GREFFE DE MOELLE
OSSEUSE CHEZ L’ENFANT
CHU MUSTAPHA
CLINIQUE MEDICALE INFANTILE
Dr. B MOUDJAHED
PLAN
I - INTRODUCTION
1- Définition
2- rappel physiologique
3- Historique
II – LES DIFFERENTS TYPES DE GREFFE.
III- LES DI...
INTRODUCTION
 La transplantation de moelle est une greffe
consistant à transférer de la moelle osseuse d'un
individu sain...
On peut distinguer trois types de greffes :
 L’allogreffe de moelle osseuse, utilise un greffon
médullaire provenant d'un...
RAPPEL PHYSIOLOGIQUE
 La moelle osseuse rouge hématopoïétique est un tissu,
localisée dans les os courts (cuboïde, astrag...
Le système HLA:
 système qui permet au corps et à son système
immunitaire de reconnaître le Soi (ensemble des
tissus.), d...
HISTORIQUE
 Premières expérimentations animales ont eu lieu au
début des années 1950.
 Les premières transplantations de...
LES DIFFERENTS TYPES DE
GREFFES
/ LES DIFFERENTS TYPES DE
LES ALLOGREFFES
LES GREFFES AUTOLOGUES
 L'allogreffe se disti...
LES ALLOGREFFES
 L’allogreffe suppose un donneur de CSH, différent du
receveur, mais sélectionné en fonction de certains ...
 Dans environ 80% des cas aujourd’hui, le donneur
compatible est un frère ou une sœur du receveur: Il s’agit
alors d’une ...
LES GREFFES AUTOLOGUES
 Donneur et receveur sont la même personne,
porteuse le plus souvent d’une maladie maligne du
tiss...
LES DIFFERENTS TYPES DE
GREFFON
(LES DIFFERENTES SOURCES DE CSH)
LA MOELLE OSSEUSE
LE SANG PERIPHERIQUE
LE SANG PLACENT...
LA MOELLE OSSEUSE
 C’est la source « historique » de CSH, utilisée dans le cadre des
allogreffes et des autogreffes. La m...
LE SANG PERIPHERIQUE
 Le sang périphérique adulte renferme
physiologiquement un très petit nombre de CSH
non utilisables ...
LE SANG PLACENTAIRE
 Le sang contenu dans le cordon ombilical renferme un grand nombre de
CSH, même si le volume de sang ...
LES GREFFES
ALLOGENIQUES
CHOIX DU DONNEUR
 la recherche d'un donneur, va en premier lieu se
retourner vers les membres de la fratrie (frères et
sœ...
 Si aucun des membres de la fratrie ne possède le
même code HLA que l’enfant.
 Greffon a partir d’un donneur non apparen...
REALISATION DE LA GREFFE
EVALUATION PREGREFFE DU
RECEVEUR
EVALUATION DU DONNEUR
CONDITIONNEMENT
GREFFE PROPREMENT DITE
EVALUATION PREGREFFE
DU RECEVEUR
 Plusieurs actes sont réalisés en général dans le mois précédant la
transplantation:
 E...
2- radiologiques: écho cœur FE, Rx pul , Rx des sinus
 décontamination intestinale : Fungisone , Bactrim 1j/2.
 protecti...
EVALUATION DU
DONNEUR
 Consentement
 Bilan pré don de moelle:
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CONDITIONNEMENT
 a un double but:
-Dans tous les cas il doit assurer une immunosuppression suffisante du
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Le conditionnement est débuté 8 à l0 jours avant le jour 0 afin
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Chimiothérapie:
Plusieurs types de chimiothérapie sont utilisés
 Les deux conditionnements de greffe les plus classiques ...
 Aplasies médullaires sévères:
Cyclo 50mg/kg seul ou avec adjonction de sérum anti
lymphocytaire.
 Cas particulier de la...
Agents Doses
conventionnelles
toxicité extra
médullaire
Cyclophosphamide mg/kg
Melphalan mg/m2
Etoposide mg/m2
ifosfamide ...
 Le conditionnement induit chez le receveur une aplasie
médullaire sévère avec les complications anémiques,
hémorragiques...
GREFFE PROPREMENT
DITE
 Le jour de la greffe est nommé j0
 La mo est injectée quelque soit la source de CSH par voie IV
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Reconstitution du système myéloïde :
Débute dés j10 post greffe
réticulocytes entre le 12-15ème jour
les globules blancs e...
SURVEILLANCE DU POST GREFFE:
Quotidienne: l’isolement dure environ 5 à 6 semaines, période de soins
intensifs où sont trai...
 1 contrôle par semaine puis les
contrôles seront espacés
 Cyclosporinémie 1 x /mois
 Le cathéter sera enlevé vers le 1...
LES INDICATIONS DE
L’ALLOGREFFE
POURQUOI GREFFER DES
CSH?
 Deux circonstances peuvent être distinguées:
 Le malade est porteur d’un « déficit » constitu...
MALADIES NON MALIGNES
 aplasies médullaires constitutionnelle
(maladie de Fanconi) ou acquises.
 déficits immunitaires c...
MALADIES MALIGNES
 leucémies aiguës myéloïdes, leucémies
aiguës lymphoblastiques
 leucémie myéloïde chronique
 syndrome...
