Trithérapie HVC - Pr Y. Deugnier

1. Gestion de la trithérapie dans l’Hépatite virale C
Pr Y. Deugnier(Rennes)

2. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Poser l’indication de la trithérapie
En théorie
Toute hépatite chronique virale C
Génotype 1
En pratique: bien évaluer
Urgence / motivation / facteurs de progression
Différer sous surveillance ?
Chances de succès / Contre indications

3. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
G1a
G1b
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
PEG12 + RBV12 + SOF12
80-90 (NEUTRINO)
PEG12 + RBV12 + SOF12
80 (NEUTRINO)
PEG24(36) + RBV24(36) + SIM12
80 (QUEST ½)
PEG24+ RBV24 + DAC12(24)
87 (COMMAND 1)
SOF12(24) + DAC112(24) ±RBV
> 95 (Sulkowski NEJM)
SOF12(24) + DAC112(24) ±RBV
> 95 (Sulkowski NEJM)
SIM12 + SOF12 ±RBV12
>90(COSMOS)
SIM12 + SOF12 ±RBV12
>90(COSMOS)
RBV24 + SOF24
10-80 (ELECTRON, SPARE)
RBV24 + SOF24
10-80 (ELECTRON, SPARE)
EASL recommendations –April 2014

4. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
G2
G3
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
RBV12 (16-20) + SOF12 (16-20)
60-100 (FISSION, POSITRON,FUSION, VALENCE)
PEG12 + RBV12 + SOF12
> 80 (NEUTRINO, LONESTAR2)
PEG12 +RBV12 + SOF12
96 (LONESTAR2)
RBV24+ SOF24 (non cirrhotique)
60-100 (FISSION, POSITRON,FUSION, VALENCE)
SOF12(24) + DAC12(24) ±RBV
89 (Sulkowski NEJM)
EASL recommendations –April 2014

5. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
EASL recommendations –April 2014
G4
G5-6
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
PEG12 + RBV12 + SOF12
96 (NEUTRINO)
PEG12 + RBV12 + SOF12
? (NEUTRINO)
RBV24 + SOF24
60-100(Ruane, Hepatology)
RBV24+ SOF24
?

6. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014

7. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Poser l’indication de la trithérapie
En théorie
Toute hépatite chronique virale C
Génotype 1
En pratique: bien évaluer
Urgence / motivation / facteurs de progression
Différer sous surveillance ?
Chances de succès / Contre indications

8. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
PR/IP et F4 non répondeur nul
TVR : REALIZE
BOC : SPRINT 2 et RESPOND 2
Patients F3/F4
SPRINT-2
0
Patients (%)
< 1 log10à S4
RESPOND-2
SPRINT-2
RESPOND-2
20
40
60
80
100
>1 log10à S4
P/R48
BOC/TGR
BOC/P/R48
0
18
13
0
25
14
50
52
77
18
55
87
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
0
RVS (%)
20
40
60
80
100
F0-F2
F3
F4
F0-F2
F3
F4
F0-F2
F3
F4
86
32
85
13
84
13
72
18
56
0
34
20
41
6
39
0
14
10
TVR12P/R48 poolé
P/R48 + PBO
144/167 12/38
53/62 2/15
48/57 2/15
34/47 3/17
10/18 0/5
11/32 1/5
24/59 1/18
15/38 0/9
7/50 1/10
n/N =
Foster et al. J Hepatol. 2011
Poordadet al. NEJM 2011
Vierlinget al. J Hepatol2011

9. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
CUPIC : Trithérapie IP/PR chez les patients en échec
RVS12 en fonction de la réponse au traitement antérieur
Factors
Plateletcount > 100 000/mm3
Pleteletcount <100 000/mm3
Serumalbumin
>35 g/L
3,4 % (10/298)
4,3 % (3/69)
< 35 g/L
7,1 % (2/28)
44,1 % (15/34)
Riskof occurrence of deathor severecomplication accordingto serumalbuminand leveland plateletcount duringthe first 16 weeksof therapy
Events
TVR (n = 292)
BOC (n = 205)
Seriousadverse event,n (%)
132(45,2)*
67 (32,7)**
Prematurediscontinuation/due to SAEs, n (%)
66 (22,6)/43 (14,7)
54(26,3)/15 (7,3)
Death,n (%)
5 (1,7)
1 (0,5)
Grade 3/4 infection, n (%)
19 (6,5)
5 (2,4)
Grade 3/4 hepaticdecompensation, n (%)
6 (2,0)
6 (2,9)
Grade 3/4 asthenia, n (%)
16 (5,5)
12 (5,8)
Grade 3rash/SCAR, n (%)
14 (4,8)/0
0/0
Renalfailure(creatinineclearance < 50 ml/min), n (%)
5 (1,7)
0
Anaemia, n (%) Grade 2: 8,0to <9,0 g/dlGrade 3/4 : < 8,0 g/dlErythropoietinuseBlood transfusionRBV dose reductionor discontinuation
55 (18,8) 34 (11,6) 157 (53,8) 47 (16,1) 50 (17,1)
48 (23,4) 9 (4,4) 95 (46,3) 13 (6,3) 30 (14,6)
Neutropenia, n (%) Grade 3 : 500 to < 750/mm3Grade 4 : < 500/mm3Granulocyte- stimulatingagent use
6 (2,0) 2(0,7) 7 (2,4)
2 (1,0) 7 (3,4) 9 (4,4)
Thrombocytopenia,n (%) Grade 3 : 20 000 to < 50 000/mm3Grade 4 : < 20 000/mm3Thrombopoietinuse
28 (9,6) 9 (3,1) 4(1,4)
10 (4,9) 3 (1,5) 2 (1,0)
PegIFNdose reductionor discontinuation
89 (30,5)
71 (34,6)
Safetyprofile of triple therapy
*334 SAEsin 132 patients**159 SAEsin 67 patients
Bocéprévir
Télaprévir
p = 0,04
p = 0,004
0
20
40
60
80
100
Rechutes
Répondeurspartiels
Nonrépondeurs
0
20
40
60
80
100
Rechutes
Répondeurspartiels
Nonrépondeurs
RVS12 (ITT) [%]
51
40
11
53
32
29
43/85
32/80
1/9
61/116
43/155
8/28
RVS12 (ITT) [%]
Hezodeet al. J Hepatol. 2013

10. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Evaluer le taux de guérison vs la bithérapie classique
Naïf 60-80 % vs 35-45%
Rechuteur70-80% vs 20-30%
Répondeur partiel 33% vs 0% (diminution < 1 log)
73% vs 25% (diminution > 1 log)
Non répondeur 30-40% vs 5-7%
… chez le patient considéré

11. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Facteurs prédictifs de réponse virologique soutenue
Age < 40
Sexeféminin
Fibrose≤ 2
BMI< 25
Génotype1b
ILB28CC
CV< 600000 ui/mL
Bithérapie suffisante ? Débuter par un lead-in

12. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Ecarter les contre-indications absoluesCirrhose décompenséeAdministration concomitante de médicaments
-dont la clairance dépend du CYP3a
-qui induisent le CYP3a
Alfuzosine, amiodarone, bépridil, quinidine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, ergot seigle, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sidénafil, tadalafil, midazolam, triazolam…
Rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital…
www.drugs.com/drug-interactionswww.hep- druginteractions.org
www.Pharmacoclin.ch

13. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014

14. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Evaluer les contre-indications relatives
-Plaquettes < 90000
-Neutrophiles < 1500
-Hémoglobine < 13 (12)
-Clairance créatinine < 50
-Co-morbitités
-Dépression
-Diabète
-I. coronarienne

15. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Définir le schéma thérapeutique
BOCÉPREVIR (VICTRÉLIS™) *SPRINT2, RESPOND2]
ARN S4
S8
S12
S16
S20
S24
S28
S32
S36
S40
S44
S48
IL28B CC + F≤2
PEG + RBV0
NAIF NON CIRRHOTIQUE
Bocéprévir (800 mg [4 gel] / 8h)
PEG + RBV
0
Bocéprévir (800 mg [4 gel] / 8h)
(+)
RECHUTEUR & RP
Bocéprévir (800 mg [4 gel] / 8h)
(+)
CIRRHOTIQUE & NR
Bocéprévir (800 mg [4 gel] / 8h)
(+)
≥ 100 : STOP
(+) : STOP

16. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Définir le schéma thérapeutique
TELAPREVIR (INCIVO™) *ADVANCE, ILLUMINATE & REALIZE 2011]
ARN S4
S8
S12
S16
S20
S24
S28
S32
S36
S40
S44
S48
IL28B CC + F≤2
PEG + RBV0
NAIF NON CIRRHOTIQUE & RECHUTEUR
Télaprévir (750 mg [2 cp] / 8h)
0

