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SITUATION DU PALUDISMEDANS LE MONDE (OMS 1997-2004)• Population vivant en zoned ’endémie: 2,3 milliards depersonnes (41% d...
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Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonctiondu cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)
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Chemoresistance to antimalarial drugs :global distribution (CDC data)5 67%8 56 75 © CNREPIA - 2004
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Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, rest...
Artésunate-Méfloquine(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistanceà la méfloquine...
Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquinechez 941 enfants en AfriqueAdjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72*** 10 mg/kg/...
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Lancet 2005; 366: 1960–63 (3 dec)Resistance of Plasmodium falciparum field isolates toin-vitro artemether and point mutatio...
Distribution des IC50 de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001
Distribution des IC50 de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03
Distribution des IC50 de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001
Interprétation ? Problèmes de méthode ?• In vitro uniquement• Dépistage phénotypique par culture d’isolats• Avec l’artésun...
Nouvelles thérapeutiquesantipaludiques : perspectives(en phase préclinique ou 1-2)Dynamisme récent de la rechercheMobilisa...
VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al.Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candi...
Antipaludiques actifs sur la synthèseprotéique, sur l’apicoplaste• Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certainesactives in ...
Apport de la modélisation mathématiquedans la recherche de nouveauxantipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511)• équations établ...
Nouvelles thérapeutiques antipaludiques :perspectives (en phase préclinique ou 1-2)• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phas...
ACCES PALUSTRES GRAVESACCES PALUSTRES GRAVESOU COMPLIQUESOU COMPLIQUES(ou accès pernicieux, ou neuropaludismepro parte)Pla...
Traitement d’un paludisme grave :Traitement d’un paludisme grave :Modalités d’administration de la quinineModalités d’admi...
Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trialSouth East Asian Quinine Artesunate...
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Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,déc 2004déc 2004Indications du passage aux combinaisonsI...
La prise en charge thérapeutique:Poste de santé:• Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACTavec amodiaquine ou...
Formation des mFormation des mèères pour donnerres pour donner àà la maison un traitementla maison un traitementdu paludis...
Stratégie thérapeutique en zone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicaleActuellement en Afrique et dans l’océan ...
Stratégies de traitement-contrôle outraitement préventif ?• Traitements curatifs des cas:-Traitements présomptifs des fièv...
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Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afri...
Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludismeà Plasmodium falciparum (2005)Passage de 7 pays côtiers d’Afrique...
Recommandations de chimioprophylaxiepour les voyageurs et personnesdéplacées• Pays du groupe 1 et2 (pas dechloroquinorésis...
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Paris, métro, Avril 2004
Longue vie aux « Ateliers paludisme »de l’Institut Pasteur de Madagascar !!Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en cha...
Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement
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Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Martin DANIS - Centre Hospitalier Universitaire - Pitié-Salpêtrière - France - martin.danis@psl.ap-hop-paris.fr

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Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

  1. 1. ATELIER PALUDISME 2006INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCARMédicaments antipaludiques :Médicaments antipaludiques :nouvelles bithérapies,nouvelles bithérapies,stratégies de changement de traitementstratégies de changement de traitementMartin DANISParasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicalesCHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6
  2. 2. SITUATION DU PALUDISMEDANS LE MONDE (OMS 1997-2004)• Population vivant en zoned ’endémie: 2,3 milliards depersonnes (41% de la population dumonde)• Cas de paludisme maladie/an:300- 500millions (90% en Afriquetropicale)• Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions• Evaluations controversée...
  3. 3. Snow RW et al, Bull. OMS 1999, Résultats: évaluation 1995en Afrique• ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum dont ≈770000 enfants de moins de 5 ans• 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13 millions pendant lesépidémies)• 3000 cas de séquelles cérébrales irréversibles d ’accèspernicieux• 19 000 nouvelles infections à VIH par transfusion chez desenfantsSnow RW et al. Nature 2005; 434: 214-17. Répartitionmondiale des accès palustres à P. falciparum en 2002• 515 millions d’épisodes cliniques de paludisme (de 300 à 660cas)• 50% de plus qu’estimés par l’OMS, surtout ailleurs qu’enAfrique (modélisation versus notifications nationales...)
