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M2: Génie biologiques et innovations Technologiques
USTHB
Drug design et pharmacologie
Plan:
Introduction
Définition
Comment sont découvertes les nouvelles drugs?Comment sont découvertes les nouvelles drugs?
Exemples d’application: Le virus de la grippe
Conclusion
IntroductionIntroduction
Depuis le début des années 1990, plusieurs avancées
technologiques et scientifiques tels que la chimie
combinatoire, le criblage à haut débit et le séquençage du
génome humain ont été présentées comme des remèdes
pour les problèmes de l'industrie pharmaceutique.
L’utilisation de ces technologies dans certain formes est
maintenant bien établie dans la plupart des entreprises
pharmaceutiques. Ces derniers doivent trouver une
meilleure façon d’augmenter leur production de
nouveaux médicaments.
DéfinitionDéfinition
Drug design est une méthode de conception de
médicaments qui se base sur la cible biologique.
Typiquement, cette cible, en général une protéine, est
une molécule clé du métabolisme impliquée dans une
pathologie ou indispensable à la survie d'un micro-
organisme pathogène.
Les protéines sont des macromolécules extrêmement
variées qui possèdent une structure 3D conditionnant
leurs propriétés chimiques et leurs fonctions
biologiques.
Cette relation "structure-fonction" se matérialise par
l'existence de domaines fonctionnels au niveau desquels la
protéine et ses partenaires (ligands) interagissent.
Les médicaments sont généralement conçus de telle
manière à ce qu'ils interfèrent avec une région spécifique
de la molécule clé afin de modifier son fonctionnement.
Comment sont découvertesComment sont découvertes
les nouvelles drugs?les nouvelles drugs?
Approche classique
Approche par chimie combinatoire
Approche rationnelle
Synthèse et production
Approche classique
extraits/broyats recherche d’activité
Constitution d’une bases de données
Identification
d’une molécule
Substances
naturelles
Substances
naturelles
Approche par Chimie Combinatoire
Remplacement d’un (plusieurs) groupement
chimique(s) sur une structure déjà connue.
concevant une nouvelle molécule
synthèse automatique des
molécules plus efficaces, moins nocives et plus faciles à
synthétise
Les difficultés sont multiples:
- identifier rapidement des
conformations stables,
- prédire l'activité des molécules,
- repérer les molécules similaires.
Les difficultés sont multiples:
- identifier rapidement des
conformations stables,
- prédire l'activité des molécules,
- repérer les molécules similaires.
1.Morphine
•La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme
médicament (E. Merck, 1826)
•Elle constitue l’un des analgésiques les plus puissants, toujours
largement utilisé en médecine.
Analgésique ou antalgique stupéfiant
Empirin® (codéine + aspirine)
Tylenol® (codéine + paracetamol)
Utilisé aussi contre la toux
Phenergan® (codéine + promethazine)
Robitussin AC (codéine + guaifenesin)
3.Les sulfamides antibactériens
sulfanilamide
médicament antibactérien avec un
effet secondaire antidiabétique
médicament antidiabétique sans activité
antibactérien
prontosil
Naissance de sulfamides hypoglycémiant .Naissance de sulfamides hypoglycémiant .
Penicilline G (Benzylpenicilline) pénicilline V (phénoxyméthylpenicilline)
Extencilline® Oracilline
2.Les pénicillines:
Forme parentéral de la
pénicilline. utilisé pour
des infections plus
sévères
Forme parentéral de la
pénicilline. utilisé pour
des infections plus
sévères
•forme orale utilisé pour le
traitement de référence de l'angine
à Streptocoque beta-hémolytique
du groupe A
•forme orale utilisé pour le
traitement de référence de l'angine
à Streptocoque beta-hémolytique
du groupe A
molécule bicyclique ,antibiotique de
première intention en cas d'infection à
Staphylocoques.
molécule bicyclique ,antibiotique de
première intention en cas d'infection à
Staphylocoques.
•Forme intraveineuse a malheureusement
le défaut d'être très irritante pour les
veines, entraînant souvent des thromboses
veineuses (phlébite) au site d'injection
•demi-vie courte.
•Forme intraveineuse a malheureusement
le défaut d'être très irritante pour les
veines, entraînant souvent des thromboses
veineuses (phlébite) au site d'injection
•demi-vie courte.