0

(+) > 1000
Télaprévir (750 mg [2 cp] / 8h)
(+) > 1000
STOP
Télaprévir (750 mg [2 cp] / 8h)
(+) < 1000

(+) < 1000

NAIF CIRRHOTIQUE NR & RP
Télaprévir (750 mg [2 cp] / 8h)
(+)
STOP
Télaprévir (750 mg [2 cp] / 8h)
0


17. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Gérer les effets secondaires (télaprévir)

18. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Gérer les effets secondaires (télaprévir& bocéprévir)
Anémie = Hb ≤ 10 g/dL
Première ligne : diminuer la RBV par palier de 200 mg 600 mg
Deuxième ligne : EPO (30.000 ui/sem SC)
Troisième ligne : transfusions CG

19. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
traitement
J-15
J0
S1
S2
S3
S4
S6
S8
S10
S12
S14
S16
S20
S24
S26
FU4
FU12
FU24
S26
IFN + Riba
ETP
x
x
x
BIO
x
x
x
x
x
x
x
x
MED
x
x
x
x
IFN + Riba+ antiprotéaseTVR -BOC -SMV
ETP
x
x
x
x
BIO
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
MED
x
x
x
x
SOF + Riba
ETP
x x
x tel
x
x
BIO
x (-7)
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
MED
x
x
x
x
SOF + Riba + IFN
ETP
x
x
x
BIO
x (-7)
x
x
x
x
x
x
x
MED
x
x
x
SOF + Dacla +/-Riba
ETP
xx
x tel
x
x
BIO
x (-7)
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
MED
x
x
x
x
x
ETP : Education thérapeutique
(xx = Diag + Educ)
post traitement
Bio : biologie à réaliser
MED : cs avec medecin
SUIVI VHC –SMF –Rennes –Pr D Guyader (04/14)

20. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014

21. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014

22. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
G1a
G1b
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
PEG12 + RBV12 + SOF12
80-90 (NEUTRINO)
PEG12 + RBV12 + SOF12
80 (NEUTRINO)
PEG24(36) + RBV24(36) + SIM12
80 (QUEST ½)
PEG24+ RBV24 + DAC12(24)
87 (COMMAND 1)
SOF12(24) + DAC112(24) ±RBV
> 95 (Sulkowski NEJM)
SOF12(24) + DAC112(24) ±RBV
> 95 (Sulkowski NEJM)
SIM12 + SOF12 ±RBV12
>90(COSMOS)
SIM12 + SOF12 ±RBV12
>90(COSMOS)
RBV24 + SOF24
10-80 (ELECTRON, SPARE)
RBV24 + SOF24
10-80 (ELECTRON, SPARE)
EASL recommendations –April 2014

23. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
G2
G3
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
RBV12 (16-20) + SOF12 (16-20)
60-100 (FISSION, POSITRON,FUSION, VALENCE)
PEG12 + RBV12 + SOF12
> 80 (NEUTRINO, LONESTAR2)
PEG12 +RBV12 + SOF12
96 (LONESTAR2)
RBV24+ SOF24 (non cirrhotique)
60-100 (FISSION, POSITRON,FUSION, VALENCE)
SOF12(24) + DAC12(24) ±RBV
89 (Sulkowski NEJM)
EASL recommendations –April 2014

24. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
EASL recommendations –April 2014
G4
G5-6
Combinaisons
RVS (étude)
Combinaisons
RVS (étude)
PEG12 + RBV12 + SOF12
96 (NEUTRINO)
PEG12 + RBV12 + SOF12
? (NEUTRINO)
RBV24 + SOF24
60-100(Ruane, Hepatology)
RBV24+ SOF24
?

25. Pr Y. Deugnier(Rennes)
Fès, le 26 Avril 2014
Petits trucs
Bien choisir la période de traitement (travail, famille…)
S. Pseudogrippal
Boire beaucoup (d’eau !)
Dafalgan1g 30 mn avant SC (≤ 2 g/24h)
PegInf: injection le soir à jour fixe à choisir en variant les points d’injection (haut des cuisses, ventre, bras, D/G
RBV: matin et soir au milieu du repas
Démangeaisons :
bien hydrater la peau matin et soir (crème hydratante: Lipikarbaume, huile de bain Balneumforte) après la toilette avec savon doux ou surgras
Éviter le soleil
Porter des vêtmentsamples
Antihistaminique pu sédatif (Zyrtec, Claritine)
S. dépressif: traitement prophylactique si terrain, sinon tt curatif