Facteurs de risquedes cancers de la thyroïdePascal GuénelInserm UMRS1018CESP - VillejuifÉpidémiologie environnementale des...
2 Cancers de la thyroïde Cancers papillaires (70-80%) Cancers vésiculaires (15-20%) Cancers médullaires Cancers non d...
3INCIDENCE DES CANCERS DE LA THYROÏDE Incidence plus élevée chez la femme que chez l’homme Rôle des facteurs hormonaux /...
CANCERS DE LA THYROÏDEFACTEURS DE RISQUE ÉTUDIÉS Facteur de risque établis Exposition aux radiations ionisantes Facteur...
RECHERCHE DES FACTEURS DE RISQUE :PRINCIPAUX TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES• Etudes de cohorte• Population non malade au ...
ÉTUDE CATHY Étude cas-témoins en population Calvados, Marne, Ardennes Cas Cancers papillaires et vésiculaires de la th...
9 Hemminki et al. 1999, EJC Registre des cancers familiaux + Registre national suédois des cancers 550 000 cas de cance...
 Peu de gènes de susceptibilité connus Etudes d’association entre cancer thyroïdien et polymorphismesgénétiques (Single ...
– Fumeurs actuels0,6 (0,6-0,7)– Ex-fumeurs0,9 (0,8-1,1)– Diminutionsignificative de l’ORavec la durée dutabagisme et lenom...
12 Tabac chez les femmesÉtudes decohorteÉtudes cas-témoins0.0 0.5 1.0 1.5 2.0Odds ratioEtude CATHY,Nagano, 2007Guignard, ...
FACTEURS DE RISQUE ALIMENTAIRESAPPORT IODÉ - CRUCIFÈRES• Hypothèses de départ basées sur des corrélations écologiques• Inc...
LÉGUMES CRUCIFÈRES ET NON CRUCIFÈRESMéta-analyseMéta-analyseA noter : consommation élevée de légumes crucifères + déficit ...
POISSONS, FRUITS DE MERMéta-analyseMéta-analyseMéta-analyse
FACTEURS ALIMENTAIRESDISCUSSION• Évaluation des apports alimentaires difficile et peuprécise (questionnaires alimentaires)...
 Taille chez les femmes0 1 2 3 4 5 6 7Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rinaldi, ...
INDICE DE MASSE CORPORELLE18 Femmes0 1 2 3 4Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rin...
FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESDISCUSSION• Associations faibles mais consistantes avec :• La taille• L’Indice de masse corporel...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS• Rôle des facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme• Variables étudiées :• Âge à...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS21 Âge aux premières règles (années)0 1 2 3 4Odds ratioEtude CATHY,Truong, 2005Sakoda, ...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS22 Âge à la ménopause (années)0 1 2 3 4 5Odds ratioEtude CATHY,Brindel, 2008Truong, 200...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS23 Parité0 2 4 6Odds ratioEtude CATHY,Brindel, 2008Truong, 2005Sakoda, 2002Mémon, 2002R...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS24 Contraception orale0.4 0.8 1.2 1.6Etude CATHY,Truong, 2005Mémon, 2002Sakoda, 2002La ...
CONTRACEPTION ORALE :FOCUS SUR L’ÉTUDE CATHYCa/Co(430/505)ORa[95%CI]Oral contraceptivesNever 123/119 1 referenceEver 303/3...
DURÉE CUMULÉE DES CYCLES MENSTRUELSETUDE CATHY• Durée des cycles menstruels (années) calculée à partir de:Date de début de...
ETUDE CATHY: RÉSULTATS COMPARÉS AVECLE CANCER DU SEIN27CATHY:Cancer de la thyroïdeCancer du seinÂge aux premières règles+ ...
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFSDISCUSSION• Jusqu’à présent, les études épidémiologiques n’ont pas permisde mettre en év...
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ETPROFESSIONNELS• Composés environnementaux suspectés• Polluants organochlorés persistants : PCB...
SYNTHÈSE DES RÉSULTATS30 En plus des radiations ionisantes, les études épidémiologiques ont permis :1. De confirmer le rô...
PERSPECTIVES DE RECHERCHE Approfondir les connaissances sur le rôle des œstrogènes dans lescancers de la thyroïde Étude ...
PARTICIPANTS• Inserm U1018 – CESP – Epidémiologie environnementale des cancers :• Thérèse Truong• Christophe Leux• Pascal ...