L’indication thérapeutique doit être
discutée pratiquement cas par cas, tenant
compte de la pathologie, de l’âge du
malade...
LES COMPLICATIONS
IMMUNOLOGIQUES
NON IMMUNOLOGIQUES
LES COMPLICATIONS
IMMUNOLOGIQUES
Le déficit immunitaire
Le conditionnement induit chez le receveur un déficit immunitaire cellulaire
et humoral transitoire...
Les conflits immunologiques post-
greffe entre donneur et receveur.
En dehors des greffes syngéniques, le risque potentiel...
1. Le rejet (HVG)
 Le rejet: persistance, après le conditionnement, de
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2. La réaction du greffon
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 Le risque de réaction du greffon contre l’hôte est par contre
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 La GVHD survient dans près de 30% des cas après
une allogreffe familiale géno-identique et plus de 80%
des cas après une...
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 les greffes réalisées en poussée de l’hémopathie ;
 l’utilisatio...
LES COMPLICATIONS NON
IMMUNOLOGIQUES
En dehors même des complications
infectieuses déjà vues, la réalisation
d’une greffe ...
1. Complications précoces:
 Surviennent le premier mois post
greffe.
 Tous les organes peuvent être
touchés.
 Aggravés ...
Complications gastro- intestinales:
 Stomatite: prévenue par l’acyclovir.
 Nausées et vomissements.
 oesophagite: mycos...
Cystite hémorragique:
10 a 20%
Précoce: Toxicité du cyclo
tardive viral: CMV adénovirus
clinique: hématurie micro ou macro...
Complications neurologiques:
rares 3-4%
des leuco- encéphalopathies .
convulsions :Toxicité de la ciclosporine
rarement de...
Complications inféctieuses précoces·
 Pendant les premières semaines postgreffe, c’est-à-dire pendant la
période d’aplasi...
Conduite à tenir:
En raison du risque vital que représente une infection chez
l’aplasique, l’instauration d’une antibiothé...
Infections fongiques
Infection à Candida:
La bouche, l’oesophage et le tube digestif sont fréquemment le siège
d’infection...
Maladie veino occlusive du foie:
Obstruction non occlusive des veines centro- lobulaires
Entre le 7 ème et le 30 ème jr ap...
complications endocriniennes:
Les gonades: La probabilité de stérilité est très importante en
raison de la toxicité du con...
2. Complications tardives:
Infections secondaires:
Infections virales:
 Infections à cytomégalovirus
Elles surviennent ch...
Complications oculaires:
Après ICT le risque de cataracte et de 75% a 6 ans
Complications thyroïdiennes:
Observées chez 40...
LA MORTALITE LIEE A LA
GREFFE
L’ensemble des complications immunologiques et non
immunologiques induit une mortalité liée ...
LA GREFFE AUTOLOGUE OU
AUTOGREFFE
 Elle consiste à prélever une certaine quantité de mœlle
osseuse du patient à un moment...
CONCLUSION
La greffe de moelle est une technique hautement spécialisée qui
nécessite d’importants moyens en personnel et e...
BIBLIOGRAPHIE
 Boiron J.-M., Ifrah N., Hervé P., Jouet J.-P. Autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques en hématolog...
 Professeur Ibrahim Yakoub AGHA:greffe de cellules souches
hématopoietiques,CHU de LILLE.
 M ZADEGAN Frédéric:Greffe de ...
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  1. 1. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE CHEZ L’ENFANT CHU MUSTAPHA CLINIQUE MEDICALE INFANTILE Dr. B MOUDJAHED
  2. 2. PLAN I - INTRODUCTION 1- Définition 2- rappel physiologique 3- Historique II – LES DIFFERENTS TYPES DE GREFFE. III- LES DIFFERENTS TYPES DE GREFFON. VI – LES GREFFES AUTOLOGUES. 1-CHOIX DU DONNEUR. 2-REALISATION DE LA GREFFE Évaluation pré greffe du receveur Préparation du donneur Conditionnement Greffe proprement dite 3-LES INDICATIONS DE L’ALLOGREFFE 4- COMPLICATIONS immunologique non immunologique V - AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE VII - CONCLUSION
  3. 3. INTRODUCTION  La transplantation de moelle est une greffe consistant à transférer de la moelle osseuse d'un individu sain à un autre souffrant d'une pathologie de sa moelle. Elle peut être l'unique voie de guérison.  Il est aujourd’hui souhaitable de ne plus parler de « greffe de moelle » mais de « greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) » dans la mesure, d’une part où seules les cellules souches hématopoïétiques sont « intéressantes » en matière de greffe, et d’autre part où la majorité des greffes faites le sont à partir de cellules souches hématopoïétiques d’origine sanguine.
  4. 4. On peut distinguer trois types de greffes :  L’allogreffe de moelle osseuse, utilise un greffon médullaire provenant d'un donneur sain qui doit être HLA semblable au receveur.  L’autogreffe de moelle osseuse, utilise la propre moelle du patient .  Greffe syngénique: Provenant d'un jumeau génétiquement identique .