•forme orale et intraveineuse.
•Un antibiotique à spectre large
•utilisée pour traiter les infections bactérienne
•inhibe la troisième et dernière étape de la synthèse de la paroi
cellulaire bactérienne,
•conduisant à la lyse cellulaire.
•forme orale et intraveineuse.
•Un antibiotique à spectre large
•utilisée pour traiter les infections bactérienne
•inhibe la troisième et dernière étape de la synthèse de la paroi
cellulaire bactérienne,
•conduisant à la lyse cellulaire.
•Anti bactérien beta-lactamine bactéricide,
•indiqué dans le traitement des infections bactériennes à
germes sensibles.
•traitement de certains ulcère de l’estomac ou du
duodénum causés par une bactérie en combinaison avec le
metronidazole ou la clarithromycine et un inhibiteur de la
pompe à protons.
•Anti bactérien beta-lactamine bactéricide,
•indiqué dans le traitement des infections bactériennes à
germes sensibles.
•traitement de certains ulcère de l’estomac ou du
duodénum causés par une bactérie en combinaison avec le
metronidazole ou la clarithromycine et un inhibiteur de la
pompe à protons.
• Ces observations des conséquences de la
modification de groupes fonctionnels mettent en
évidence la relation qui existe entre la structure
moléculaire d’une molécule et son activité
Agent antihypertension avec un fort
effet diurétique (augmentation de
l’excrétion d’urine )
Agent antihypertension sans effet
diurétique.
Les modifications structurales
systématiquement envisagées sont:
Ramification
Cyclisation
Bioisostérisme
Peut engendrer une modification
de l’activité
Transformation d’une chaîne alkyle
en son analogue cyclique
Groupes qui exhibent des similitudes
physico-chimiques et qui expriment des
propriétés biologiques similaires.
Rational drug design
• Dans rational drug design, des composés
biologiquement actifs sont spécialement conçus ou
choisi de travailler avec une cible de médicament
en particulier.
• Elle implique souvent l'utilisation de logiciels de
conception moléculaire, les chercheurs utilisent
pour créer des modèles 3D de médicaments et leurs
cibles biologiques. Pour cette raison, le processus
est également connu comme la conception de
médicaments assistée par ordinateur.
• Exige un examen attentif de la cible de la drogue
ainsi que la drogue elle-même. Cette méthode de
conception de médicaments utilise un équipement
spécial pour examiner la structure 3D d'une cible de
médicament et ensuite trouver un composé qui
peut interagir avec la cible.
7
Identification de la cibleIdentification de la cible
Mise au point d’un crible
haut débit
Mise au point d’un crible
haut débit
Validation de la cibleValidation de la cible
Introduction
de diversité
moléculaire
Sélection des
molécules
actives
Développeme
nt
pré-clinique
Détermination
d’une
molécule
guide (lead)
6
5
4
321
Optimisation
de la molécule
guide
3 à 6 mois 3 à 6 mois 6 à 18 mois
14 à 24 mois
6 à 12 mois
Cible Ligand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
A chaque situation, ses outils…..
Rational Drug Design (Docking)
Étude des structures par RX
ou RMN.
1. Cible et ligand connus:
Étude des conformations
stables.
Structure RX: Exemple de la thrombine
-Caractérisation du site actif.
- Positionnement du ligand dans le
site actif.
-Évaluation des interactions entre le
ligand et la protéine.
-Caractérisation du site actif.
- Positionnement du ligand dans le
site actif.
-Évaluation des interactions entre le
ligand et la protéine.
Cible Ligand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
A chaque situation, ses outils…..
2. Cible connue ligand inconnue:
Récepteur membranaire ou protéines cytoplasmiques
Trouver un ligand
ConceptionConception de novode novo
Cible Ligand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
A chaque situation, ses outils…..
3.Le ligand seul est connue3.Le ligand seul est connue
• Situation la plus commune
• Développement d’un pharmacophore
ou d’un modèle QSAR puis criblage
d’une banque de donnée 3D.
Représentation en 3D
des propriétés les plus
essentielles d’une
molécule active
Représentation en 3D
des propriétés les plus
essentielles d’une
molécule active
QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship
● Prédire l’activité biologique (A) de composés non testés:
– coefficient de partition eau/octanol ( P).