  4. 4. HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum
  5. 5. ! " !# !!$ % #& " (! ) !!! * ++,- ++./ 0 ++.1-2. 3- ! 44
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  9. 9. Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonctiondu cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)
  10. 10. 6 9 98 4 ( * ( 4 5,-! 5 # #2! # # #9 4 * ( 4 # 55 4 , !: 5( 4 5 5 5 ,-! 5 5 45→ &% ,2! 4 ; % , #/! 4 ; ", #5 5 (≈
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  12. 12. Chemoresistance to antimalarial drugs :global distribution (CDC data)5 67%8 56 75 © CNREPIA - 2004
  13. 13. (* 5 5 ,; 5$ +B 5 , CDE F5 )5D 5 5 5 ( 4!4 5
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  15. 15. bithérapies antipaludiques: pourquoi ?• Médicaments à mode d’action différent :• Fréquence des mutants résistants au médicamentA dans la population de parasites circulants= 5% → 0,05• Fréquence des mutants résistants au médicamentB dans la population de parasites circulants= 1% → 0,01• Risque de sélectionner un mutant bi-résistant enutilisant une bithérapie: 0,05 x 0,01 = 0,0005→ 5 pour 10.000 !
  16. 16. 5 ( 55 K @ 55 5 ( 5 ( 53%$- -.--- -.-2- -.-LN. WHITE 26 jan 2006
  17. 17. Pharmacocinétiques :coordonnées oucomplémentaires ?
  18. 18. Nouveaux antipaludiques associNouveaux antipaludiques associééss(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®®®®)• Associations fixes (composants dans un seul comprimé) :- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)• Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) :- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulationen 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar )- artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne)- artésunate + atovaquone-proguanil« ACT = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre »
  19. 19. !% ( !%,5 3 M20. ( %M-.. (#5 3 <, , 4 H* &% 5 5 4 : 4 5 2.!2/N #O M0.!A.5 5 C 5 ,&;%M7.!A.% ( , 4 ; "#5 5 ( 45 #O M-L # 5 5 C 5 35 ( * ( 55 , ( ! F *5* 3% $ 45 55% ( ,1 5 ?I - P / IQ5 J 333 R
  20. 20. ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA.Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine forthe treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children:double-blind randomised controlled trial.Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU)• 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre etparasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14).• Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya etMalawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5)• Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6)• Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone• Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hbsous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?
  21. 21. Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, resteefficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N,N51I, C59R), bien toléré• Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS,méthémoglobine, hémolyse.• Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée ett1/2 courte,• même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamineet risque de sélection de la mutation I164M,• tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapportd’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages).• Combinaison fixe, peu onéreuse• A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?
  22. 22. Artésunate-Méfloquine(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistanceà la méfloquine, même à 25mg/kg…• Pas d’autre molécule active disponible saufartémisinines• Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine25 mg/kg le 2ème j• 2005: efficacité persistante de la bithérapie:≥≥≥≥95% de guérison à J56, diminution dunombre de cas de paludisme à P. falciparum,récupération d’une sensibilité des souches àla méfloquine, mais tolérance moyenne…
  23. 23. Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquinechez 941 enfants en AfriqueAdjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72*** 10 mg/kg/J x 3 jours; 4 mg/kg/J x 3 jours** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80.<0,000128,8 %41 %70 %Kenya J28<0,000117,1 %74 %91 %Kenya J140,04311,4 %77 %89 %Gabon J280,152,3 %98 %100 %Gabon J140,701,8 %81 %82 %Sénégal J280,91-0,3 %95 %94 %Sénégal J14p∆Amodiaquine*Amodiaquine*-ArtésunateTaux deguérison à…
  24. 24. !B !B" $ ,5 ) M2. ( BM-2. (" " 1 4 * #4 4 4 #O M2& 5 ( 5 C * 8 # K5 5 C * 35 H C S ,&;%≈/. #4 ( 5 3" 1 5 ) * K4 4 4 #O MA2!-2. 3& 5 5 +T 35 5 C 5 #&;%≈ 01% ( ,1 5 P 2?I P / I 7 /I # 1 2 I
  25. 25. Artéméther-Luméfantrine (A-L)Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.;H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J752%100%3248*52H16,7%82 %♦2432*51A-LAugmenta-tion deQTc >30msTaux deguérison àJ28TDF(h)TDP(h)Nb depatientsMédica-ments* p<0,001 ; p=0,83♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine +artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R SocTrop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients)(Hutagalung R et al. Malaria J 2005)♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.
  26. 26. Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatienttreatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomisedeffectiveness trialMutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80• 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours àla maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519• Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.)• Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versusAQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1%• Résultats à J28 (ajusté par génotypage):-AQ: 48,4 %-AQ+SP: 34,5 %-AQ+AS: 11,2 %-CoArt: 2,8 %• Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés derésistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP...Un produit efficace, mais problème de prix !