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Inserm UMR-S 754, Université Paris-Sud11, Villejuif

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Facteurs de risque familiaux, hormonaux et environnementaux des cancers de la thyroïde (hors irradiation)

  1. 1. Facteurs de risquedes cancers de la thyroïdePascal GuénelInserm UMRS1018CESP - VillejuifÉpidémiologie environnementale des cancers07/06/13 1
  2. 2. 2 Cancers de la thyroïde Cancers papillaires (70-80%) Cancers vésiculaires (15-20%) Cancers médullaires Cancers non différenciés
  3. 3. 3INCIDENCE DES CANCERS DE LA THYROÏDE Incidence plus élevée chez la femme que chez l’homme Rôle des facteurs hormonaux / reproductifs Incidence dans le monde Femmes : 3,4 /100 000 par an Hommes : 1,2 /100 000 par an (Ferlay 2004) Fortes variations géographiques : Mélanésiennes de Nouvelle-Calédonie > 70,0 /100 000 (Truong et al. EJCP 2007) Augmentation de l’incidence au cours du temps Evolution des pratiques médicales Influence de facteurs environnementaux / liés au mode de vie ??
  4. 4. CANCERS DE LA THYROÏDEFACTEURS DE RISQUE ÉTUDIÉS Facteur de risque établis Exposition aux radiations ionisantes Facteurs de risque suspectés Antécédents familiaux, facteurs génétiques Consommations d’alcool et de tabac Alimentation : iode – goitrogènes Taille, indice de masse corporelle Facteurs hormonaux et reproductifs : Âge aux premières règles, parité élevée, ménopause Contraception orale / traitements hormonaux de la ménopause Expositions chimiques environnementales / professionnelles6
  5. 5. RECHERCHE DES FACTEURS DE RISQUE :PRINCIPAUX TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES• Etudes de cohorte• Population non malade au temps T0, suivie au cours du temps• On compare l’incidence de la maladie chez les exposés à l’incidence chezles non exposés  RR• Nécessite de grandes populations suivies longtemps pour disposer d’unnombre suffisant de cas de cancer• Etudes cas-témoins• Sélection des cas au début de l’étude (registres du cancer, serviceshospitaliers) + sélection de témoins comparables sur l’âge, le sexe,…• On compare la fréquence du facteur de risque chez les cas à la fréquencechez les témoins  OR (= RR)• Informations sur les facteurs de risque recueillies rétrospectivement
  6. 6. ÉTUDE CATHY Étude cas-témoins en population Calvados, Marne, Ardennes Cas Cancers papillaires et vésiculaires de la thyroïde, diagnostic histologique Registre des cancers 621 cas ( 25 ans) incidents entre 2002 et 2007 Témoins 706 témoins tirés au sort en population par un institut de sondage (CSA) 25 ans à la date de référence Appariement par fréquence aux cas sur l’âge, le sexe et le département Questionnaire standardisé, entretiens face-à-face Informations socio-démographiques Antécédents médicaux Antécédents familiaux Historiques résidentiel et professionnel détaillés Historique hormonal et reproductif chez les femmes Caractéristiques anthropométriques (historique) Banque d’ADN8
  7. 7. 9 Hemminki et al. 1999, EJC Registre des cancers familiaux + Registre national suédois des cancers 550 000 cas de cancer Risque de cancer de la thyroïde x 9.1 (5.7 -13) chez un enfant dont la mère estatteinte d’un cancer de la thyroïde Cancer de la thyroïde = l’un des cancers dont le risque familial le plus élevé Czene et al. 2002, IJC Modélisation de la part des facteurs de risque génétiques et environnementaux Analyse pour les 15 cancers les plus fréquents Cancer de la thyroïde = seul cancer pour lequel la part génétique > 50%RISQUE FAMILIAL DE CANCER THYROÏDIEN
