Présentation pour lePrix Chaire ESSEC Santé  Valentine DOUMENC
• Les biomarqueurs (BM) ne sont pas nouveaux, la R&D du domaine  pharmaceutique, le diagnostic et le biomédical les utilis...
… « une caractéristique mesurée objectivement (cest-à-dire avecune précision et une reproductibilité suffisante) et évalué...
• Leur développement s’est accéléré depuis une dizaine d’années• S’explique par l’apparition des nouvelles technologies du...
1. Actuellement, les BM sont couramment utilisés en Biologie         médicale. Cependant de nouveaux BM (BM de substitutio...
R&D Drug Discovery                                Evaluation thérapeutique           Commercialisation du médicament      ...
Influence tout au long du                                                                                      processus d...
Standard                             Symptômes                       • L’approche thérapeutique « traditionnelle » :      ...
Détecter une maladie       BM diagnostic                            Hépatite C Virus           PCR qualitative: aussi tôt ...
Marché mondial du          Autres                       Marché mondial                                                    ...
•   La médecine personnalisée comme source de dépenses supplémentaires     (cas du cancer) :                              ...
La stratification des patients                      Les BM dans l’industrie     Sécurise les essais cliniques            ...
Combinaison de l’entité thérapeutique et du test diagnostic correspondant           recours aux BM pour le choix d’un tra...
17 tests compagnons validés par la FDA en 2009 Pour les industriels, la question clé = choisir le bon BM pour le bon obje...
•    Investissements très important pour les groupes industriels impliqués (les pharmaceutiques     pour les BM compagnons...
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• Les progrès de la recherche dans le domaine de la santé amènent  la découverte d’un nombre considérable de BM.• Ils repr...
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"Perspectives des biomarqueurs en médecine" - finaliste prix essec sante 2011

  1. 1. Présentation pour lePrix Chaire ESSEC Santé Valentine DOUMENC
  2. 2. • Les biomarqueurs (BM) ne sont pas nouveaux, la R&D du domaine pharmaceutique, le diagnostic et le biomédical les utilisent déjà depuis plus de 10 ans. Mais dans les années 80, l’apparitition d’un nouveau BM restait un évènement relativement rare…• Aujourd’hui, aux dires de la multiplicité d’évènements, de congrès, de séminaires ou de conférences sur ce thèmes, les BM sont devenus un des sujets qui suscitent le plus d’intérêt et de curiosité. Pourquoi un telle activité et un tel dynamisme autours de ce secteur? Quel est l’avenir de ces BM en médecine et dans l’industrie pharmaceutique?
  3. 3. … « une caractéristique mesurée objectivement (cest-à-dire avecune précision et une reproductibilité suffisante) et évaluée comme indicateur : de processus physiologiques normaux ou pathologiques, ou de l’action des médicaments » (NIH,1998) ... des paramètres biologiques (caractéristiques génétiques, protéines, métabolites…) qui permettent de caractériser un étatphysiologique, un état pathologique, l ’évolution d’une maladie ou la réponse à un traitement. (EMA) • Ils sont alors détectés dans un tissu ou un fluide biologique (tel que le sang, le fluide cérébro-spinal ou l’urine) • Le critère observé sera sa présence versus son absence ou sa sur- versus sous-expression • Selon la définition du NIH, un BM doit être mesuré objectivement c’est-à-dire avec une précision et une reproductibilité suffisante
  4. 4. • Leur développement s’est accéléré depuis une dizaine d’années• S’explique par l’apparition des nouvelles technologies du génomique, de protéomique etde métabolique combiné avec le développement des automates et l’amélioration dans lasensibilité analytique• D’où une accélération importante du « taux de découverte » de BM et une améliorationmajeure de la qualité et de l’utilité des marqueurs résultants.