  27. 27. Supervised versus unsupervised intake of six-dose artemether-lumefantrine for treatment of acute uncomplicated Plasmodiumfalciparum malaria in Mbarara, Uganda: a randomised trial.Piola P et al. Lancet 2005; 365: 1467-73• Artéméther-luméfantrine 6 prises en 3 jours: 2 prises par jour etproblèmes d’absorption (luméfantrine) en prise à jeun,améliorée par un repas riche en graisse.• Etude sur le terrain, en consultation externe, d’efficacité,tolérance et pharmacocinétique:-313 sujets 6 prises supervisées + repas gras, 303 à J28-644 sujets 6 prises, la 1ère supervisée + explications, lesautres à la maison, 615 à J28• Résultats: supervisé: 97,7% guérison à J28,non supervisé: 98% guérison à J28bonne tolérance: 15 effets indésirables modéréspourtant taux sanguins de luméfantrine plus faiblesà J3 et J7 dans le groupe non supervisé.• Conclusion: combinaison utilisable sur le terrain sanssupervision....
  28. 28. %9:0; / < %;=></ / < ,3?, ?,3?+, ?+,+?3+,+?></ @ %/A//B<;>0%;;BCA %9:0;/ < /D%/ </ %;/ E>BC/ :F ++.
  29. 29. HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodiumfalciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)• Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine,efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse• Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et del’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chinedepuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes;plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées àpartir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine16%76 (98,7%)77Artés.- Méflo.3%164 (98,7%)166DHA – P2%153 (97,4%)157DHA – PTEffetsindésirablesTaux de guérisonà J56EffectifsTraitement
  30. 30. HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodiumfalciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)• Pas de différence significative d’efficacité entre les 3traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la toléranceDHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg àJ0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante.• Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam:– Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $– Artésunate + méfloquine ≈ 6 $ (?)– Artéméther + luméfantrine (visa OMS) ≥ 2,40 $– DHA + P (Holleykin Pharmaceutical) ≈≈≈≈ 1 $ (?)Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al.CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur àméfloquine-artésunate.
  31. 31. Lancet 2005; 366: 1960–63 (3 dec)Resistance of Plasmodium falciparum field isolates toin-vitro artemether and point mutations ofthe SERCA-type PfATPase6*Ronan Jambou, *Eric Legrand, Makhtar Niang, Nimol Khim, Pharath Lim, BéatriceVolney, Marie Thérèse Ekala, Christiane Bouchier, Philippe Esterre, Thierry Fandeur,Odile Mercereau-PuijalonArtemisinin derivatives are an essential component of treatment againstmultidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. We aimed to investigate in-vitro resistance to artemisinin derivatives in field isolates. In-vitro susceptibilityof 530 P falciparum isolates from three countries (Cambodia, French Guiana,and Senegal) with different artemisinin use was assessed with an isotopicmicrotest. Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in French Guianaand Senegal, respectively. DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lendssupport to SERCA-PfATPase6 as the target for artemisinins. The S769NPfATPase6 mutation, noted exclusively in French Guiana, was associated withraised (>30 nmol/L) artemether IC50s (p<0·0001, Mann-Whitney). All resistantisolates came from areas with uncontrolled use of artemisinin derivatives. Thisrise in resistance indicates the need for increased vigilance and a coordinatedand rapid deployment of drug combinations.
  32. 32. Distribution des IC50 de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001
  33. 33. Distribution des IC50 de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03
  34. 34. Distribution des IC50 de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001
  35. 35. Interprétation ? Problèmes de méthode ?• In vitro uniquement• Dépistage phénotypique par culture d’isolats• Avec l’artésunate au Cambodge, l’artéméther auSénégal et en Guyane• Clones ou isolats utilisés comme contrôle dequalité interne différents selon les pays• Temps de conservation des plaques de culturesavant usage ?• Mais corrélation avec une mutation sur PfATPase6en Guyane ?