  5. 5. RAPPEL PHYSIOLOGIQUE  La moelle osseuse rouge hématopoïétique est un tissu, localisée dans les os courts (cuboïde, astragale, scaphoïde…) ou plats (os iliaque, omoplate, sternum…) et dans l'épiphyse des os longs (tête du fémur, plateau tibial, malléoles…) et les vertèbres.  C’est le lieu de naissance et de maturation des différents éléments figurés du sang qui sont : -- les globules rouges qui apportent l’oxygène. -- les globules blancs qui défendent l’organisme contre les microbes. -- les plaquettes qui permettent la coagulation du sang. Toutes ces cellules sont issues de cellules dites cellules souches hématopoiétiques (CSH).
  6. 6. Le système HLA:  système qui permet au corps et à son système immunitaire de reconnaître le Soi (ensemble des tissus.), du non Soi (virus, bactéries, et… greffes). Chaque corps humain possède un code HLA qui lui est propre et qui se retrouve à la surface de ses cellules. Ainsi, tout corps étranger ou cellule qui ne présente pas les 'bons' marqueurs HLA à sa surface se fait attaquer par le système immunitaire.  Le code HLA d'un individu est déterminé par les différents allèles qui représentent les 6 gènes (A, B, C, DR, DQ et DP). Ces gènes sont tous présents sur le chromosome n°6 et comptent de nombreux allèles .
  7. 7. HISTORIQUE  Premières expérimentations animales ont eu lieu au début des années 1950.  Les premières transplantations de moelle ont été faites chez l'être humain en 1957par E. Donnall Thomas à New York, aboutissant au décès des 6 receveurs en moins de trois mois. Elles ont été faites à une époque où la notion d‘histocompatibilité n'existait pas. Les premiers succès prolongés datent des années 1970 et la première description de réussite en cas de donneur non apparenté est faite peu après.  E. Donnall Thomas a reçu le Prix Nobel de médecine en 1990 pour ses avancées dans le domaine.
  8. 8. LES DIFFERENTS TYPES DE GREFFES / LES DIFFERENTS TYPES DE LES ALLOGREFFES LES GREFFES AUTOLOGUES  L'allogreffe se distingue de l'autogreffe, dans laquelle le greffon est prélevé sur le patient lui- même, et de la xénogreffe, effectuée entre deux individus d'espèces différentes. Les greffes pratiquées entre deux vrais jumeaux ne sont pas des allogreffes.
  9. 9. LES ALLOGREFFES  L’allogreffe suppose un donneur de CSH, différent du receveur, mais sélectionné en fonction de certains critères d’histocompatibilité avec le receveur.  1- Il est le plus souvent exigé une compatibilité parfaite entre donneur et receveur dans le système majeur d’histocompatibilité, le système HLA: - au niveau des antigènes de classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) - au niveau des antigènes de classe II (HLA-DRB1, HLA- DQB1)  Actuellement les typages HLA sont fait au niveau allélique dit à « 4 digits » grâce à l’apport de la biologie moléculaire. Cette définition des phénotypes exprime parfaitement le polymorphisme du système majeur d’histocompatibilité.
  10. 10.  Dans environ 80% des cas aujourd’hui, le donneur compatible est un frère ou une sœur du receveur: Il s’agit alors d’une greffe dite « géno-identique ».  Un cas particulier de greffe géno-identique est la greffe « syngénique » réalisée entre jumeaux monozygotes.  Les autres greffes allogéniques sont faites à partir de donneurs volontaires non apparentés, inscrits sur des fichiers nationaux et internationaux. Actuellement plus de 13 millions de donneurs volontaires sont ainsi répertoriés dans le monde. Ces greffes sont dites « phéno-identiques ».  2- Dans certains cas, une moindre compatibilité peut être acceptée; il s’agit alors de greffes « mismatch » où existe une différence entre donneur et receveur portant sur un ou plusieurs antigènes HLA.  3- La compatibilité érythrocytaire ABO Rh n’est pas nécessaire entre donneur et receveur.
  11. 11. LES GREFFES AUTOLOGUES  Donneur et receveur sont la même personne, porteuse le plus souvent d’une maladie maligne du tissu hématopoïétique ou d’une tumeur solide. Les CSH sont prélevées à un moment de la maladie où l’on pense qu’elle se situe au niveau le plus bas.  Après traitement préalable ou non, elles subissent une congélation et sont cryoconservées pour une durée variable, jusqu’à utilisation à des fins de réinjection autologue.
  12. 12. LES DIFFERENTS TYPES DE GREFFON (LES DIFFERENTES SOURCES DE CSH) LA MOELLE OSSEUSE LE SANG PERIPHERIQUE LE SANG PLACENTAIRE
  13. 13. LA MOELLE OSSEUSE  C’est la source « historique » de CSH, utilisée dans le cadre des allogreffes et des autogreffes. La moelle est prélevée sous anesthésie générale au niveau des crêtes iliaques et éventuellement du sternum. Le volume de moelle prélevée varie avec le poids du receveur; en moyenne 600mL à 1 L (au maximum 20mL/Kg de poids du donneur) permettant de recueillir de l’ordre de 2 à 3 x 10 8 cellules nucléées par kg de poids de receveur (les progéniteurs hématopoïétiques se trouvent dans les cellules nucléées de la moelle).  Les trocarts d’aspiration étant dirigés dans différentes directions. -La MO prélevés est en milieu de culture hépariné et puis filtrée (éliminer les particules osseuses et graisseuses). -Placées dans des poches de transfusions sanguine -Kits a usage unique en évitant le maximum de manipulations. -Il n’y a pas de risque particulier à cette intervention en dehors du risque habituel lié à l’anesthésie.