  5. 5. 1. Actuellement, les BM sont couramment utilisés en Biologie médicale. Cependant de nouveaux BM (BM de substitution*) sont encore actuellement recherchés dans 2 principaux domaines: – Dans le découverte et le développement de nouveaux médicaments – En biologie médicale 2. Au-delà de cela, il se pose des questions d’ordre scientifique et réglementaires liées au processus de validation, d’accès aux marchés, d’accès aux soins mais aussi économiques.* Quand un BM se substitue à un critère clinique, on parle alors de BM de substitution (surrogat maker)
  6. 6. R&D Drug Discovery Evaluation thérapeutique Commercialisation du médicament Pharmacogénomique Pharmacovigilance Candidat Pathologie Cible médicament Phases Phase Ventes & cliniques Production Distribution préclinique Marketing I, II, III BM de diagnostic et/ou prédictif : identifier la pathologie et orienter le traitement BM de stade et de pronostic : prédire l’évolution de la maladie BM BM de d’efficacité toxicité BM de recherche Surrogate endpoint Surrogate endpoint de PB mécanistique : d’efficacité : paramètre toxicité : paramètre étude et/ou découvrir les biologique se substituant biologique se substituant mécanismes à un critère clinique à un critère clinique physiopathologique d’intérêt Evaluation provisoire du ratio PB de stade : faire la bénéfice/risque distinction entre les différents stade de la maladie BM de stade et de pronostic : étude des mécanisme génétiques et des variations individuelles de la réponse aux médicamentsLes différents types de BM
  7. 7. Influence tout au long du processus de développement du médicament: de sa découverte aux évaluations précliniques à travers chaque phase d’essais cliniques mais aussi dans les études post- marketing. Une meilleure utilisation des BM d’efficacité et de sécurité : • renforcement du processus de validation de l’hypothèse BM = source d’informations physiopathologique et de  lier le mécanisme d’action d’un composé à son efficacité l’efficacité thérapeutique thérapeutique. • impact direct sur le rapport BM = fortement associé à un critère clinique bénéfice/risque des  permet d’indiquer son efficacité avant que le critère clinique ne médicaments soit observé BM = optimisation du choix des candidats -médicaments BM = outils prédictifs  à l’entrée en phase clinique, en complément des modèles indispensables dans tout le cycle animaux actuels (pouvoir prédictif parfois faible) de vie du médicament. PREUVES : développement sera efficace, ELIMINATION : fiable et CHOIX DE LA DOSE : pour l’essai DEFINITION POPULATIONapportera la quantité attendue de bénéfices précoce des mauvais pivot de phase III et diminution CIBLE : identification(morbidité et mortalité, ou encore qualité et candidats au développement risque absence d’effet ou survenue « répondeurs » en termes « quantité » de vie) de molécules thérapeutiques effets secondaires trop importants cliniques à la thérapeutique
  8. 8. Standard Symptômes • L’approche thérapeutique « traditionnelle » : est de prescrire un médicament à l’ensemble Molécule X des patients présentant un même tableau clinique biomarqueur compagnon - médecine stratifiéeSymptômes + • Stratification des patients: identification d’unBiomarqueurs groupe de patient qui partage les mêmes Répondeurs & non-prédisposés caractéristiques biologiques à une toxicité Molécule X • Possibilité d’un diagnostic : sélectionner la gestion optimale des patients et obtenir la meilleure solution (basée sur la catégorie et les caractéristiques de la maladie) en terme de : Molécule Y – D’évaluation de risque et de prévention Non-répondeurs – D’obtention de la meilleure solution de Autre dose de traitement molécule X  capacité à pouvoir prédire la réponse d’un patient à un composant et, plus largement, à déterminer qui peut être traité, comment et Répondeurs Molécule Z avec quoi, qui à largement contribué au succès mais toxicité de des biomarqueurs dans ce domaine. la molécule Autre dose de molécule X