  36. 36. Nouvelles thérapeutiquesantipaludiques : perspectives(en phase préclinique ou 1-2)Dynamisme récent de la rechercheMobilisation des chercheurs universitairesPartenariat public- privé
  37. 37. VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al.Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate.Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse)• Août 2004: découverte majeure dit la grande presse !• Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane• Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parentéde mode d’action sur le parasite• Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité peros intéressante et demi-vie plus longue que celle desartémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables• Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure àcelle des artémisinines• Bon exemple de partenariat public-privé avec MMVoooR
  38. 38. Antipaludiques actifs sur la synthèseprotéique, sur l’apicoplaste• Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certainesactives in vitro en 96 h sur les stades sanguinset hépatiques; pas les mieux tolérées…(N.Mahmoudi,2003)• Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse desisoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clédu métabolisme du parasite: mais 5 J detraitement. Nécessité d’identifier une associationsynergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner,2002 et 2004)• Macrolides: azithromycine sur P. vivax ? (MWDunne, N Singh 2005)
  39. 39. Apport de la modélisation mathématiquedans la recherche de nouveauxantipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511)• équations établissant une relation structure-activité surdes indices topologiques• Criblage de base de données →identification demolécules prédites comme actives• Vérification par des tests in vitro et in vivo de la réalitéde l’activité sur des formes sanguines et hépatiquesde Plasmodium• Ionophores (nigericine, monensine),antiprotéases,...particulièrement intéressantsJ Antimicrob Chemother. 2006 jan
  40. 40. Nouvelles thérapeutiques antipaludiques :perspectives (en phase préclinique ou 1-2)• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique +sanguine• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille• Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier,Toulouse• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)H. Vial, Montpellier• Fosmidomycine ( ≠≠≠≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002• Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003• Nouvelles diamidines orales (DB289,apparentées à la pentamidine) antipaludiques ettrypanocide ? P. Yeramian, SR Meshnick, 2005
  41. 41. ACCES PALUSTRES GRAVESACCES PALUSTRES GRAVESOU COMPLIQUESOU COMPLIQUES(ou accès pernicieux, ou neuropaludismepro parte)Plasmodium falciparumPlasmodium falciparumAbsence de prémunitionPrédispositions génétiques:* du parasite* de l’homme
  42. 42. Traitement d’un paludisme grave :Traitement d’un paludisme grave :Modalités d’administration de la quinineModalités d’administration de la quinine• 3 perfusions par jourd’une durée de 4 h, à 8 hd’intervalle, dans dusérum glucosé à 5%• Dose de charge à la 1èreperfusion: 16 mg/kg• Puis 8 mg/kg parperfusion, toutes les 8 h,jusqu’à ce que la voieorale soit possible.G516mg/kg1ère perfusion 4 h8mg/kgG52ème perfusion8h4h8mg/kgG53ème perfusion 4h8h
  43. 43. Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trialSouth East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)• Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie(Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003-05)• Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus)à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible:2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730• Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, peros dès que possible, durée 7 J. n =731• Critère principal de jugement : létalité, analysée enintention de traiter
  44. 44. Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trialSouth East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)• Résultats:-artésunate: létalité 15% (107 sur 730)-quinine: létalité 22% (164 sur 731)réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002• Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie(RR=3,2 p=0,009)• Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives:pharmacocinétique de l’artéméther.Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans laréanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ?• Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité del’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunatenon disponible aux bonnes pratiques de fabrication !
  45. 45. Paramètres à prendre en compte pouradapter la prise en charge thérapeutique• 1- Niveau de capacité médicale du lieude soins• 2- Niveau de gravité de l’accès palustre• 3- Niveau de chimiorésistance dessouches de Plasmodium dans la région
  46. 46. Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,déc 2004déc 2004Indications du passage aux combinaisonsIndications du passage aux combinaisonsthérapeutiques et Evaluation des risquesthérapeutiques et Evaluation des risques• Seuil pour le changement de politique detraitement lors de l’utilisation du protocolestandard de l’OMS dans les zones de fortetransmission du paludisme =Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate(RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échecthérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) etRéponse Clinique Adéquate inférieure à 85 %(Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).