– corrélation entre P et activité
● Prise en compte d’autres paramètres (descripteurs) pour les substituants:
– effets stériques (S)
– propriétés électroniques (E) (orbitales électroniques des grpts substituants)
– ... (toutes propriétés physicochimiques)
QSAR3D = PHARMACOPHORE
● Spécificité : énergies d'interaction + structure 3D :
– distances dans les composés
– position des gpt chargés
– participation à des LH
– forme de la molécule
Cible Ligand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
A chaque situation, ses outils…..
4. Cible et ligand inconnus:4. Cible et ligand inconnus:
• Chimie combinatoire
• Utilisation d’informations à partir d’autres
ligands actifs si connus, analyse de similitude…
Avantages et inconvénients
de
rational drug design
Avantages et inconvénients
de
rational drug design
le risque
d’erreur
peut être
augmenté
technique
lourde
Synthétiser et
livrer
rapidement des
informations
complexes.
numériser rapidement
des milliers de fichiers et
de modifier des
recherches pour des
substances spécifiques.
Stockage électronique
permet de partager
des informations entre
les différentes
organisations
Rationaliser la
découverte de
médicaments
créer des bases de
potentiel de
substances utiles
et de cibles
thérapeutiques
chercheurs
sont instruits dans
chimie, biologie, technologie
informatique
Exemple :
Les inhibiteurs de neuraminidaseLes inhibiteurs de neuraminidase
(groupe A (H1N1 )) de Influenza.(groupe A (H1N1 )) de Influenza.
• La grippe est provoquée par le virus
Influenza appartenant à la famille des
Myxovirus.
• La neuraminidase est un enzyme
(glycoprotéine) à la surface de
l’enveloppe de virus influenza.
• Elle provoque l’hydrolyse des
récepteurs membranaires de la cellule
infectée lors de bourgeonnement de la
particule virale et facilite la libération
et la diffusion du virus .
le virus Influenzale virus Influenza
Rôle de la neuraminidase dans le cycle viral.Rôle de la neuraminidase dans le cycle viral.
• Deux sortes des inhibiteurs antiviraux sont disponibles.
Inhibiteurs de la protéine
virale M2
Amantadine, et Rimantadine
(Actifs sur virus A)
Inhibiteurs de la protéine
virale M2
Amantadine, et Rimantadine
(Actifs sur virus A)
Antineuraminidases
Oseltamivir et Zanamivir
(Actifs sur types A et B)
Antineuraminidases
Oseltamivir et Zanamivir
(Actifs sur types A et B)
http:// Boulet M. ;Lenoir M., Tamiflu® =oseltamivir ,2006.
Inhibiteurs de la neuraminidase :
Paramètres
pharmacologiques de
mdts
:
Oseltamivir
(Tamiflu®)
Zanamivir
(Relenza™)
Administration Orale ,vineuse ,
inhalation
Orale.
Demi-vie Courte Absorption rapide
Biodisponibilité Faible Élevée
Effets secondaire Pathologies
respiratoires
chroniques
Gastro-intestinaux .
• En préparation à une pandémie de grippe, de nombreuses
nations ont stockés des inhibiteurs de la neuraminidase .
• Malheureusement, des souches résistantes à
ces médicaments ont émergé, et la nécessité de
développer de nouveaux inhibiteurs de la
neuraminidase (INA) est devenue cruciale.
La conception de
nouveaux inhibiteurs de
la neuraminidase .
Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34 (2010) 97–
105.
• Dans le courant travail, le programme informatique Auto-Grow
(Durrant et al., 2009) et l’algorithme évolutionnaire ont été utilisés
pour générer de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase (permettre
d’ automatiser l’addition d’un fragment au échafaudages de base)
pour lier la protéine cible.
• Compte tenu de la grande flexibilité du site actif de la N1et la
dynamique de la protéine ont également été incorporés dans le
processus de la conception de drogue assistée par ordinateur.
• Ces composés ont été classés en utilisant le RCS (The relaxed complex
scheme) (Amaro et al., 2008) pour grader précisément des candidats
INA.
