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Réunion de Médecine du Sport
Mercredi 30 septembre 2009
Docteur Didier POLIN
Bibliographie
De nombreuses diapositives sont tirés d’exposés
présentés de 2000 à nos jours.
De nombreux documents sont issus des travaux du
Pr Michel AUDRAN
 Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse
 Faculté de Pharmacie de Montpellier
Depuis cet été, il n’ y aurait donc plus de dopage!
Décryptage physiologique
Evolution du dopage
Organisation de la lutte (?)
Et demain…
Tour de France ,
le retour d’Amstrong,
la confirmation Contador
Championnats du monde d’athlétisme de Berlin
Bolt et ses records du monde
Semenya et ses tests de féminité
Championnats du monde de natation
plus de 100 records du monde en 1 an
combinaisons ou combines?
Un été sans nuage
 Le tour 2009:
 pas de contrôle positif mais au vu de la moyenne du
vainqueur (40.315 km/h), on est une nouvelle fois en
droit de s’interroger sur la propreté de cette Grande
Boucle.
Evolution des V°O2 max
Facteurs limitant des performances
Quels sont les facteurs limitant de la
performance?
Facteurs physiologiques
limitant potentiellement la
consommation maximale
d’oxygène lors de l’exercice
physique
D.R.Basset, E.T.Howley,
Med. Sci. Sports Excerc. 70-84, 1999
VO2 max
Résultats
 Hommes
 Sédentaires : 35 à 50 ml/kg/mn
 Entraînés: 45 à 85 ml/kg/mn
 Femmes
 Sédentaires: 25 à 40 ml/kg/mn
 Entraînées: 40 à 75 ml/kg/mn
 Enfants
 Jusqu’{ 10 ans égal chez les garçons et les filles
 Max:17 ans pour les garçons – 13 pour les filles
Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport
V°O2 = Q° x (CaO2-CVO2)
Q°= VES x FC
CaO2 = 20ml/100ml
Cv02= 14 à 3ml/ml
CaO2-CvO2= 6 à 17ml/100ml
Q°= VES x FC
VES = %VTD
Au repos
FE= 60%
A l’effort
FE= 75 à 85%
Débit cardiaque du sédentaire
Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport
VTD FE VES FC Q°
CaO2-
CvO2
VO2
Repos 117ml 60% 70,2 ml 70/mn
4940
ml/mn
6ml/
100ml
296.4ml/
mn
Effort 117ml 75% 87,75ml 200/mn
17550
ml/mn
10ml/
100ml
1.755
L/mn
VO2 Sédentaire= 1.75L/mn
60kg
 1755/60=29,25ml/mn/kg
 à 20% masse grasse
 O2 pour le muscle=
23.4ml/mn/kg
 à 15%masse grasse
 O2 pour le muscle=
24.81ml/mn/kg
80kg
 1755/80=21,93ml/mn/kg
 à 20% masse grasse
 O2 pour le muscle=
17,55ml/mn/kg
 à 15% masse grasse
 O2 pour le muscle=
18.6ml/kg/mn
Débit cardiaque du sportif
Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport
VTD FE VES FC Q° caO2-
CvO2
V°O2
Au
repos
164 ml 60% 98,4 ml 50/mn 4920 ml
6ml/
100ml
295.2ml
/mn
A
l’effort
164 ml 80% 131,2 ml 200/mn
26240
ml
15ml/
100ml
3.93L
/mn
VO2 sportif= 3.93L/mn
 60kg
 3936/60=65.6ml/mn/kg
 à 15%masse grasse
 O2 pour le muscle=
55.761ml/mn/kg
 à 10% masse grasse
 O2 pour le muscle=
59,04ml/mn/kg
 80kg
 3936/80=49.2ml/mn/kg
 à 15% masse grasse
 O2 pour le muscle=
41.82ml/kg/mn
 à 10% masse grasse
 O2 pour le muscle=
44,28ml/mn/kg
Débit cardiaque du haut niveau
Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport
VTD FE VES FC °Q caO2-
cVO2
V°O2
Au
repos
234 ml 60% 140,4 ml 35/mn
4914
ml/mn
6ml
/100ml
294.84m
l/mn
A
l’effort
234 ml 85% 198,9 ml 200/mn
39780
ml/mn
17ml
/100ml
6.76
L/mn
V°O2 Miguel Indurain= 6.76L/mn
78kg
6762/78=86.692ml/mn/kg  à 10% masse grasse
 O2 pour le muscle=
78.02ml/kg/mn
 à 6% masse grasse
 O2 pour le muscle=
81,49ml/mn/kg
Hormone isolée la première fois en 1977
Gène de l’EPO humaine cloné en 1983 par AMGEN*
Production par génie génétique dès 1987
Repère sur le tour LEMOND/ INDURAIN 1990
L’affaire FESTINA 1998
Passation de pouvoir INDURAIN/AMSTRONG 1999
Qu’est-ce que l’EPO ?