  9. 9. Détecter une maladie BM diagnostic Hépatite C Virus PCR qualitative: aussi tôt que possible RNA after infection recherche l’ARN du virus dans le sang BM de risque et de Le gène BRCA1 majore le risque de 70% pour Evaluer le susceptibilité développer un cancer du sein développement d’une BRCA1 - cancer du sein maladie BM pronostic (mais Surexpression de la protéine HER-2 a étéEvaluer l’évolution d’une aussi prédictif) identifiée comme un facteur de mauvais maladie (indolent vs HER2 – cancer du sein pronostic des cancers du sein agressive) BM prédictifs EGFR-NSCLC/gefitinib,Evaluer la réponse et la Prévoir l’effet toxique d’une chimiothérapie DPD-gastrointestinaltoxicité d’un traitement donné cancer/fluoropyrimidines  BM = outils indispensable pour aller vers une médecine plus sûre et plus efficace car adaptée aux caractéristiques propres du patient  En permettant de prédire la réponse au traitement et/ou de contribuer au suivi thérapeutique, le développement de tests théranostiques (association d’une entités thérapeutique et du test diagnostic correspondant) est en pleine émergence
  10. 10. Marché mondial du Autres Marché mondial 5,7 milliards de $diagnostic in vitro 18% USA des BM (2007)(2007) 38% Japon Taux du croissance annuelle estimée 8% (varie énormément selon le champ 27 milliards d’€ thérapeutique considéré) Europe +5% à +18% 36%En France (2007) Applications des BM (2007)• Le diagnostic in vitro représente 2,5% des • Pour la découverte de médicamentdépenses de santé mais il intervient dans 70% des (drug discovery) 43% du marchéprises de décision • Pour le diagnostic moléculaire• Cependant, ce périmètre qui inclut le s tests BM, 48 % du marchéne reflète pas l’étendue réelle du marché des BM: • Durant les essais cliniques pour – ne comprend pas les BM utilisés en R&D l’évaluation de l’efficacité et/ou de la – ne prend pas en compte des tests BM in vivo toxicité d’un candidat médicament (imagerie, etc.) 9 % du marché• Selon l’Institut National du Cancer (INCa), nombresde tests potentiels par an seraient : – Colorectal = 20 000 tests KRAS Seulement 17 BM – Poumons = 10 000 tests EGFR validés par la FDA – Sein = 4 500 tests HER 2
  11. 11. • La médecine personnalisée comme source de dépenses supplémentaires (cas du cancer) : Coût du test moléculaireUne population cible Chez les bons répondeurs  Supérieur à celui desrestreinte et diminution – Bonne réponse au traitement examens biologiquesde la taille du marché – Bonne tolérance classiques Majoration du prix du – Meilleure observance  A réaliser chez tousmédicament  Allongement de la durée du traitement les patients • La médecine personnalisée comme source d’économie potentielle :En ne traitant que les « bons répondeurs » Pour les industriels– Pas de traitement « à tort » des mauvais  Diminution des coûts de développement desrépondeurs médicaments– Diminution de certaines toxicités et de leur Essais cliniques portant sur un faible nombre demanagement patients (meilleure efficacité) et de plus courte Diminution des coûts durée (utilisation de surrogate end points) • A court terme, difficile d’estimer l’impact économique des BM en pratique clinique • Nécessité d’évaluations médico-économiques  Analyse comparative d’interventions alternatives prenant en compte leurs conséquences et leurs coûts  Estimation du rapport Coût/Conséquences
  12. 12. La stratification des patients Les BM dans l’industrie  Sécurise les essais cliniques pharmaceutique  Facilite l’obtention de l’AMM  Sont un atout pour réduire le chemin  Diminue le coût de la surveillance post-AMM critique vers l’obtention de l’AMM  Conduit à des marchés plus étroits mais  Favorisent la promotion du mieux caractérisé médicament• La découverte de BM demande la coordination et l’intégration de disciplines et de technologies multiples: – Sont présentes dans le laboratoires de recherches publics – Les développements technologiques nécessaires récupèrent de plus en plus de la multidisciplinarité – Capacité pour la recherche publique à travailler en projet et en partenariat public/privé• Dans la chaine de création de valeurs des industries de la santé – Développement de stratégie d’intégration des BM dans le développement du médicament – D’un point de vue global, tendance de convergence des entreprises thérapeutiques et du diagnostic : les tests théranostiques.