Médicament /
paramètres
Oseltamivir Peramivir Zanamivir
IC50 (nM) 0,33 ± 0,27 0,37 ± 0,26 0,57 ± 0,46
Ki (M) 2.25 5.01 8.58
Ensemble-average AutoDock score -8.24 -7.67 -7.39
Structure
37637 fragments (FAD)
30 composés
14 molécules
Combinaison aléatoire
par AutoGrow.
11.05
Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and
Chemistry 34 (2010) 97–105.
Tableau : Les principaux
composés générés par Auto-
Grow reclassés par
l’(ensemble- average AutoDock
score).
• Les modifications manuelles de composés ont
été guidé par 6 règles:
1. Conserver l'affinité de la liaison .
2. Enlever la liaison impaire caché des donneurs et accepteurs
de la liaison hydrogène.
3. Augmenter la rigidité moléculaire (la différence de l'entropie
entre l’état lié et non lié n'est pas aussi grande, et donc la
pénalité d’énergie est moindre.).
4. Réduire la chiralité.
5. La règle de Lipinski (1)
(Lipinski et al., 2001) (< 5 HBD, <10
HBA, d’ un PM<500 Da, ou un -2<ClogP < 5 , MW<5).
(1)
: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)
CH3NH2
COOCOO
Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology
and Chemistry 34 (2010) 97–105.
Après modification manuelle, 4
meilleurs composés ont été
sélectionnées :
• cyclohex-1-enecarboxylatecyclohex-1-enecarboxylate
• renforcer l'affinité de liaisonrenforcer l'affinité de liaison
Fig. 1. The top four modified compounds docked into the ensemble conformation that
gave the best predicted binding energy
Identification de la cibleIdentification de la cible
Mise au point d’un crible
haut débit
Mise au point d’un crible
haut débit
Validation de la cibleValidation de la cible
Introduction
de diversité
moléculaire
Sélection des
molécules
actives
Détermination
d’une
molécule
guide (lead)
6
5
4
321
1 et 2 .La neuraminidase responsable de la grippe (H1N1).
4.La molécule guide est l’oseltamivir
3. Criblage in silico ( le logiciel de la modélisation des
complexes en 3D utilisés est :AUTOGROW,…..).
5.Visualisation des interaction les plus satisfaisantes
6.Les quatre composés
• Porter donc le bon espoir dont les nouveaux
inhibiteurs suggérés ici, peuvent également
servir d'échafaudages pour l'avenir contre les
inhibiteurs de la neuraminidase dont la
résistance n'a pas été encore développé.
ConclusionConclusion
• Aujourd'hui, rational drug design s'appuie sur de
nombreuses disciplines intimement interconnectées
telles que la chimie , biochimie , biologie structurale ,
la génomique , la bio et chemoinformatique ,
modélisation moléculaire …etc.
• Elle a prouvé son utilité dans des diverses traitement
contre( le VIH ,la tuberculose …etc ) , aussi bien que
dans la conception des molécules et/ou des
médicaments en phase de recherche & développement
(inhibiteurs de la kinase β IκB (1)
, …etc)
(2) C.M. Avila et al. Structure-based design and biological profile of (E)-N-(4-Nitrobenzylidene)- 2-naphthohydrazide , a
novel small molecule inhibitor of IkB kinase-b / European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 1245e1253.
Cependant, malgré la diversité des approches
mises en oeuvre, le nombre de nouvelles molécules
actives, identifiées, reste relativement faible.
Dés lors, le développement de nouvelles
méthodes, permettant d’augmenter l’efficacité et le
rendement du processus de conception, apparaît
nécessaire.
Références bibliographiques :Références bibliographiques :
•Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase
identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34
(2010) 97–105.
•Stéphane Quideau, Ph.D. La Chimie Organique dans la Conception des Médicaments et
dans leurs Modes d’Action. Cours de la Licence de Chimie Moléculaire du Vivant2003.
•C.MAGIS. Conception de Ligands Protéiques Par Bioinformatique et Modélisation
Moléculaire . Thèse de doctorat (du Muséum National d’Histoire Naturelle).
•Bulletin du Cancer. Molecular modelling and drug design
.Volume 94, 115-27, Suppl. FMC numéro 7 : Thérapeutiques ciblées : malades sélectionnés, F
.
