1. Avancées dans les maladies
génétiques du foie
Journées DES mars 2012,
Degand Thibault, CHU Besançon

2. Cholestases
Néoplasique
génétiques
Alcoolique
Déficit en
A1AT
Maladies Foie et Infectieuse
• Hépatite B
génétiques génétique • Hépatite C
Wilson
Auto-
immune
Hémochromatose Lithiasique

3. VHC et polymorphisme de l’IL28B
Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860
Ge et al, nature 2009

4. CHC
• Evolution vers des classifications moléculaires
• A visée pronostique:
– Ex:
• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou
TH
• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome
• A visée thérapeutique:
– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au
sorafénib (Nexavar)
Place de la
biopsie?

5. Maladie alcoolique
2.Sensibilité à la
stéatose
1.Consommation
Dépendance
3.Lipogénèse,
insuline
4.Nécrose/inflammation
Stickel, Gut 2012

6. Cholestases génétiques
CFP II CFP I

7. Les Hémochromatoses

8. Actualités
• Evolution des méthodes diagnostiques
– Place de la biopsie
• Stadification
• Evolution de compréhension de
physiopathologie
– Découverte de l’hepcidine

9. Classification des syndromes de surcharge en fer
(AASLD guidelines 2011, hepatology)
Hémochromatoses héréditaires
- Liées à HFE: (Type 1)
C282Y/C282Y 85%
C282Y/H63D
autres mutations HFE
- Non liées à HFE:
Hémojuvéline (Type 2)
Hepcidine (HAMP) (Type2)
Récepteur 2 de la transferrine (Type 3)
Ferroportine (SLC40A1) (Type 4)
African iron overload
Surcharges d’origine secondaire:
- Anémies
- Parentérale
- Maladies chroniques du foie
- Syndrome dysmétabolique
Divers:
- Acéruléoplasminémie
- Atranferrinémie congénitale

10. Asthénie
• hépatomégalie
Hépatiques • Cirrhose
• CHC
• Arthropathie (chondrocalcinose)
ostéoarticulaire • Ostéoporose
Cutané • Mélanodermie
• Cardiomyopathie restrictive
Cardiaque • Trouble du rythme
• Diabète
Endocrinien • Perte de libido

11. Biologie
Augmentation de ferritine
• Fer sérique augmenté Syndrome inflammatoire
Consommation d’alcool
Nécrose hépatocellulaire
• Ferritine augmentée NASH/sd métabolique
Hépatite B et C
– Très sensible
– Peu spécifique
• Coefficient de saturation de la transférrine
augmenté > 45%

12. Biopsie hépatique
• Augmentation de la concentration
hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)
• périportal
• Cellules de Kupffer
• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines,
hepatology 2011)
Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et
augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l
Marqueurs de surcharge et absence de mutation

13. Place de l’IRM
20 μmol/g
50 μmol/g
120 μmol/g

14. Les stades de la maladie
4
3 Risque vital
Qualité de Qualité de
2 vie vie
Ferritine Ferritine Ferritine
1
0
CS >45% CS >45% CS >45% CS>45%
Phase préclinique Phase clinique
Brissot, Blood review 2008

15. Traitement Non efficace sur:
Cirrhose,
Arthropathie
Atrophie testiculaire
• Pas d’intérêt du régime alimentaire
• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)
• Stade 2 à 4:
– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)
– Monitoring par ferritinémie
– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)
Recommandations HAS 2005

16. Cycle du fer
HEPCIDINE: élément central de
la régulation du fer
AASLD practice guidelines 2011, hepatology

17. La protéine HFE
• Chromosome 6 (petit bras)
• Caractéristiques proches
des complexes majeurs
d’histocompatibilité de
classe1.
• Interagit avec β2-
microglobuline
• Peut interagir avec TfR1
et 2
AASLD practice guidelines 2011, hepatology

18. Les mutations
Rechercher autres causes
• H63D: de surcharge en fer
– Fréquence: 14%
– Homozygote: discrète surcharge en fer
– Pathologique uniquement si hétérozygote
composite avec C282Y
• S65C:
– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)
– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y

19. Les autres hémochromatoses
Hémochromatose de type 2 Hémochromatose de type 3
• Juvénile <30 ans • Mutation de TFR 2 chromosome 7
• 2A: mutation hémojuvéline • Mime type 1 ou type 2
chromosome 19
• 2B: mutation hepcidine chromosome
1
• Atteinte cardiaque et endocrinienne
Hémochromatose de type 4 Acéruléoplasminémie
• Mutation ferroportine chromosome 2 • Mutation céruléoplasmine
• Transmission dominante chromosome 3
• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS • Surcharge viscérale en fer
normal, surcharge marcrophagique • Hyposidéremie
• Anémie
• Signe neurologique