  14. 14. LE SANG PERIPHERIQUE  Le sang périphérique adulte renferme physiologiquement un très petit nombre de CSH non utilisables en pratique. Toutefois l’on peut maintenant mobiliser ces CSH grâce aux facteurs de croissance hématopoïétiques(G-CSF).  L’intérêt à prélever des CSH périphériques est lié au fait que l’on évite une anesthésie générale ,et que l’on peut recueillir un plus grand nombre de progéniteurs hématopoïétiques ceux- ci seront prélevés par cytaphérèse au 5ème jours. Deux a trois cytaphérèse sont nécéssaires afin d’obtenir un nbre suffisant de cellules hémato- compétantes
  15. 15. LE SANG PLACENTAIRE  Le sang contenu dans le cordon ombilical renferme un grand nombre de CSH, même si le volume de sang en pratique disponible est modeste (80 à 200 ml). Ces CSH sont utilisées essentiellement dans le cadre d’allogreffes non apparentées, très rarement lors de greffes familiales.  Des banques de sang placentaire se sont constituées dans le monde où le sang placentaire est recueilli après autorisation maternelle, puis cryoconservé après que l’on a effectué les typages HLA et les tests de sécurisation microbiologique. Actuellement plus de 350 000 unités sont validées dans ces banques et mises à la disposition des médecins greffeurs.  Les CSH de sang placentaire sont intéressantes car elles présentent, d’un point de vue immunologique, une certaine « naïveté » autorisant probablement une liberté un peu plus grande en matière de compatibilité HLA sans aggraver pour autant les risques de conflits immunologiques post-greffe.  Ce sang est souvent destiné à des enfants car la quantité limitée de cellules - souches s'y trouvant ne permet pas toujours de soigner un malade de plus de 50 kg.
  16. 16. LES GREFFES ALLOGENIQUES
  17. 17. CHOIX DU DONNEUR  la recherche d'un donneur, va en premier lieu se retourner vers les membres de la fratrie (frères et sœurs) du malade pour retrouver les mêmes marqueurs HLA.  il existe une chance sur quatre (25%) pour que deux membres d'une fratrie possèdent le même code HLA .  La tranche d’age:18- 60 ans.
  18. 18.  Si aucun des membres de la fratrie ne possède le même code HLA que l’enfant.  Greffon a partir d’un donneur non apparenté mais ayant un phénotype HLA identique (Greffon mismatch).  Familial ou non apparenté, il s’agit le plus souvent aujourd’hui d’un donneur de CSH issues du sang périphérique. En effet depuis quelques années maintenant, partout dans le monde, on réalise plus de greffe de CSH issues du sang périphérique que de greffe de moelle osseuse
  19. 19. REALISATION DE LA GREFFE EVALUATION PREGREFFE DU RECEVEUR EVALUATION DU DONNEUR CONDITIONNEMENT GREFFE PROPREMENT DITE
  20. 20. EVALUATION PREGREFFE DU RECEVEUR  Plusieurs actes sont réalisés en général dans le mois précédant la transplantation:  Expliquer aux parents: - Buts - Conditions de préparation et de réalisation: isolement ,cpc ,séquèlles  Bilan pré greffe 1- biologique: -Groupage HLA DR DQ - Sérologies (sérologies hepatiques,CMV,HIV,toxoplasmose) -Phénotype érythrocytaire -Bilan endocrinien -Carte bactériologique: prlt sg, hémoculture, selles, urines.
  21. 21. 2- radiologiques: écho cœur FE, Rx pul , Rx des sinus  décontamination intestinale : Fungisone , Bactrim 1j/2.  protection contre l'infection (alimentation stérile, toilette quotidienne avec antiseptique , bain de bouche après chaque repas au minimum, collyre dans les yeux, changement de pyjama au moins une fois par jour, lit refait avec des draps stériles...  rééquilibrer le bilan sanguin ( transfusion de GR, plaquettes) Transfusion sanguine:sg isogroupe isorhésus déleucocyté déplaquétté irradié .  Consultation anésthésie.  Maintien de l'équilibre hydroélectrolytique  alimentation (abondante et décontaminée) Avant l’entrée du patient en secteur stérile, un cathéter central est placé au bloc opératoire avec une asepsie rigoureuse: cathéter intra cave .
  22. 22. EVALUATION DU DONNEUR  Consentement  Bilan pré don de moelle: 1- biologiques: groupage HLA sérologies virales et parasitaires phénotype érythrocytaire 2- radiologiques: échographie cardiaque (CI anesthésie ) Rx pulmonaire  Consultation pré anesthésie.  LE donneur sera hospitalisé la veille du prélèvement et sortira 24h après.
  23. 23. CONDITIONNEMENT  a un double but: -Dans tous les cas il doit assurer une immunosuppression suffisante du receveur afin d’empêcher le rejet de greffe. - Lorsque le malade est porteur d’une maladie tumorale il doit aussi viser à éradiquer cette maladie.  Les premiers conditionnements sont actuellement qualifiés de Myéloablatifs qui permet la destruction supposée définitive des CSH du receveur.  entraine Morbidité et mortalité élevée dont l’incidence augmente avec l'âge et les comorbidités du receveur.  Le conditionnement fait appel soit à une association chimiothérapie très intensive - irradiation corporelle totale soit à une chimiothérapie très intensive seule  Le malade est hospitalisé l5 jours avant la date de la greffe, dite jour 0. La décontamination digestive et les différentes prophylaxies médicamenteuses sont mises en route.
