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Cholestases génétiques        CFP II   CFP I
Les Hémochromatoses
Actualités• Evolution des méthodes diagnostiques  – Place de la biopsie• Stadification• Evolution de compréhension de  phy...
Classification des syndromes de surcharge en fer(AASLD guidelines 2011, hepatology)Hémochromatoses héréditaires     - Liée...
Asthénie                • hépatomégalieHépatiques      • Cirrhose                • CHC                                    ...
Biologie                                  Augmentation de ferritine• Fer sérique augmenté            Syndrome inflammatoir...
Biopsie hépatique• Augmentation de la concentration  hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)• périportal• Cellules de Kupf...
Place de l’IRM20 μmol/g                50 μmol/g                             120 μmol/g
Les stades de la maladie                                                        4                                         ...
Traitement                            Non efficace sur:                                              Cirrhose,            ...
Cycle du fer          HEPCIDINE: élément central de               la régulation du fer                AASLD practice guide...
La protéine HFE        • Chromosome 6 (petit bras)        • Caractéristiques proches          des complexes majeurs       ...
Les mutations                                              Rechercher autres causes• H63D:                                ...
Les autres hémochromatoses  Hémochromatose de type 2                Hémochromatose de type 3• Juvénile <30 ans            ...
Maladie de Wilson
Généralités• Introduction:  – Autosomique récessive  – Dysfonction d’un transporteur du Cu  – Pénétrance variable• Prévale...
Présentation de l’hépatite fulminante    (AASLD, Roberts hepatology 2008)    Anémie hémolytique Coombs négative    Coagulo...
Biologie/histologie                           Causes de baisse de céruléoplasmine                                         ...
Cycle du CuivreNormal                     Wilson                           Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
ATP7B et mutations• Chromosome 13 (bras long)• Mutations ATP7B (plus de 300)                   c   – H1069Q/G (Europe, Amé...
Stratégie diagnostique basée sur le          score de Leipzig  Score 0-1       Score 2-3              score ≥4 Cu urinaire...
Traitement                                                 A VIE• Chélateurs  – D-pénicillamine:   Durand, gut 2001     • ...
Transplantation hépatique              AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
• Transplantation hépatique:         – Score >11: haut risque de mortalitéIndex prognostique de maladie de Wilson modifié ...
Déficit en alpha 1 antitrypsine
Généralités- Prévalence: 1/5-10000- Transmission co-dominante, autosomique- Gène SERPINA1 sur chromosome 14- Plus de 200 m...
Présentation clinique                                           • Hépatite aiguë                    • PanniculitePulmonair...
Physiopathologie-Action: Inactivation élastase- Mutation responsable deformation de polymères(Glu342Lys)- Accumulation dan...
Stratégie diagnostique     Indication du dosage sérique de AAT:     -Emphysème précoce ou sans FDR     -Hépatopathie inexp...
Traitement- Eviction des facteurs de risque- Supplémentation par A1AT humaine purifiée                                    ...
Conclusion:                            PNPLA3 OU ADIPONUTRINE                PNPLA3 et risque de cirrhose                 ...
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Maladies génétiques du foie

  1. 1. Avancées dans les maladies génétiques du foie Journées DES mars 2012, Degand Thibault, CHU Besançon
  2. 2. Cholestases Néoplasique génétiques AlcooliqueDéficit en A1AT Maladies Foie et Infectieuse • Hépatite B génétiques génétique • Hépatite C Wilson Auto- immune Hémochromatose Lithiasique
  3. 3. VHC et polymorphisme de l’IL28BPourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860 Ge et al, nature 2009
  4. 4. CHC• Evolution vers des classifications moléculaires• A visée pronostique: – Ex: • CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou TH • Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome• A visée thérapeutique: – Recherche de facteurs prédictifs de réponse au sorafénib (Nexavar) Place de la biopsie?
  5. 5. Maladie alcoolique 2.Sensibilité à la stéatose 1.Consommation Dépendance3.Lipogénèse, insuline 4.Nécrose/inflammation Stickel, Gut 2012
  6. 6. Cholestases génétiques CFP II CFP I
  7. 7. Les Hémochromatoses
  8. 8. Actualités• Evolution des méthodes diagnostiques – Place de la biopsie• Stadification• Evolution de compréhension de physiopathologie – Découverte de l’hepcidine
  9. 9. Classification des syndromes de surcharge en fer(AASLD guidelines 2011, hepatology)Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overloadSurcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétaboliqueDivers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale
  10. 10. Asthénie • hépatomégalieHépatiques • Cirrhose • CHC • Arthropathie (chondrocalcinose) ostéoarticulaire • Ostéoporose Cutané • Mélanodermie • Cardiomyopathie restrictive Cardiaque • Trouble du rythme • DiabèteEndocrinien • Perte de libido
  11. 11. Biologie Augmentation de ferritine• Fer sérique augmenté Syndrome inflammatoire Consommation d’alcool Nécrose hépatocellulaire• Ferritine augmentée NASH/sd métabolique Hépatite B et C – Très sensible – Peu spécifique• Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%
  12. 12. Biopsie hépatique• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)• périportal• Cellules de Kupffer• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines, hepatology 2011) Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l Marqueurs de surcharge et absence de mutation
  13. 13. Place de l’IRM20 μmol/g 50 μmol/g 120 μmol/g
  14. 14. Les stades de la maladie 4 3 Risque vital Qualité de Qualité de 2 vie vie Ferritine Ferritine Ferritine 10 CS >45% CS >45% CS >45% CS>45% Phase préclinique Phase clinique Brissot, Blood review 2008