20. Maladie de Wilson

21. Généralités
• Introduction:
– Autosomique récessive
– Dysfonction d’un transporteur du Cu
– Pénétrance variable
• Prévalence:
– 1/30 000
• Enjeux
– Fatale si non traitée
– Espérance de vie ~ normale avec le traitement

22. Présentation de l’hépatite fulminante
(AASLD, Roberts hepatology 2008)
Anémie hémolytique Coombs négative
Coagulopathie non répondante à vitamine K
Entre
Rapidité de l’insuffisance rénale
5 et 35
Modeste augmentation des transaminases
ans
PAL normale
Sex ratio: 2 pour les femmes
Rhumato Cardio
Néphro Endocrino

23. Biologie/histologie Causes de baisse de céruléoplasmine
Insuffisance hépatique
• Céruléoplasmine effondrée
Hépatite auto-immune
– Limite des méthodes immunologiques
– Intérêt de mesure de l’activité Acéruléoplasminémie
oxydasique Hétérozygotes ATP7B (20%)
– Insuffisant seul pour affirmer la Entéropathie exsudative
maladie
Perte rénale
• Cuprémie totale basse Cu libre
• Cuprémie libre augmentée Cu lié Cu libre
Cu lié
Normal Wilson
• Cuprurie des 24h
– Augmentée
– Intérêt dans surveillance thérapeutique
• PBF

24. Cycle du Cuivre
Normal Wilson
Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009

25. ATP7B et mutations
• Chromosome 13 (bras long)
• Mutations ATP7B (plus de 300) c
– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)
– R778L (sud est asiatique)
– Prédominance des hétérozygote composite
• Relation génotype-phénotype:
– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne
réponse à pénicillamine
EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010

26. Stratégie diagnostique basée sur le
score de Leipzig
Score 0-1 Score 2-3 score ≥4
Cu urinaire Cu urinaire >1.6 Maladie de
>1.6 μmol/l μmol/l Wilson
Cu hépatique >4μmol/g
Recherche de
<4μmol/g Score ≤3
mutation
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

27. Traitement
A VIE
• Chélateurs
– D-pénicillamine: Durand, gut 2001
• Améliore la survie sans transplantation
– Trientine
• Zinc
• Régime alimentaire
• Poursuivre traitements pendant la grossesse

28. Transplantation hépatique
AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé

29. • Transplantation hépatique:
– Score >11: haut risque de mortalité
Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
1 2 3 4
Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300
AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400
INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4
Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3
Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012

30. Déficit en alpha 1 antitrypsine

31. Généralités
- Prévalence: 1/5-10000
- Transmission co-dominante, autosomique
- Gène SERPINA1 sur chromosome 14
- Plus de 200 mutations
- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ
- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ

32. Présentation clinique
• Hépatite aiguë • Panniculite
Pulmonaire
• Emphysème
Hépatique
• Asthme néonatale • Vascularite
• Bronchite • Cirrhose • « Pancréatite »
Autres
Chronique • CHC • « anévrysme
• Bronchectasie aortique »
• Rénale
Needham, Thorax bmj feb 2012

33. Physiopathologie
-Action: Inactivation élastase
- Mutation responsable de
formation de polymères
(Glu342Lys)
- Accumulation dans le RE des
cellules hépatiques
- Diminution de l’alpha 1
antitrypsine plasmatique
- Absence d’action contre élastase.
Stoller, lancet 2005

34. Stratégie diagnostique
Indication du dosage sérique de AAT:
-Emphysème précoce ou sans FDR
-Hépatopathie inexpliquée
-Panniculite nécrosante
-Vascularite anti protéase 3 +
-Antécedents familiaux
-Bronchectasies
Dosage AAT sérique
NORMAL BAS
STOP Tests qualitatifs:
-Génotypage (PCR)
-phénotypage
CONCLUANT NON CONCLUANT
Stadification Séquençage
Traitement
Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010

35. Traitement
- Eviction des facteurs de risque
- Supplémentation par A1AT humaine purifiée
Kueppers, CMRO 2010

36. Conclusion:
PNPLA3 OU ADIPONUTRINE
PNPLA3 et risque de cirrhose Facteurs prédictifs indépendants
chez le buveur excessif de cirrhose
p = 0,001 Univariée Multivariée
100
OR IC95 % p OR IC95 % p
80
PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03
Patients (%)
60
Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13
40 Genre
1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84
(hommes)
20
IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38
0 Alcool >
Non porteur Porteur 80g/j
1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41
de l’allèle de l’allèle
Stéatose >
0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28
15 %
F4 F3 F2 F1 F0
AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé

37. Merci de votre attention