  24. 24. Le conditionnement est débuté 8 à l0 jours avant le jour 0 afin d’éviter le rejet de greffe et d’éradiquer d’éventuelles cellule tumorales /leucémiques résiduelles. TECHNIQUE: Irradiation corporelle totale: Dose unique ou fractionné  Dose unique: dose totale en général de 10Gy: pose un problème de tolérance immédiate et surtout a long terme Effets secondaires: pneumopathies interstitielles, maladie veino occlusive du foie, cataracte et les trbles endocriniens…  Le fractionnement des doses est un moyen d’obtenir une meilleur réparation des lésions sublétales dans les tissus sains . dose totale:12Gy délivrée en 6 fractions de 2Gy sur 3 jr.
  25. 25. Chimiothérapie: Plusieurs types de chimiothérapie sont utilisés  Les deux conditionnements de greffe les plus classiques sont : ICT+ cyclophosphamide Busulfan+ cyclophosphamide INDICATIONS:  Hémopathies malignes: Conditionnement de référance: ICT en dose unique à10 Gy cyclo 60mg/kg pdt 2 jr Des tentatives ont été réalisé qui visent à substituer l’ICT par le busulfan Autres associations: cytarabine à fortes doses + ICT ARA à forte dose + ICT et melphalan etoposide + ICT etoposide + cyclo+ ICT melphalan + ICT
  26. 26.  Aplasies médullaires sévères: Cyclo 50mg/kg seul ou avec adjonction de sérum anti lymphocytaire.  Cas particulier de la maladie de Fanconi: Fragilité chromosomique → doses de chimioth réduites
  27. 27. Agents Doses conventionnelles toxicité extra médullaire Cyclophosphamide mg/kg Melphalan mg/m2 Etoposide mg/m2 ifosfamide mg/m2 Carboplatine mg /m2 Busulfan mg/m2 50 40 360 5000 400 600 Cœur, vessie gastro- intest, foie foie, muqueuses Reins, vessie, SNC foie, reins Foie muqueuses, poumons
  28. 28.  Le conditionnement induit chez le receveur une aplasie médullaire sévère avec les complications anémiques, hémorragiques et infectieuses qui s’y attachent.  La prise en charge de cette phase nécessite un encadrement transfusionnel soigneux (obligation notamment de ne transfuser que des dérivés cellulaires irradiés pour éviter des réactions de type greffon contre hôte transfusionnelles), des précautions particulières vis à vis des risques infectieux (chambre stérile, décontamination digestive, alimentation stérile).  La période d’aplasie dure de 2 à 3 semaines environ au terme desquelles la prise du greffon est assurée dans pratiquement tous les cas.
  29. 29. GREFFE PROPREMENT DITE  Le jour de la greffe est nommé j0  La mo est injectée quelque soit la source de CSH par voie IV (transfusion sanguine a travers le KT intra cave pdt 1 a 4 h(volume)  ex clinique répété (fièvre frisson, urticaire,↓ TA… )  Pendant ce temps, le patient demeure particulièrement vulnérable aux infections et il doit rester isolé des autres patients.  Des transfusions de sg et de pttes sont réalisés périodiquement jusqu’à ce que les cellules souches greffées rétablissent la fonction médullaire.
  30. 30. Reconstitution du système myéloïde : Débute dés j10 post greffe réticulocytes entre le 12-15ème jour les globules blancs entre le 15- 20ème jour La remontée des pttes est plus longue environ 3 semaines (j25- j50) . Reconstitution du système lymphoide: imprévisible et prolongée Lym circulants du donneur sont détectés dès la 2 ème semaine post greffe ,immature et non fonctionnelles Lym B : taux normaux des le premier mois Lym t : plus lentement
  31. 31. SURVEILLANCE DU POST GREFFE: Quotidienne: l’isolement dure environ 5 à 6 semaines, période de soins intensifs où sont traitées les complications toxiques induites par le conditionnement, et immunologiques liées à la greffe. Ex clinique: signes d’infection, sd hgique … Biologique : hémogramme, hémoculture, bilan rénal, labstix, iono bilan hépatique(transam, bili). Si après 3 mois bonne évolution → sortie de l’hopital Un patient est prêt à quitter l’hôpital si :  produit une quantité suffisante de plaquettes, de globules rouges, et de globules blancs sains.  pas de complications graves liées au traitement.  Les ulcères buccaux et la diarrhée diminuent ou disparaissent.  L’appétit s’améliore permettant d’obtenir un apport suffisant en liquide et en aliments avant la sortie de l’hôpital.  pas de fièvre ni vomissements.
  32. 32.  1 contrôle par semaine puis les contrôles seront espacés  Cyclosporinémie 1 x /mois  Le cathéter sera enlevé vers le 100 ème jour post greffe  Durée de la surveillance : au minimum 3 ans.