  15. 15. Traitement Non efficace sur: Cirrhose, Arthropathie Atrophie testiculaire• Pas d’intérêt du régime alimentaire• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)• Stade 2 à 4: – Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l) – Monitoring par ferritinémie – Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l) Recommandations HAS 2005
  16. 16. Cycle du fer HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  17. 17. La protéine HFE • Chromosome 6 (petit bras) • Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1. • Interagit avec β2- microglobuline • Peut interagir avec TfR1 et 2 AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  18. 18. Les mutations Rechercher autres causes• H63D: de surcharge en fer – Fréquence: 14% – Homozygote: discrète surcharge en fer – Pathologique uniquement si hétérozygote composite avec C282Y• S65C: – ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne) – Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
  19. 19. Les autres hémochromatoses Hémochromatose de type 2 Hémochromatose de type 3• Juvénile <30 ans • Mutation de TFR 2 chromosome 7• 2A: mutation hémojuvéline • Mime type 1 ou type 2 chromosome 19• 2B: mutation hepcidine chromosome 1• Atteinte cardiaque et endocrinienne Hémochromatose de type 4 Acéruléoplasminémie• Mutation ferroportine chromosome 2 • Mutation céruléoplasmine• Transmission dominante chromosome 3• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS • Surcharge viscérale en fer normal, surcharge marcrophagique • Hyposidéremie • Anémie • Signe neurologique
  20. 20. Maladie de Wilson
  21. 21. Généralités• Introduction: – Autosomique récessive – Dysfonction d’un transporteur du Cu – Pénétrance variable• Prévalence: – 1/30 000• Enjeux – Fatale si non traitée – Espérance de vie ~ normale avec le traitement
  22. 22. Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008) Anémie hémolytique Coombs négative Coagulopathie non répondante à vitamine K Entre Rapidité de l’insuffisance rénale 5 et 35 Modeste augmentation des transaminases ans PAL normale Sex ratio: 2 pour les femmesRhumato Cardio Néphro Endocrino
  23. 23. Biologie/histologie Causes de baisse de céruléoplasmine Insuffisance hépatique• Céruléoplasmine effondrée Hépatite auto-immune – Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité Acéruléoplasminémie oxydasique Hétérozygotes ATP7B (20%) – Insuffisant seul pour affirmer la Entéropathie exsudative maladie Perte rénale• Cuprémie totale basse Cu libre• Cuprémie libre augmentée Cu lié Cu libre Cu lié Normal Wilson• Cuprurie des 24h – Augmentée – Intérêt dans surveillance thérapeutique• PBF
  24. 24. Cycle du CuivreNormal Wilson Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
  25. 25. ATP7B et mutations• Chromosome 13 (bras long)• Mutations ATP7B (plus de 300) c – H1069Q/G (Europe, Amérique du nord) – R778L (sud est asiatique) – Prédominance des hétérozygote composite• Relation génotype-phénotype: – T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne réponse à pénicillamine EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
  26. 26. Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig Score 0-1 Score 2-3 score ≥4 Cu urinaire Cu urinaire >1.6 Maladie de >1.6 μmol/l μmol/l WilsonCu hépatique >4μmol/g Recherche de <4μmol/g Score ≤3 mutation EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  27. 27. Traitement A VIE• Chélateurs – D-pénicillamine: Durand, gut 2001 • Améliore la survie sans transplantation – Trientine• Zinc• Régime alimentaire• Poursuivre traitements pendant la grossesse
  28. 28. Transplantation hépatique AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
  29. 29. • Transplantation hépatique: – Score >11: haut risque de mortalitéIndex prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012 1 2 3 4 Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300 AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400 INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4 Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3 Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21 EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  30. 30. Déficit en alpha 1 antitrypsine
  31. 31. Généralités- Prévalence: 1/5-10000- Transmission co-dominante, autosomique- Gène SERPINA1 sur chromosome 14- Plus de 200 mutations- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
  32. 32. Présentation clinique • Hépatite aiguë • PanniculitePulmonaire • Emphysème Hépatique • Asthme néonatale • Vascularite • Bronchite • Cirrhose • « Pancréatite » Autres Chronique • CHC • « anévrysme • Bronchectasie aortique » • Rénale Needham, Thorax bmj feb 2012
  33. 33. Physiopathologie-Action: Inactivation élastase- Mutation responsable deformation de polymères(Glu342Lys)- Accumulation dans le RE descellules hépatiques- Diminution de l’alpha 1antitrypsine plasmatique- Absence d’action contre élastase. Stoller, lancet 2005
  34. 34. Stratégie diagnostique Indication du dosage sérique de AAT: -Emphysème précoce ou sans FDR -Hépatopathie inexpliquée -Panniculite nécrosante -Vascularite anti protéase 3 + -Antécedents familiaux -Bronchectasies Dosage AAT sériqueNORMAL BAS STOP Tests qualitatifs: -Génotypage (PCR) -phénotypage CONCLUANT NON CONCLUANT Stadification Séquençage Traitement Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
  35. 35. Traitement- Eviction des facteurs de risque- Supplémentation par A1AT humaine purifiée Kueppers, CMRO 2010
  36. 36. Conclusion: PNPLA3 OU ADIPONUTRINE PNPLA3 et risque de cirrhose Facteurs prédictifs indépendants chez le buveur excessif de cirrhose p = 0,001 Univariée Multivariée 100 OR IC95 % p OR IC95 % p 80 PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03Patients (%) 60 Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13 40 Genre 1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84 (hommes) 20 IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38 0 Alcool > Non porteur Porteur 80g/j 1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41 de l’allèle de l’allèle Stéatose > 0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28 15 % F4 F3 F2 F1 F0 AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé
  37. 37. Merci de votre attention

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