  13. 13. Combinaison de l’entité thérapeutique et du test diagnostic correspondant  recours aux BM pour le choix d’un traitement thérapeutique • La théranostique permet ainsi : – une augmentation de l’utilité clinique d’un médicament – une diminution des risques et des coûts associés à son développement et sa commercialisation. • Avantages de la théranostique et donc indirectement des BM dans le marché du développement des médicaments. Temps d’accès au pic de vente est réduit : du fait d’une meilleure capacité à identifier le Accès plus rapide des bon traitement pour un patient médicaments sur le marché : avec risque minimum d’effet secondaires études cliniques plus courtes, plus ciblées, utilisant des cibles – médicaments plus précises grâce L’extension du cycle à l’apport des biomarqueurs. de vie du médicament VentesValeur de la théranostiquepour le développement et lacommercialisation de Années 5 10produits pharmaceutique
  14. 14. 17 tests compagnons validés par la FDA en 2009 Pour les industriels, la question clé = choisir le bon BM pour le bon objectif dans la masse énorme de marqueurs potentiels, car toutes les études de biologie moléculaire mettant chaque jour en évidence de nouveaux BM.90 % des BM ne sont utilisés qu’en R&D sans jamais être retrouvés en Biologie médicale Les candidats BM, compagnons du développement thérapeutique, ne sont jamais évalués et ceux proposés à visée diagnostique ne le sont pas toujours. L’accès au marché de nouveaux BM « validés » reste rare.
  15. 15. • Investissements très important pour les groupes industriels impliqués (les pharmaceutiques pour les BM compagnons et les industriels du diagnostic pour les autres types de BM)• Preuve de concept issue de la recherche académique (10 ans pour découvrir un BM potentiel) :  le plus souvent jugée insuffisante et pas assez avancée  Ne convint pas les industries pour prendre la main pour se lancer dans l’étape d’essai puis de validation• Un grand nombre de candidats  hésitation des industriels  risque de se tromper dans le choix du bon BM• Changement de la pratique médicale ou thérapeutique avec l’utilisation des BM  Ajoutera 10 ans avant que les BM ne soient accepté sur le marché• Validation des BM :  manque de stratégie claire et commune par les autorités internationales réglementaires dans le monde:  la plus part des BM, ouvrant de nouvelles pratique de prise en charge médicale, ne peuvent donc pas être comparé à un « gold standard »• Manque d’études épidémiologique (chères…) sur le coût de prise en charge des maladies et/ou des malades qui permettraient aux industriels d’adosser leur démonstration de l’intérêt d’un BM à un référentiel validé par les autorités Dans un contexte où les besoins pour une médecine personnalisée s’affirment, où les coûts de développements des médicaments augmentent de façon démesurée alors que le nombre de nouveaux remèdes est en déclin, il devient indispensable de mettre en place des méthodes d’évaluation alternative.
  16. 16. • Nécessité d’une validation préalable de la validité scientifique et médicale du BM • Nécessité d’adaptation des pratiques médicales et du réseau de soins à ces nouveaux tests:  Éducation des professionnels sera indispensable  Sensibilisation des cliniciens aux bénéfices apportés par les tests  Chaque test disponibles doit être correctement prescrit aux patients
  17. 17. • Les progrès de la recherche dans le domaine de la santé amènent la découverte d’un nombre considérable de BM.• Ils représentent un intérêt majeur dans le développement d’une médecine personnalisée. Celle-ci est porteuse d’une promesse, celle d’améliorer l’innocuité et l’efficacité du traitement médical que reçoit chaque patient, surtout en présence de maladies mortelles comme le cancer.• Ils constituent un enjeu stratégique pour les industriels de la santé en devenant l’une des principales forces de la recherches biopharmaceutique dans la mise au point de médicaments innovants.• Au plan économique, leur développement n’est pas sans conséquence sur la restructuration de la filière des industries de la santé et peut impacter l’équilibre financier de notre système de protection social.

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