  33. 33. LES INDICATIONS DE L’ALLOGREFFE
  34. 34. POURQUOI GREFFER DES CSH?  Deux circonstances peuvent être distinguées:  Le malade est porteur d’un « déficit » constitutionnel ou acquis de tout ou partie de son tissu hématopoïétique: aplasies médullaires, hémoglobinopathies, déficits immunitaires combinés sévères, anomalies enzymatiques... Dans ces cas le greffon apportera la « partie manquante » au receveur. Il ne peut s’agir que d’allogreffe.  Le malade est porteur d’une « affection maligne » du tissu hématopoïétique ou d’une tumeur maligne solide pouvant bénéficier d’une thérapeutique à visée éradicatrice (chimiothérapie très intensive et/ou irradiation étendue). Le greffon apportera alors des CSH en remplacement de celles qui auront été détruites par les traitements antitumoraux. Il peut s’agir alors d’allogreffe ou d’autogreffe.
  35. 35. MALADIES NON MALIGNES  aplasies médullaires constitutionnelle (maladie de Fanconi) ou acquises.  déficits immunitaires combinés sévères.  hémoglobinopathies (thalassémie, drépanocytose)  déficit enzymatique portant sur le tissu hématopoïétique (maladie de Gaucher...)  autres pathologies (ostéopétrose).
  36. 36. MALADIES MALIGNES  leucémies aiguës myéloïdes, leucémies aiguës lymphoblastiques  leucémie myéloïde chronique  syndromes myélodysplasiques  lymphomes, myélomes, leucémie lymphoïde chronique  syndromes myéloprolifératifs  certaines tumeurs solides.
  37. 37. L’indication thérapeutique doit être discutée pratiquement cas par cas, tenant compte de la pathologie, de l’âge du malade et de son statut hématologique précis indiquant un pronostic « sans greffe », de l’existence ou non d’un donneur familial, des risques liés à la procédure que l’on peut estimer pour chaque cas, de l’existence ou non d’une alternative thérapeutique.
  38. 38. LES COMPLICATIONS IMMUNOLOGIQUES NON IMMUNOLOGIQUES
  39. 39. LES COMPLICATIONS IMMUNOLOGIQUES
  40. 40. Le déficit immunitaire Le conditionnement induit chez le receveur un déficit immunitaire cellulaire et humoral transitoire (quelques mois) mais constant et important responsable d’éventuelles complications infectieuses: infections virales et notamment CMV, Herpès, Varicelle-Zona, Hemophilus, adénovirus... infections mycotiques : aspergillus, candida, … infections parasitaires: pneumocystis carinii infections dites opportunistes: BK, mycobactéries atypiques, Legionnella... Ce risque infectieux est réel et fait pour certains envisager des méthodes de prévention systématiques: antiviraux de type acyclovir, prévention de l’infection à pneumocystis par sulfaméthoxazole ou aérosols de pentamidine, perfusion d’immunoglobulines polyvalentes... Le risque de pneumopathie interstitielle représente le type même de complication pouvant survenir dans les 3 à 6 mois après une allogreffe .La reconstitution immunitaire, à partir des cellules souches du donneur, se réalise donc sur plusieurs mois, parfois une année
  41. 41. Les conflits immunologiques post- greffe entre donneur et receveur. En dehors des greffes syngéniques, le risque potentiel de conflits immunologiques entre les cellules du greffon et les cellules ou tissus du receveur est toujours présent même en situation de compatibilité HLA apparente. Cependant plus l’on s’éloigne de la situation de compatibilité HLA plus le risque de conflit existe. En situation comparable de compatibilité HLA le risque de conflits immunologiques est beaucoup plus important s’il s’agit d’un donneur non apparenté.
  42. 42. 1. Le rejet (HVG)  Le rejet: persistance, après le conditionnement, de lymphocytes T de l’hôte capables de s’activer et de rejeter le greffon  Le risque de rejet est, dans les circonstances habituelles de greffe, très faible (<= 1%) en raison de la très importante immunosupression induite chez le receveur par le conditionnement.  Il est favorisée par :  la disparité HLA entre donneur et receveur  l’utilisation d’un conditionnement non myéloablatif  l’utilisation d’un greffon pauvre en cellules CD34+  la déplétion en cellules T du greffon
  43. 43. 2. La réaction du greffon contre l’hôte(GVHD)  Le risque de réaction du greffon contre l’hôte est par contre beaucoup plus important car les conditions d’apparition de celle-ci sont réunies après une greffe allogénique de CSH:  un receveur très immunodéprimé, incapable de rejeter les cellules allogéniques transfusées.  un greffon riche en cellules allogéniques immunocompétentes (lymphocytes T) qui vont identifier les cellules et tissus du receveur comme « étrangers » au donneur.  Cette réaction immunitaire (en anglais Graft Versus Host Disease: GVHD) est donc liée à la réactivité des cellules immunocompétentes du donneur contenues dans le greffon vis à vis d’antigènes cellulaires et/ou tissulaires (HLA ou non) du receveur amplifiée par l’action de nombreuse cytokines (IL2, TNFα, interféron γ...)