  8. 8.  Peu de gènes de susceptibilité connus Etudes d’association entre cancer thyroïdien et polymorphismesgénétiques (Single Nucleotide Polymorphism SNP) Approche « gènes candidats » (24 gènes étudiés) Approche « génome entier » (Gudmundsson et al 2009, Nat Gen)2 locus identifiéso Chromosome 9q22.33 (rs965513) : OR=1.75 p=1.7x10-27Gène FOXE1 – variant associé avec TSH bas - T4 bas – T3 élevéo Chromosome 14q13.3 (rs944289) : OR=1.37 p=2.0x10-9Gène NKX2 – variant associé à T4SH bas10GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ ASSOCIÉS AURISQUE DE CANCER THYROÏDIEN(NON MÉDULLAIRE)
  9. 9. – Fumeurs actuels0,6 (0,6-0,7)– Ex-fumeurs0,9 (0,8-1,1)– Diminutionsignificative de l’ORavec la durée dutabagisme et lenombre decigarettes/jourTABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEANALYSE POOLÉE (MACK ET AL. 2003)
  10. 10. 12 Tabac chez les femmesÉtudes decohorteÉtudes cas-témoins0.0 0.5 1.0 1.5 2.0Odds ratioEtude CATHY,Nagano, 2007Guignard, 2007Mack, 2003Rinaldi, 2012Kabat, 2012Meinhold, 2010Navarro-Silvera, 2009483C/505T362C/362T293C/354T2247C/3699T508 cas276 cas242 cas169 cas0.80.41.00.61.40.30.50.8[0.6-1.2][0.2-0.7][0.6-1.5][0.6-0.7][1.0-1.9][0.2-0.8][0.4-0.8][0.4-1.4]Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]• Au total : effet « protecteur » du tabac globalement consistant entre études• Mécanismes possibles Diminution du taux de TSH par le tabac (Fisher 1997) Propriétés anti-oestrogéniques du tabacMéta-analyseTABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEETUDES PUBLIÉES DEPUIS 2003
  11. 11. FACTEURS DE RISQUE ALIMENTAIRESAPPORT IODÉ - CRUCIFÈRES• Hypothèses de départ basées sur des corrélations écologiques• Incidence des CT élevée dans des zones de forte consommationd’aliments riches en iode (poissons, fruits de mer) :Hawaï, Islande, Polynésie…• Incidence élevée des cancers vésiculaires dans des zones dedéficit iodé (Pettersson, 1991) Interprétation difficile Réalisation d’études épidémiologiques basées sur desquestionnaires alimentaires individuels
  12. 12. LÉGUMES CRUCIFÈRES ET NON CRUCIFÈRESMéta-analyseMéta-analyseA noter : consommation élevée de légumes crucifères + déficit iodéOR = 1.86 (1.01, 3.43) chez les femmes de Nouvelle-Calédonie(Truong et al. 2010)
  13. 13. POISSONS, FRUITS DE MERMéta-analyseMéta-analyseMéta-analyse
  14. 14. FACTEURS ALIMENTAIRESDISCUSSION• Évaluation des apports alimentaires difficile et peuprécise (questionnaires alimentaires)• Résultats globalement inconsistants pour :• Apport iodé, consommation de poissons et fruits de mer• Prise de suppléments iodés• Consommation de légumes crucifères (augmentation possibledu risque peut-être favorisée par déficit iodé ?)Au total : liens avec cancer thyroïdien non établis
  15. 15.  Taille chez les femmes0 1 2 3 4 5 6 7Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rinaldi, 2012Kabat, 2012Meinhold, 2010Clavel-Chapelon, 2009Sung, 2009Engeland, 2006483C/505T131C/655T195C/315T293C/354T2056C/3358T508 cas294 cas242 cas317 cas1550 cas1456 cas1.62.52.11.41.21.61.51.11.22.11.4[1.1-2.3][0.9-6.7][1.1-4.1][0.8-2.5][1.0-1.4][1.2-2.2][1.1-2.1][0.8-1.6][0.9-1.7][1.8-2.4][1.2-1.6]Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]0 1 2 3 4 5 6 7Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rinaldi, 2012Meinhold, 2010Sung, 2009Engeland, 2006138C/201T42C/210T24C/44T39C/58T417C/965T58 cas40 cas43 cas479 cas1.62.43.62.21.51.90.62.11.3[1.1-2.3][1.0-5.8][0.9-14][0.4-11.2][1.1-2.1][0.9-4.1][0.2-1.6][1.8-2.4][1.1-1.6]Etudes Effectifs OR (ou RR) Taille chez les hommesFACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESTAILLE
  16. 16. INDICE DE MASSE CORPORELLE18 Femmes0 1 2 3 4Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rinaldi, 2012Kabat, 2012Meinhold, 2010Clavel-Chapelon, 2009Engeland, 2006483C/505T131C/655T195C/315T293C/354T2056C/3358T508 cas294 cas242 cas317 cas1456 cas1.61.42.31.91.21.41.51.71.61.2[1.1-2.3][0.8-2.2][1.1-4.7][1.0-3.4][1.0-1.4][1.0-1.9][1.1-2.1][1.0-2.9][1.1-2.2][1.0-1.4]Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]0 2 4 6 8 10Odds ratioEtude CATHY,Suzuki, 2009Brindel, 2008Guignard, 2007DalMaso, 2000Rinaldi, 2012Meinhold, 2010Engeland, 2006138C/201T42C/210T24C/44T39C/58T417C/965T58 cas40 cas479 cas1.63.27.41.01.00.62.11.1[1.1-2.3][1.0-9.8][1.3-42.3][0.3-3.8][0.8-1.4][0.3-1.2][0.6-7.7][0.7-1.7]Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%] Hommes
  17. 17. FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESDISCUSSION• Associations faibles mais consistantes avec :• La taille• L’Indice de masse corporelle• Interprétation• Biais de détection ?• Mécanismes évoqués• Augmentation des taux sériques de TSH• Production d’oestrogènes tissu adipeux• Production d’IGF• Le surpoids pourrait jouer un rôle dans l’augmentation del’incidence des cancers thyroïdiens au cours du temps
  18. 18. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS• Rôle des facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme• Variables étudiées :• Âge à la puberté, âge à la ménopause, régularité des régles• Parité, âge à la première grossesse• Durée totale des cycles menstruels
  19. 19. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS21 Âge aux premières règles (années)0 1 2 3 4Odds ratioEtude CATHY,Truong, 2005Sakoda, 2002Mémon, 2002Rossing, 2000Mack, 1999Negri, 1999Schonfeld, 2011Horn-Ross, 2011Meinhold, 2010Navarro-Silvera, 2005Irribaren, 2001483C/505T293C/354T544C/558T238C/238T410C/574T292C/292T2247C/3699T312 cas233 cas242 cas169 cas196 cas>16 vs <11>16 vs <11>16 vs 12>17 vs <1016-19 vs <12-13>15 vs <10>16 vs <13>14 vs <13>15 vs <14>15 vs <11>13 vs <12>16 vs 13-141.51.21.51.51.71.21.20.91.21.51.10.8[1.0-2.2][0.7-1.9][1.0-2.3][0.7-3.5][1.0-3.0][0.7-2.0][1.0-1.4][0.8-1.2][0.9-1.7][0.7-2.9][0.8-1.5][0.4-1.5]Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
  20. 20. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS22 Âge à la ménopause (années)0 1 2 3 4 5Odds ratioEtude CATHY,Brindel, 2008Truong, 2005Memon, 2002Sakoda, 2002Negri, 1999Schonfeld, 2011483C/505T201C/324T293C/354T238C/238T544C/558T2247C/3699T312 cas>54 vs <44>46 vs <41>51 vs <48>50 vs <45>54 vs <45>52 vs <45>54 vs 50-540.40.30.80.80.60.81.3[0.2-0.9][0.1-1.5][0.4-1.6][0.1-5.0][0.2-1.9][0.5-1.2][0.8-2.0]Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
  21. 21. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS23 Parité0 2 4 6Odds ratioEtude CATHY,Brindel, 2008Truong, 2005Sakoda, 2002Mémon, 2002Rossing, 2000Mack, 1999Negri, 1999Schonfeld, 2011Horn-Ross, 2011Meinhold, 2010Navarro-Silvera, 2005Irribaren, 2001483C/505T201C/324T293C/354T544C/558T238C/238T410C/574T292C/292T2247C/3699T312 cas233 cas242 cas169 cas196 cas> 5 vs 0> 7 vs 0> 7 vs 0> 2 vs 0> 10 vs 0> 3 vs 0> 2 vs 0> 3 vs 0> 2 vs 0> 2 vs 0> 2 vs 0> 4 vs 0> 2 vs 02.41.72.21.42.01.11.21.20.80.80.91.11.5[0.9-6.7][0.7-4.4][1.1-4.3][0.8-2.4][0.7-5.8][0.5-2.3][0.7-2.0][0.7-2.0][0.6-1.0][0.6-1.1][0.6-1.3][0.8-1.5][0.9-2.3]Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
  22. 22. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS24 Contraception orale0.4 0.8 1.2 1.6Etude CATHY,Truong, 2005Mémon, 2002Sakoda, 2002La Vecchia, 1999Mack, 1999Rossing, 1998Schonfeld, 2011Horn-Ross, 2011Meinhold, 2010Navarro-Silvera, 2005Irribaren, 2001483C/505T293C/354T238C/238T544C/558T2132C/3301T292C/292T410C/574T312 cas233 cas242 cas144 cas196 cas0.71.10.960.731.21.00.60.91.061.281.11.07[0.5-1.0][0.8-1.7][0.7-1.4][0.52-0.97][1.0-1.4][0.6-1.6][0.4-0.9][0.7-1.1][0.75-1.50][0.91-1.82][0.6-1.6][0.69-1.67]Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