•Drug Design.Biologie structurale et innovations thérapeutiques. Marilyne Oswald à partir du
rapport "Les apports de la biologie structurale à l'innovation pharmacothérapeutique :
applications en Pharmaco-Design, un aperçu aux Etats-Unis" réalisé par Jean-Luc Ferrer et
Armand.
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Drug design

  • 1. M2: Génie biologiques et innovations Technologiques USTHB Drug design et pharmacologie
  • 2. Plan: Introduction Définition Comment sont découvertes les nouvelles drugs?Comment sont découvertes les nouvelles drugs? Exemples d’application: Le virus de la grippe Conclusion
  • 4. Depuis le début des années 1990, plusieurs avancées technologiques et scientifiques tels que la chimie combinatoire, le criblage à haut débit et le séquençage du génome humain ont été présentées comme des remèdes pour les problèmes de l'industrie pharmaceutique. L’utilisation de ces technologies dans certain formes est maintenant bien établie dans la plupart des entreprises pharmaceutiques. Ces derniers doivent trouver une meilleure façon d’augmenter leur production de nouveaux médicaments.
  • 5.
  • 7. Drug design est une méthode de conception de médicaments qui se base sur la cible biologique. Typiquement, cette cible, en général une protéine, est une molécule clé du métabolisme impliquée dans une pathologie ou indispensable à la survie d'un micro- organisme pathogène. Les protéines sont des macromolécules extrêmement variées qui possèdent une structure 3D conditionnant leurs propriétés chimiques et leurs fonctions biologiques.
  • 8. Cette relation "structure-fonction" se matérialise par l'existence de domaines fonctionnels au niveau desquels la protéine et ses partenaires (ligands) interagissent. Les médicaments sont généralement conçus de telle manière à ce qu'ils interfèrent avec une région spécifique de la molécule clé afin de modifier son fonctionnement.
  • 9. Comment sont découvertesComment sont découvertes les nouvelles drugs?les nouvelles drugs? Approche classique Approche par chimie combinatoire Approche rationnelle
  • 10. Synthèse et production Approche classique extraits/broyats recherche d’activité Constitution d’une bases de données Identification d’une molécule Substances naturelles Substances naturelles
  • 11. Approche par Chimie Combinatoire Remplacement d’un (plusieurs) groupement chimique(s) sur une structure déjà connue. concevant une nouvelle molécule synthèse automatique des molécules plus efficaces, moins nocives et plus faciles à synthétise Les difficultés sont multiples: - identifier rapidement des conformations stables, - prédire l'activité des molécules, - repérer les molécules similaires. Les difficultés sont multiples: - identifier rapidement des conformations stables, - prédire l'activité des molécules, - repérer les molécules similaires.
  • 12. 1.Morphine •La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme médicament (E. Merck, 1826) •Elle constitue l’un des analgésiques les plus puissants, toujours largement utilisé en médecine. Analgésique ou antalgique stupéfiant Empirin® (codéine + aspirine) Tylenol® (codéine + paracetamol) Utilisé aussi contre la toux Phenergan® (codéine + promethazine) Robitussin AC (codéine + guaifenesin)
  • 13. 3.Les sulfamides antibactériens sulfanilamide médicament antibactérien avec un effet secondaire antidiabétique médicament antidiabétique sans activité antibactérien prontosil Naissance de sulfamides hypoglycémiant .Naissance de sulfamides hypoglycémiant .
