information about the elementary
speciespresent (atomicspecies)and theirdegreeofoxidation
(for example Fe-O bond). The focal point is chosen, and the
species present at the focal point (of the order of one µm3
)
can then be determined with their distribution in % (Fe, Cr,
Ni, Mo, etc.), providing indirect access to the nature of the
analysed chemical element (type of stainless steel, polymer
fibre, impurities).
4. Particle count
According to USP <788> concerning injectable products, the
particlecount maybemadebyscanningaliquidsamplewith
a laser beam, and diffusion of the light in the laser beam by
the particles enables detection of solid particles in suspen-
sion and in movement. Diffused light is collected and then
analysed.This detection can be done by size 0.5 to 50 µm and
counting for each particle size category in order to reproduce
a Gaussian distribution of particles within the liquid.
It can be used to define a particulate profile characteristic of
the installation, similar to a fingerprint of the system.
Other particle analysis methods exist,such as sampling and
then filtration of a liquid volume on a 0.45 µm filter in order
to make a particle count,with an optical or video microscope
according to standard NF E 48-651 (Oct. 1986). Particles are
thus classified by size range (2,5,15,25 and 50 µm).A pollution
class between 00 and 12 can be defined, depending on the
number and occurrence of each particle size.

Annexe 3
Mise en œuvre du dérouging
La mise en œuvre d’une opération de dérouging dépendra
principalement du type d’équipements à traiter.
Parmi les équipements considérés, on retrouve :
- les cuves process (bioréacteurs, fermenteurs, etc.) et cuves
de stockage d’eaux,
- les distillateurs,
- les réseaux de distribution d’EPPI,
- les générateurs de vapeur pure,
- les réseaux de distributions de vapeur pure,
- les autoclaves de stérilisation et de décontamination,
- les lyophilisateurs,
- les laveuses,
- etc.
Il existe actuellement sur le marché des formulations pro-
priétaires permettant d’effectuer le dérouging avec plus ou
moins de succès.
De nombreuses formulations assez simples à mettre en
œuvre sont décrites dans l’ASME-BPE 2009 (annexe 5, [10])
et l’ISPE (annexe 5, [11]).
Ces formulations, bien que performantes sur le rouging
migrant de classe I, montrent rapidement leurs limites sur
les rouging plus tenaces non migrants.
En ce qui concerne le rouging appelé « blacking », il n’existe
sur le marché que peu de formulations en permettant une
élimination complète.
En règle générale, les opérations de dérouging sont menées
par une société sous-traitante spécialisée en traitement
chimique des aciers inoxydables et habilitée à manipuler
des produits chimiques dangereux.
Uneattentionparticulièredevraêtreapportéeàl’élimination
des rejets des solutions utilisées.
Exemples de schémas de principe d’opération de dérouging
a)Cas des cuves process (figure 1)
Les cuves process sont généralement équipées d’une boule
Appendix 3
Application of derouging
A derouging operation is applied, mainly depending on the
equipment type to be treated.
The following equipment is considered:
- process tanks (bioreactors, fermenters, etc.) and water
storage tanks;
- distillation units;
- WFI distribution networks;
- pure steam generators;
- pure steam distribution networks;
- sterilisation and decontamination autoclaves;
- freeze dryers;
- washing machines;
- etc.
At themoment,thereareproprietaryderougingformulations
on the market that are more or less successful.
Manyformulations that arefairlyeasy tousearedescribedin
ASME-BPE 2009 (Appendix 5 [10]) and ISPE (Appendix 5, [11]).
These formulations are efficient on class I migrating rouging,
but there limits are quickly reached for tougher non-migra-
ting rouging.
There are very few formulations on the market for the com-
plete elimination of“blacking” type rouging.
In general, derouging operations are done by a subcontrac-
ting company specialised in chemical treatment of stainless
steels and qualified for the manipulation of dangerous
chemical products.
Special attention shall be paid to disposal of the waste
solutions used.
Examples of derouging operation principle diagrams
a) Case of process tanks (figure 1)
Process tanks are usually fitted with a washing ball, which
Cuve Process
Process tank
Flexibles du sous-traitant
Subcontractor’s hoses
Skid de traitement du sous-traitant
Subcontractor’s treatment skid
Figure 1.
Cuve EPPI
WFI tank
Flexibles du sous-traitant
Subcontractor’s hoses
Skid de traitement du sous-traitant
Subcontractor’s treatment skid
Figure 2.