  23. 23. CONTRACEPTION ORALE :FOCUS SUR L’ÉTUDE CATHYCa/Co(430/505)ORa[95%CI]Oral contraceptivesNever 123/119 1 referenceEver 303/384 0.6 [0.4-0.9]Duration of OC useNever 123/119 1 reference< 5 years 65/70 0.7 [0.5-1.2]6-10 years 65/72 0.7 [0.4-1.2]10-19 years 94/148 0.5 [0.3-0.8]>20 years 68/84 0.6 [0.4-1.0]p for trendaOdds ratios adjusted for age and residence areabOdds ratios adjusted for age, residence area, education level, maritalstatus, body mass index, smoking status, alcohol drinking and numberPapillary thyroid cancerO,O1
  24. 24. DURÉE CUMULÉE DES CYCLES MENSTRUELSETUDE CATHY• Durée des cycles menstruels (années) calculée à partir de:Date de début des règles, date de ménopause, durée totale desgrossesses, durée des périodes d’allaitement
  25. 25. ETUDE CATHY: RÉSULTATS COMPARÉS AVECLE CANCER DU SEIN27CATHY:Cancer de la thyroïdeCancer du seinÂge aux premières règles+ - -Âge à la ménopause- +Parité élevée+ - -Durée totale des cycles menstruels(années) - - ++Contraception orale- - +Traitement hormonal de la ménopause- ++Allaitement- -+ : association positive- : association négative
  26. 26. FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFSDISCUSSION• Jusqu’à présent, les études épidémiologiques n’ont pas permisde mettre en évidence de quelle façon les facteurs de risquehormonaux/reproductifs influencent le risque de CT• études hétérogènes de qualité méthodologique variable• Puissance statistique insuffisante• Etude CATHY• Associations inverses entre le risque de cancer de la thyroïde et• L’utilisation d’une contraception orale• La durée cumulée des cycles menstruels• Associations en miroir de ce qui est observé pour le cancer du sein
  27. 27. FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ETPROFESSIONNELS• Composés environnementaux suspectés• Polluants organochlorés persistants : PCB, dioxines etfuranes, pesticides organochlorés• Phtalates; bisphenol A, alkylphenols• Thiocyanates• Nitrates• Aluminium, Cadmium, Plomb• Augmentation du risque de CT observé avec• Industrie de la pâte à papier• Réparation automobile• Electriciens – électroniciens• Très peu d’études, résultats à confirmer
  28. 28. SYNTHÈSE DES RÉSULTATS30 En plus des radiations ionisantes, les études épidémiologiques ont permis :1. De confirmer le rôle important des antécédents familiaux2. D’évoquer un rôle possible de la consommation de crucifères3. De montrer que la taille et l’IMC sont des facteurs de risque indépendants• Participation possible du surpoids à l’augmentation d’incidence du cancerde la thyroïde4. De proposer des pistes nouvelles sur les facteurs hormonaux• Associations inverses avec le nombre de cycles menstruels et avec laprise d’une contraception orale5. N’ont pas étudié de façon approfondie les facteurs environnementaux• Perturbateurs endocriniens : données insuffisantes• Rôle des nitrates (alimentation, eau de boisson) évoqué• Associations suggérées avec certaines professions à confirmer
  29. 29. PERSPECTIVES DE RECHERCHE Approfondir les connaissances sur le rôle des œstrogènes dans lescancers de la thyroïde Étude des expositions environnementales basées sur desbiomarqueurs d’exposition (PCB, nitrates…) Recherche de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique Étude des interactions gène-environnement Analyses poolées –Consortiums internationaux31
  30. 30. PARTICIPANTS• Inserm U1018 – CESP – Epidémiologie environnementale des cancers :• Thérèse Truong• Christophe Leux• Pascal Guénel• MRC – Cambridge• Sylvia Richardson• Centre de Ressources Biologiques des Saints-Pères – Inserm U775• Claire Mulot• Pierre Laurent-Puig• Registre général des tumeurs du Calvados• Anne-Valérie Guizard• Registre des cancers de la thyroïde de Marne-Ardennes• Claire Schvartz• Financeurs: Fondation de France, INCa, EDF, InVS, Inserm07/06/13 32

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