  • 14. Penicilline G (Benzylpenicilline) pénicilline V (phénoxyméthylpenicilline) Extencilline® Oracilline 2.Les pénicillines: Forme parentéral de la pénicilline. utilisé pour des infections plus sévères Forme parentéral de la pénicilline. utilisé pour des infections plus sévères •forme orale utilisé pour le traitement de référence de l'angine à Streptocoque beta-hémolytique du groupe A •forme orale utilisé pour le traitement de référence de l'angine à Streptocoque beta-hémolytique du groupe A molécule bicyclique ,antibiotique de première intention en cas d'infection à Staphylocoques. molécule bicyclique ,antibiotique de première intention en cas d'infection à Staphylocoques. •Forme intraveineuse a malheureusement le défaut d'être très irritante pour les veines, entraînant souvent des thromboses veineuses (phlébite) au site d'injection •demi-vie courte. •Forme intraveineuse a malheureusement le défaut d'être très irritante pour les veines, entraînant souvent des thromboses veineuses (phlébite) au site d'injection •demi-vie courte. •forme orale et intraveineuse. •Un antibiotique à spectre large •utilisée pour traiter les infections bactérienne •inhibe la troisième et dernière étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, •conduisant à la lyse cellulaire. •forme orale et intraveineuse. •Un antibiotique à spectre large •utilisée pour traiter les infections bactérienne •inhibe la troisième et dernière étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, •conduisant à la lyse cellulaire. •Anti bactérien beta-lactamine bactéricide, •indiqué dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. •traitement de certains ulcère de l’estomac ou du duodénum causés par une bactérie en combinaison avec le metronidazole ou la clarithromycine et un inhibiteur de la pompe à protons. •Anti bactérien beta-lactamine bactéricide, •indiqué dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. •traitement de certains ulcère de l’estomac ou du duodénum causés par une bactérie en combinaison avec le metronidazole ou la clarithromycine et un inhibiteur de la pompe à protons.
  • 15. • Ces observations des conséquences de la modification de groupes fonctionnels mettent en évidence la relation qui existe entre la structure moléculaire d’une molécule et son activité Agent antihypertension avec un fort effet diurétique (augmentation de l’excrétion d’urine ) Agent antihypertension sans effet diurétique.
  • 16. Les modifications structurales systématiquement envisagées sont: Ramification Cyclisation Bioisostérisme Peut engendrer une modification de l’activité Transformation d’une chaîne alkyle en son analogue cyclique Groupes qui exhibent des similitudes physico-chimiques et qui expriment des propriétés biologiques similaires.
  • 18. • Dans rational drug design, des composés biologiquement actifs sont spécialement conçus ou choisi de travailler avec une cible de médicament en particulier. • Elle implique souvent l'utilisation de logiciels de conception moléculaire, les chercheurs utilisent pour créer des modèles 3D de médicaments et leurs cibles biologiques. Pour cette raison, le processus est également connu comme la conception de médicaments assistée par ordinateur.
  • 19. • Exige un examen attentif de la cible de la drogue ainsi que la drogue elle-même. Cette méthode de conception de médicaments utilise un équipement spécial pour examiner la structure 3D d'une cible de médicament et ensuite trouver un composé qui peut interagir avec la cible.
  • 20. 7 Identification de la cibleIdentification de la cible Mise au point d’un crible haut débit Mise au point d’un crible haut débit Validation de la cibleValidation de la cible Introduction de diversité moléculaire Sélection des molécules actives Développeme nt pré-clinique Détermination d’une molécule guide (lead) 6 5 4 321 Optimisation de la molécule guide 3 à 6 mois 3 à 6 mois 6 à 18 mois 14 à 24 mois 6 à 12 mois
  • 21. Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue A chaque situation, ses outils…..
  • 22. Rational Drug Design (Docking) Étude des structures par RX ou RMN. 1. Cible et ligand connus: Étude des conformations stables. Structure RX: Exemple de la thrombine -Caractérisation du site actif. - Positionnement du ligand dans le site actif. -Évaluation des interactions entre le ligand et la protéine. -Caractérisation du site actif. - Positionnement du ligand dans le site actif. -Évaluation des interactions entre le ligand et la protéine.
  • 23. Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue A chaque situation, ses outils…..
  • 24. 2. Cible connue ligand inconnue: Récepteur membranaire ou protéines cytoplasmiques Trouver un ligand
  • 26. Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue A chaque situation, ses outils…..
  • 27. 3.Le ligand seul est connue3.Le ligand seul est connue • Situation la plus commune • Développement d’un pharmacophore ou d’un modèle QSAR puis criblage d’une banque de donnée 3D. Représentation en 3D des propriétés les plus essentielles d’une molécule active Représentation en 3D des propriétés les plus essentielles d’une molécule active
  • 28. QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship ● Prédire l’activité biologique (A) de composés non testés: – coefficient de partition eau/octanol ( P). – corrélation entre P et activité ● Prise en compte d’autres paramètres (descripteurs) pour les substituants: – effets stériques (S) – propriétés électroniques (E) (orbitales électroniques des grpts substituants) – ... (toutes propriétés physicochimiques) QSAR3D = PHARMACOPHORE ● Spécificité : énergies d'interaction + structure 3D : – distances dans les composés – position des gpt chargés – participation à des LH – forme de la molécule
  • 29. Cible Ligand Connue Connue Connue Inconnue Inconnue Connue Inconnue Inconnue A chaque situation, ses outils…..