  44. 44.  La GVHD survient dans près de 30% des cas après une allogreffe familiale géno-identique et plus de 80% des cas après une allogreffe phéno-identique.  Elle se manifeste de deux façons: - GVHD aiguë: survenant classiquement dans les 100 premiers jours après la greffe. Les organes cibles sont essentiellement la peau (éruptions plus ou moins étendues avec parfois véritable décollement cutané), le tube digestif (diarrhées parfois profuses), le foie (ictère cholestatique) mais aussi le poumon (pneumopathies interstitielles)... - GVHD chronique: survenant classiquement au delà des 100 premiers jours après la greffe. Les manifestations sont très variables d’un malade à l’autre. Cette maladie ressemble à certaines maladies auto-immunes telles la sclérodermie, la cirrhose biliaire primitive, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la maladie coeliaque, la bronchiolite oblitérante.
  45. 45.  Certains facteurs favorisent la survenue d’une GVH :  les greffes réalisées en poussée de l’hémopathie ;  l’utilisation d’un conditionnement alourdi ;  les infections après la greffe;  la disparité HLA : cela explique la plus grande incidence de GVHD dans des greffes non apparentées ;  le type de greffon : les greffes réalisées à partir de sang placentaire s’accompagnent moins fréquemment de GVHD que les greffes à partir de la moelle ou de CSP. Traitement préventif: drogues utilisées:MTX+ciclosporine But:blocage des lym du donneur 10 jours avant la transplantation 3 mois après le MTX peut être remplacé par une CTC SAL Traitement curatif: methylprédnisolone ou prednisone 2 mg/kg Échec: SAL
  46. 46. LES COMPLICATIONS NON IMMUNOLOGIQUES En dehors même des complications infectieuses déjà vues, la réalisation d’une greffe allogénique induit, chez le receveur, de très fréquentes complications liées à la « toxicité » propre à la procédure.
  47. 47. 1. Complications précoces:  Surviennent le premier mois post greffe.  Tous les organes peuvent être touchés.  Aggravés par l’aplasie sévère des 3 premières semaines.
  48. 48. Complications gastro- intestinales:  Stomatite: prévenue par l’acyclovir.  Nausées et vomissements.  oesophagite: mycosique,herpétique, CMV.  Diarrhée: par conditionnement les 3 premières sem ou surinfection intestinale virale ultérieurement. impose une PEC nutritionnelle: nutrition parentérale hyper calorique et une compensation des pertes hydro- électrolytique. Complications rénales: insuffisance rénale aigue avec ou sans anurie et une nécrose tubulaire aigue mécanisme multifactoriel: - mdts néphrotoxiques (amphotéricine B, ciclosporine) - État septique sévère avec déséquilibre hydro- électrolytique
  49. 49. Cystite hémorragique: 10 a 20% Précoce: Toxicité du cyclo tardive viral: CMV adénovirus clinique: hématurie micro ou macroscopique, uropathie exsudative Prophylaxie: hyperhydratation Complications pulmonaires; 5 a 10% Pneumopathie interstitielle: clinique:Toux productive dyspnée, hypoxie Rx pul: infiltrat interstitiel LE CMV est l’étiologie principale , entre la 2- 18 semaines. Facteurs de risque: GVH aigue sévère , ICT, hémopathie maligne greffée a un stade avancé. Prophylaxie: sg déleucocyté CMV négative Autres étiologies: virale fongique: aspergillaire pneumocystis carinii
  50. 50. Complications neurologiques: rares 3-4% des leuco- encéphalopathies . convulsions :Toxicité de la ciclosporine rarement des polynévrites et polyradiculonévrite
  51. 51. Complications inféctieuses précoces·  Pendant les premières semaines postgreffe, c’est-à-dire pendant la période d’aplasie, le risque est celui d’infections bactériennes et fongiques. Infections bactériennes environ 70 % son dues à des CGpositif (principalement staphylocoques à coagulase négative en rapport avec l’utilisation de cathéters veineux centraux) environ 30 % sont dues à des BGN :entérobactéries ou bacilles pyocyaniques Facteurs favorisants:  voies veineuses centrales  l’utilisation de conditionnemet lourds. Les infections pulmonaires sont fréquentes.. Les lésions ano rectales peuvent être le point de départ de cellulites extensives et nécrosantes. La bouche est souvent le siège d’une mucite. Les infections du tube digestif sont volontiers sévères et liées à des bacilles à Gram négatif. -
  52. 52. Conduite à tenir: En raison du risque vital que représente une infection chez l’aplasique, l’instauration d’une antibiothérapie, en cas de fièvre, est une urgence.. L’association d’une b-lactamine active sur les bacilles à Gram négatif et d’un aminoside reste l’association de référence.
  53. 53. Infections fongiques Infection à Candida: La bouche, l’oesophage et le tube digestif sont fréquemment le siège d’infections à Candida. Le tube digestif peut être le point de départ de candidose systémique Infection à Aspergillus: C’est, par ordre de fréquence, le deuxième agent fongique responsable d’infections chez les patients allogreffés. La contamination la plus habituelle se fait par inhalation de spores. prévention est réalisée par l’isolement des patients dans des chambres à haut renouvellement d’air filtré. Les localisations les plus fréquentes sont les localisations pulmonaires et sinusiennes. La dissémination hématogène peut être responsable de localisations cérébrales, hépatiques, spléniques, digestives..