de lavage, ce qui rend le dérou-
ging facilement réalisable à la
manière d’un NEP.
Tempsd’immobilisationpourle
traitement : 1 journée.
Budget : faible.
b)Cas des distillateurs multi-
effets
Le dérouging des distillateurs
multi-effets demande une
attention toute particulière. Il
est préférable de déconnecter
toutes les colonnes et de les
traiter séparément afin de pré-
server une vitesse de passage
suffisante.
Un autre point important est
la présence de silice dans les
colonnes les plus froides. Le traitement de dérouging sera
donc généralement accompagné d’un traitement anti-silice.
Temps d’immobilisation pour le traitement : 3 jours.
Budget : élevé.
c) Cas des boucles EPPI (figure 2)
En fonction de la configuration de la boucle EPPI, le traite-
ment EPPI s’opère habituellement en venant connecter un
skid de traitement fourni par le sous-traitant en aspiration
des pompes de la boucle.
Temps d’immobilisation pour le traitement : 1 journée.
Budget : moyen.
d)Cas des laveuses
Une laveuse pharmaceutique peut être dérougée facilement
en adaptant un programme de lavage dédié au dérouging.
Une fois l’automate correctement programmé, les produits
de dérouging sont introduits dans l’enceinte et le cycle de
nettoyage est lancé.
Temps d’immobilisation : une demi-journée.
Budget : faible.
Annexe 4
Abreviations et sigles
ACP : air comprimé process
EPPI : eau pour préparation injectable
EPPIV : eau pour préparation injectable en vrac
WFI : bulk water for injection
EPUV : eau purifiée vrac
VP : vapeur pure
GVP : générateur vapeur pure
COT : carbone organique total
ep : électro-polissage
ZAT : zone affectée thermiquement
EMA : European Medicine Agency (Agence européenne du
médicament)
USP : United States Pharmacopoeia (Pharmacopée améri-
caine)
ICP-MS :spectrométrie de masse à plasma couplé par induc-
tion
RAS : rien à signaler
IPR : indice de priorisation du risque
Amdec : analyse des modes de défaillance, de leurs effets et
de leur criticité
FMEA : failure mode effect analysis (= Amdec)
NPSH : net positive suction head
NEP : nettoyage en place
SEP : stérilisation en place
makes derouging easy to im-
plement as for a CIP.
Down time for the treatment:
1 day.
Budget: low.
b) Case of multi-effect distilla-
tion units
Derouging of multi-effect
distillation units requires very
special attention. It is prefe-
rable todisconnect allcolumns
and to treat them separately
to maintain a sufficient trans-
fer speed.
Anotherimportant point is the
presence of silica in the coldest
columns.Therefore the derou-
ging treatment will usually be
accompanied by an anti-silica treatment.
Down time for the treatment: 3 days.
Budget: high.
c) Case of WFI loops (figure 2)
The WFI treatment will normally be done by connecting a
treatment skid provided by the subcontractor at inlet to
loop pumps,depending on the configuration of theWFI loop
Down time for the treatment: 1 day.
Budget: medium.
d) Case of washing machines
A pharmaceutical washing machine can be easily derouged
by adapting a washing program specially for derouging.
Once the logic controller has been properly programmed,
derouging products are introduced into the containment
and the cleaning cycle is started.
Down time: half a day.
Budget: low.

Appendix 4
Abbreviations and symbols
ACP: process compressed air
WFI: water for injection
Bulk WFI: bulk water for injection
EPUV: bulk pure water
VP: pure steam
GVP: pure steam generator
COT: total organic carbon
ep: electro-polishing
HAZ: heat affected zone
EMA: European Medicine Agency
USP: US Pharmacopoeia
ICP-MS: induction coupled plasma mass spectrometry
RAS: no comment
IPR: risk priority index
FMECA: failure modes, effects and criticality analysis
FMEA: failure modes and effects analysis
NPSH: net positive suction head
CIP: cleaning in place
SIP: sterilisation in place
Avec et sans derouging/With and without derouging.

Références/References
1/ J.C.Tverberg,J.A. Ledden. - Rouging of stainless steel inWFI
and high purity water systems. - Proceeding of Tube 2000,
Düsseldorf, 2000.
2/ EMA. - Guideline on the specification limits for resi-
dues of metal catalysts or metal reagents, EMEA/CHMP/
SWP/4446/2000, London, 21 February 2008.
3/ T. Mathiesen et al. - Using exposure test to examine rou-
ging of stainless steel. - Pharmaceutical Engineering, July/
August 2002.
4/ T.P. Self et al. - Investigating the rouging of Stainless stell
USP water systems. - Microcontamination, 11, 5, 44-55, 1993.
5/ NF EN 2516 - Passivation des aciers résistant à la corrosion
et décontamination des alliages base nickel. - Juillet 1997.
6/ Passivation of stainless steel, EHEDG Update. - Trends in
Food Science & Technology, 18-2007, S112-S115.
7/ ASTM - Standard specification for chemical passivation
treatments for stainless steel parts. - A967-05.
8/ ASTM - Standard practice for cleaning, descaling, and
passivation of stainless steel parts,equipement,and systems.
- A380-06.
9/ EHEDG - Passivation des aciers inoxydables. - Doc 17, Déc.
1998.
10/ ASME-BPE 2009.- Appendix D,Rouge and stainless steel.
Appendix E, Passivation procedure qualification. Appendix
F, Corrosion testing. Appendix G, Ferrite. Appendix H,
Electropolishing procedure qualification.
11/ ISPE Baseline Guide -Water and steam systems revisions,
Volume 4 - §10 - Rouge and stainless steel.
12/ T. Mathiesen et al. - Rouging of stainless steel in WFI
systems – examples and present understanding. - Force
Technology, presented at NACE Corrosion 2007, March 2007.
13/ US Pharmacopeia. - Chapitre <232> Elemental impuri-
ties - Limits.
14/ US Pharmacopeia. - Chapitre <233> Elemental impuri-
ties - Procedures.
Remerciements/Acknowledgements
Merci très chaleureux à Nicolas Dupic (Merck Santé),Bernard
Florence (ex-Lilly) et Patrick Laux (Famar).
Adresses des auteurs/Authors’ addresses
■ Abdel Khadir, Ekope, 167, avenue Lyautey, F-06000 Nice.
abdel.khadir@ekope.com
■ Franck Bonnardel, Stérigène, Cristal Parc, 2, rue André-
Citroën, F-95130 Franconville.
■ Christophe Bouzin, Itt Pure-Flo - Ip Valves, Richards Street,
UK-Kirkham PR4 2HU.
■ Fréderic Groulard, Technochim, Rue de la Sapinière 1a,
B-1340 Louvain-la-Neuve.
■ Olivier Manchon, Glaxosmithkline, 1, rue de l’Abbaye, F-
76960 Notre-Dame-de-Bondeville.
■ Robert Neri, Sanofi, Tri Ro/119, 20, rue Raymond-Aron,
F-92165 Antony Cedex.

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