  • 30. 4. Cible et ligand inconnus:4. Cible et ligand inconnus: • Chimie combinatoire • Utilisation d’informations à partir d’autres ligands actifs si connus, analyse de similitude…
  • 31. Avantages et inconvénients de rational drug design Avantages et inconvénients de rational drug design
  • 32. le risque d’erreur peut être augmenté technique lourde Synthétiser et livrer rapidement des informations complexes. numériser rapidement des milliers de fichiers et de modifier des recherches pour des substances spécifiques. Stockage électronique permet de partager des informations entre les différentes organisations Rationaliser la découverte de médicaments créer des bases de potentiel de substances utiles et de cibles thérapeutiques chercheurs sont instruits dans chimie, biologie, technologie informatique
  • 33. Exemple : Les inhibiteurs de neuraminidaseLes inhibiteurs de neuraminidase (groupe A (H1N1 )) de Influenza.(groupe A (H1N1 )) de Influenza.
  • 34. • La grippe est provoquée par le virus Influenza appartenant à la famille des Myxovirus. • La neuraminidase est un enzyme (glycoprotéine) à la surface de l’enveloppe de virus influenza. • Elle provoque l’hydrolyse des récepteurs membranaires de la cellule infectée lors de bourgeonnement de la particule virale et facilite la libération et la diffusion du virus . le virus Influenzale virus Influenza Rôle de la neuraminidase dans le cycle viral.Rôle de la neuraminidase dans le cycle viral.
  • 35. • Deux sortes des inhibiteurs antiviraux sont disponibles. Inhibiteurs de la protéine virale M2 Amantadine, et Rimantadine (Actifs sur virus A) Inhibiteurs de la protéine virale M2 Amantadine, et Rimantadine (Actifs sur virus A) Antineuraminidases Oseltamivir et Zanamivir (Actifs sur types A et B) Antineuraminidases Oseltamivir et Zanamivir (Actifs sur types A et B) http:// Boulet M. ;Lenoir M., Tamiflu® =oseltamivir ,2006.
  • 36. Inhibiteurs de la neuraminidase : Paramètres pharmacologiques de mdts : Oseltamivir (Tamiflu®) Zanamivir (Relenza™) Administration Orale ,vineuse , inhalation Orale. Demi-vie Courte Absorption rapide Biodisponibilité Faible Élevée Effets secondaire Pathologies respiratoires chroniques Gastro-intestinaux . • En préparation à une pandémie de grippe, de nombreuses nations ont stockés des inhibiteurs de la neuraminidase .
  • 37. • Malheureusement, des souches résistantes à ces médicaments ont émergé, et la nécessité de développer de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase (INA) est devenue cruciale.
  • 38. La conception de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase . Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34 (2010) 97– 105.
  • 39. • Dans le courant travail, le programme informatique Auto-Grow (Durrant et al., 2009) et l’algorithme évolutionnaire ont été utilisés pour générer de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase (permettre d’ automatiser l’addition d’un fragment au échafaudages de base) pour lier la protéine cible. • Compte tenu de la grande flexibilité du site actif de la N1et la dynamique de la protéine ont également été incorporés dans le processus de la conception de drogue assistée par ordinateur. • Ces composés ont été classés en utilisant le RCS (The relaxed complex scheme) (Amaro et al., 2008) pour grader précisément des candidats INA.
  • 40. Médicament / paramètres Oseltamivir Peramivir Zanamivir IC50 (nM) 0,33 ± 0,27 0,37 ± 0,26 0,57 ± 0,46 Ki (M) 2.25 5.01 8.58 Ensemble-average AutoDock score -8.24 -7.67 -7.39 Structure 37637 fragments (FAD) 30 composés 14 molécules Combinaison aléatoire par AutoGrow.