  54. 54. Maladie veino occlusive du foie: Obstruction non occlusive des veines centro- lobulaires Entre le 7 ème et le 30 ème jr après la greffe s.cliniques: ictère , HPM avec dl au niveau HCD, prise de poids inexpliquée, HTP s.biologiques: hyperbilirubinémie constante,↑transam, ↑PAL Conséquence directe du conditionnement en particulier de ICT. Divers traitements préventifs ont été proposés mais aucun n’a fait ça preuve.  Autres cpc hépatiques:  hépatopathie toxique, post chimio et post rx  Hépatopathies infectieuses  hépatite B donneur porteur chronique d’Ag Hbe.
  55. 55. complications endocriniennes: Les gonades: La probabilité de stérilité est très importante en raison de la toxicité du conditionnement sur les cellules reproductrices.  La croissance est très souvent affectée chez le jeune enfant après greffe de CSH surtout s’il y a eu irradiation corporelle totale. Celle-ci est d’ailleurs en général contre-indiquée chez l’enfant de moins de 3 ans.  La thyroïde: -Une hypothyroïdie liée à l’irradiation peut être observée. - -Chez les malades porteurs de GVHD chronique, des phénomènes dys-immunitaires (thyroïdite) sont fréquents.
  56. 56. 2. Complications tardives: Infections secondaires: Infections virales:  Infections à cytomégalovirus Elles surviennent chez 60 % des patients séropositifs avant la greffe et chez 30 % des patients séronégatifs greffés à partir d’un donneur séropositif  Virus de la varicelle et du zona  HHV-1 fréquentes, localisées principalement au niveau de la bouche, de la peau Cette fréquence justifie l’utilisation systématique d’acyclovir durant l’aplasie survenant après le conditionnement. Infections non virales : toxoplasma gondii, anguillulose.
  57. 57. Complications oculaires: Après ICT le risque de cataracte et de 75% a 6 ans Complications thyroïdiennes: Observées chez 40% des transplantés Troubles de la croissance: Un retard de croissance en rapport avec un deficit de secretion de GH secondaire a l’irradiation du SNC est possible Sterilité: Chez l’enfant ICT est responsable d’un retard pubertaire chez le garçon et de l’absence de puberté chez la fille Néoplasies secondaires: tumeurs solides(ADK rectal: carcinome buccal; glioblastome…) Lymphomes Autres: alopécie définitive, cpc musculo-squelettiques et osseuses, nécrose aseptique.
  58. 58. LA MORTALITE LIEE A LA GREFFE L’ensemble des complications immunologiques et non immunologiques induit une mortalité liée à la procédure, c’est à dire indépendante de la pathologie initiale pour laquelle le malade a été greffé, de l’ordre de 15 à 30%. Ce risque est bien évidemment variable avec l’âge du malade, ses antécédents, l’importance des traitements antérieurs, le degré de compatibilité HLA entre donneur et receveur...Il faudra, dans tous les cas, tenir compte de ce risque de mortalité liée à la greffe dans le choix de l’indication
  59. 59. LA GREFFE AUTOLOGUE OU AUTOGREFFE  Elle consiste à prélever une certaine quantité de mœlle osseuse du patient à un moment de l'évolution de sa maladie où sa moelle est riche et à peu près normale selon les critères habituels(rémission complète)  Elle sera ensuite traitée par chimiothérapie pour tuer le maximum de cellules malignes.  Ensuite congelée et conditionnée.  Le malade sera préparé comme pour une allogreffe.
  60. 60. CONCLUSION La greffe de moelle est une technique hautement spécialisée qui nécessite d’importants moyens en personnel et en équipement. Elle représente le meilleur traitement, d’un certain nombre d’affections hématologiques, malignes ou non . Néanmoins, d’ importants progrès restent à faire dans de nombreux domaines. Nous en citerons trois : les conditionnements à la greffe doivent gagner en activité anti tumorale et perdre en toxicité ; des techniques de prévention plus efficaces de la GVH sont nécessaires, le pool des donneurs non apparentés doit être augmenté,. Enfin, une nouvelle source de cellules hématopoïétiques le sang du cordon ombilical. Cette technique apparaît déjà prometteuse pour les greffes intrafamiliales. Certains arguments expérimentaux laissent espérer que cette méthode pourrait être intéressante dans les greffes non apparentées.
  61. 61. BIBLIOGRAPHIE  Boiron J.-M., Ifrah N., Hervé P., Jouet J.-P. Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en hématologie. EMC (Elsevier SAS, Paris), Hématologie, 13-060-A-10, 2010.  N.Dhédin,J P. Vernant.Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques:réalisation et complications.EMC (Elsevier SAS, Paris), Hématologie, 13-061-A-10, 2010.  P. BORDIGONI:Greffe medullaire:hemato de l’enf;med sci Flammarion,1995, P 577-595.  Greffe de cellules souches ddu sang et de la moelle osseuse,société de leucémie et de lymphome du canada . offert par: http://www.LLS.org.canada  P.RIBAUD et E.GLUCKMAN,Greffe de moelle osseuse allogénique,traité de med;3eme edit,Flammarion,nov 2010.  Greffe de moelle osseuse, Larousse médical.  Albert HADDAD,Don de moelle osseuse;Hopital Saint Lois,Paris.  Professeur J P.VANNIER; Greffe de moelle osseuse ,http://:www.titoine- normandie.org.
  62. 62.  Professeur Ibrahim Yakoub AGHA:greffe de cellules souches hématopoietiques,CHU de LILLE.  M ZADEGAN Frédéric:Greffe de moelle allogénique,2007.p.11-22.

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