  47. 47. La prise en charge thérapeutique:Poste de santé:• Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACTavec amodiaquine ou SP ?)-zone 2 ou 3: ACT...apprendre aux mères à traiter correctement à la maison• Accès « non oral »: évacué sur le dispensaire ou traitementintrarectal (IR): quinine ou artésunate IR ?• Accès grave: évacué d’urgence sur l’hôpital, avec si possible1ère administration IR
  48. 48. Formation des mFormation des mèères pour donnerres pour donner àà la maison un traitementla maison un traitementdu paludisme audu paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une, Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e.G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5.120 autopsies verbales68 (57%) paludismescertains ou possibles366 enfants meurent50,2 p 1000(jan-déc 97)12 cantons contrôlesavec 7294 enfantstraitement au dispensaireou par lagent de santé70 autopsies verbales13 (19%) paludismescertains ou possibles190 enfants meurent29,8 p 1000(jan-déc 97)12 cantons dinterventionsavec 6383 enfants2 mois de formation desmères par une mère "élue"24 cantons avec 14000 enfantsde moins de 5 ansappariés, recensésPaludisme à P. falciparumtransmission stablesensible à la chloroquine38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)
  49. 49. Stratégie thérapeutique en zone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicaleActuellement en Afrique et dans l’océan indien :Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :–– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)–– 2ème intention:2ème intention: sulfa.sulfa.--pyrimpyrim..Si les «Si les « échecs thérapeutiqueséchecs thérapeutiques » précoces ou» précoces outardifs (test standardisé de ltardifs (test standardisé de l ’OMS)’OMS) ≥≥≥≥≥≥≥≥ 25%25%–– changer le Tt de 1ère intentionchanger le Tt de 1ère intention–– préférer une associationpréférer une association–– beaucoup choisissent SP…déjàbeaucoup choisissent SP…déjà QQ efficace, ouefficace, ouSP+amodiaquine (peu onSP+amodiaquine (peu onééreux...)reux...)–– incitation à préférer artésunate+amodiaquineincitation à préférer artésunate+amodiaquineou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...–– mais $ !mais $ !
  50. 50. Stratégies de traitement-contrôle outraitement préventif ?• Traitements curatifs des cas:-Traitements présomptifs des fièvres(pas de test biologique, enfants 0-5ans)-ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitementsprécoces des vrais accès palustres• Traitements intermittents systématiques:-des enfants,à l’occasion des séances devaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ?-des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites desurveillance de la grossesse ++→Prévention de la morbidité-mortalité (accèsgraves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)
  51. 51. 6 9 = 9 > ?6 9 = 9 > ?=9@ A > ? 9 > 9=9@ A > ? 9 > 9• 1! B: C é! ! C à D!’ !é 1• û !• B ! é
  52. 52. Evolution du Nombre de cas de paludisme dimportationnotifiés et estimés01000200030004000500060007000800090001986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 20040500 0001 000 0001 500 0002 000 0002 500 0003 000 0003 500 0004 000 000Nb Total de casNb Cas notifiésNb de voyageurs (Zones endémiques)CNREPIA 2005
  53. 53. © CNREPIA- 2004Imported Malaria in France 2001-2003:Allegation of correct Chemoprophylaxis(Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)
  54. 54. Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en Franceselon le pays et les années de contamination.0255075100Mali(zone 2)Sénégal-GambieC. dIvoire Bénin-Togo(zone 3)Cameroun(zone 3)Congo-RDC(zone 3)Comores(zone 3)Total Afrique%bi-résistance1996-02 2003-04*cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de lamutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher- Snedecor) ; seuls lesisolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidencede différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai deconsultation des patients des 2 périodes considérées.Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et lesannées de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)
  55. 55. Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludismeà Plasmodium falciparum (2005)Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal,Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire.(BEH France du 5 avril 2005; N°14: 56)
  56. 56. Recommandations de chimioprophylaxiepour les voyageurs et personnesdéplacées• Pays du groupe 1 et2 (pas dechloroquinorésistance ouquelqueschloroquinorésistancesisolées) :• Chloroquine ? oumieux:• Chloroquine +proguanil• Pays du groupe 3(chloroquinorésistancesfréquentes etmultirésistances):• Méfloquine ?• Atovaquone-proguanil• Doxycycline• A l’étude: tafénoquine ?
  57. 57. : E• C ï # é +!$ % 5 4 é -L6A,!"& # ? .2,-LLA!2..1, 5 -!B /• é C ï +! %77 3% -L66!-LL7,! %/B % %3; -LL1!2..0, 5 2• ( é 5 + 333!% 20 "3$ 2..-; 0 + ; -. +-, %B 3B 5 2..1K/71,-1--!2.2,; % 3%B= 5 2..0,2, /11
  58. 58. Paris, métro, Avril 2004
  59. 59. Longue vie aux « Ateliers paludisme »de l’Institut Pasteur de Madagascar !!Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en charge du paludisme : Dominique Mazier, MarcThellier, Alexandra Faussart, Liliane Cicéron, Nassira Mahmoudi, Frédérick Gay, EricCaumes, François Bricaire, Fabrice Legros,et aux collaborateurs extérieurs : Francis Derouin, Olivier Bouchaud, Jacques Le Bras,Rémy Durand, Didier Ménard, Jorge Galvez et Ramon Garcia-Domenech,...

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