  • 41. 11.05 Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34 (2010) 97–105. Tableau : Les principaux composés générés par Auto- Grow reclassés par l’(ensemble- average AutoDock score).
  • 42. • Les modifications manuelles de composés ont été guidé par 6 règles: 1. Conserver l'affinité de la liaison . 2. Enlever la liaison impaire caché des donneurs et accepteurs de la liaison hydrogène. 3. Augmenter la rigidité moléculaire (la différence de l'entropie entre l’état lié et non lié n'est pas aussi grande, et donc la pénalité d’énergie est moindre.). 4. Réduire la chiralité. 5. La règle de Lipinski (1) (Lipinski et al., 2001) (< 5 HBD, <10 HBA, d’ un PM<500 Da, ou un -2<ClogP < 5 , MW<5). (1) : C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)
  • 43. CH3NH2 COOCOO Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34 (2010) 97–105. Après modification manuelle, 4 meilleurs composés ont été sélectionnées : • cyclohex-1-enecarboxylatecyclohex-1-enecarboxylate • renforcer l'affinité de liaisonrenforcer l'affinité de liaison Fig. 1. The top four modified compounds docked into the ensemble conformation that gave the best predicted binding energy
  • 44. Identification de la cibleIdentification de la cible Mise au point d’un crible haut débit Mise au point d’un crible haut débit Validation de la cibleValidation de la cible Introduction de diversité moléculaire Sélection des molécules actives Détermination d’une molécule guide (lead) 6 5 4 321 1 et 2 .La neuraminidase responsable de la grippe (H1N1). 4.La molécule guide est l’oseltamivir 3. Criblage in silico ( le logiciel de la modélisation des complexes en 3D utilisés est :AUTOGROW,…..). 5.Visualisation des interaction les plus satisfaisantes 6.Les quatre composés
  • 45. • Porter donc le bon espoir dont les nouveaux inhibiteurs suggérés ici, peuvent également servir d'échafaudages pour l'avenir contre les inhibiteurs de la neuraminidase dont la résistance n'a pas été encore développé.
  • 47. • Aujourd'hui, rational drug design s'appuie sur de nombreuses disciplines intimement interconnectées telles que la chimie , biochimie , biologie structurale , la génomique , la bio et chemoinformatique , modélisation moléculaire …etc. • Elle a prouvé son utilité dans des diverses traitement contre( le VIH ,la tuberculose …etc ) , aussi bien que dans la conception des molécules et/ou des médicaments en phase de recherche & développement (inhibiteurs de la kinase β IκB (1) , …etc) (2) C.M. Avila et al. Structure-based design and biological profile of (E)-N-(4-Nitrobenzylidene)- 2-naphthohydrazide , a novel small molecule inhibitor of IkB kinase-b / European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 1245e1253.
  • 48. Cependant, malgré la diversité des approches mises en oeuvre, le nombre de nouvelles molécules actives, identifiées, reste relativement faible. Dés lors, le développement de nouvelles méthodes, permettant d’augmenter l’efficacité et le rendement du processus de conception, apparaît nécessaire.
  • 49. Références bibliographiques :Références bibliographiques : •Jacob D. and all .Potential drug-like inhibitors of Group 1 influenza neuraminidase identified through computer-aided drug design. Computational Biology and Chemistry 34 (2010) 97–105. •Stéphane Quideau, Ph.D. La Chimie Organique dans la Conception des Médicaments et dans leurs Modes d’Action. Cours de la Licence de Chimie Moléculaire du Vivant2003. •C.MAGIS. Conception de Ligands Protéiques Par Bioinformatique et Modélisation Moléculaire . Thèse de doctorat (du Muséum National d’Histoire Naturelle). •Bulletin du Cancer. Molecular modelling and drug design .Volume 94, 115-27, Suppl. FMC numéro 7 : Thérapeutiques ciblées : malades sélectionnés, F . •Drug Design.Biologie structurale et innovations thérapeutiques. Marilyne Oswald à partir du rapport "Les apports de la biologie structurale à l'innovation pharmacothérapeutique : applications en Pharmaco-Design, un aperçu aux Etats-Unis" réalisé par Jean-Luc Ferrer et Armand.