Glycoprotéine
- Poids moléculaire de 34 kilodaltons
- 165 Acides aminés
- 4 sites de glycosylation
Hormone naturelle isolée pour
la première fois en 1977
 O2
Pr Michel AUDRAN
Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse
Faculté de Pharmacie de Montpellier
Le gêne de l’EPO humaine a été cloné par AMGEN en
1983 et la production par génie génétique a débuté en
1987
 EPOIETIN α
 Epoade ® (Sankyo)
 Epogen ® (Amgen)
 Epopen ® (Esteve)
 Epoxitin ® (Janssen-Cilag)
 Eprex ® (Janssen)
 Erypo ® (Janssen-Cilag)
 Espo ® (Kirin)
 Globuren ® (Cilag)
 Procrit ® (Ortho Biotech)
 EPOIETIN ω
 Epomax ® (Elanex)
 Hemax ® (Elanex)
 EPOIETIN β
 Epoch ® (Chugai)
 Epogin ® (Chugai)
 Eritrogen ® (Roche
 Erantin ® (Boehringer)
 Marogen ® (Chugai)
 Neorecormon ® (Roche)
 Recormon ® (Boehringer)
 EPOIETIN δ
 Dynepo ® (Aventis Pharma)
 DARBEPOIETIN α
 Aranesp ® (Amgen)
 CERA
Pr Michel AUDRAN
Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse
Faculté de Pharmacie de Montpellier
1990 Greg LEMOND 3404 90h43'20'' 37.521
1989 Greg LEMOND 3285 87h38'35'' 37.482
1988 Pedro DELGADO 3282 84h27'53'' 38.856
1986 Greg LEMOND 4083 110h35'19'' 36.921
1982 Bernard HINAULT 3512 93h43'44'' 37.470
1971 Eddy MERCKX 3608 96h45'14" 37.290
1962 Jacques ANQUETIL 4274 114h31'54" 37.317
Année Vainqueur km Temps
Moyenne
(en km/h)
2001 Lance ARMSTRONG 3454 86h17'28'' 40.027
2000 Lance ARMSTRONG 3630 92h33'08'' 39.221
1999 Lance ARMSTRONG 3680 91h32'16'' 40.202
1998 Marco PANTANI 3728 92h49'46'' 40.160
1997 Jan ULLRICH 3944 100h30'35'' 39.240
1995 Miguel INDURAIN 3635 92h44'59'' 39.191
1992 Miguel INDURAIN 3983 100h49'30'' 39.504
1991 Miguel INDURAIN 3914 101h01'20'' 38.744
Année Vainqueur km Temps
Moyenne
(en km/h)
Année Vainqueur km Temps
Moyenne
(en km/h)
2009 Alberto CONTADOR 3459 85h48'35'' 40.315
2008 Carlos SASTRE 3554 87h52'52'' 40.441
2007 Alberto CONTADOR 3547 91h00'26'' 38.975
2006 Oscar PEREIRO SIO 3639 89h40'27" 40.580
2005 Lance ARMSTRONG 3608 86h15'02'' 41.832
2004 Lance ARMSTRONG 3427 83h36'02'' 40.993
2003 Lance ARMSTRONG 3427 83h41'12'' 40.950
2002 Lance ARMSTRONG 3278 82h05'12'' 39.933
VO2max comparées ml/min-1/kg-1
Avant l’ère de l’EPO De l’EPO à nos jours…
 Greg LeMond, cycliste
professionnel 85
 Vainqueurde son 3ème tour en
1990
 Miguel Indurain, cycliste
professionnel 87
 Vainqueurde son 1er tour en
1991 (5 victoires)
AMSTRONG INDURAIN
ALTITUDE
Chambres
- Hypoxie
- Hypobare
TRANSFUSION
SANGUINE rHuEPO
rHuEpo Humaine Aranesp
, ,  
 du nb.total GRs
 de la quantité d’hémoglobine
 capacité de transport de l’O2
 de la VO2max
 de l’O2 livré aux muscles
Extraction?
Anabolisants
Facteurs de croissance (IGF1)
Hormone de croissance
Volonté réelle ou illusion?
Qui lutte?
Mondialisation du sport et argent!
Méthode directe de dépistage de
la prise illicite d’érythropoïétine
Avantages:
- Mise en évidence du produit
au niveau des urines
Inconvénients:
- Longue
- Onéreuse
- Fenêtre de détection limitée
Début du suivi longitudinal
Audran, Gareau et al.,
Med. Sci Sports Exerc 31:6396645, 1999
 Modèles mathématiques de 1ère génération
utilisés lors des JO de Sydney
 ON Model =
[ 3.721 x Hct ] + [ 30.45 x ReHct ] + [ 0.1871 x log serum EPO ]
+ [ -0.1115 x log (% macrocytes + 0.1) ] + [ 0.1267 x log sTfr ]
Permet de dépister les athlètes utilisant de la rhu-EPO lors du contrôle
 OFF Model =
[6.149 x Hct] + [ -92.87 x ReHct ] + [ -0.1463 x log serum EPO ]
Permet de dépister les athlètes ayant cessé d’utiliser la rhu-EPO plus
d’une semaine avant le contrôle
Les méthodes indirectes
Pr Michel AUDRAN
Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse
Faculté de Pharmacie de Montpellier
Modèles mathématiques de 2ème génération
OFF-hr model score =
Hb en g/L et réticulocytes %.
tesreticulocy60Hb 
40 60 80 100 120 140 160 180
5 days
12 days
OFF-hr model score (units)
1:1000
Effets de l’arrêt d’un traitement par
rHuEPO sur le score du “OFF-hr model”
Valeurs maximales
tolérées
Homme … 125,6
Femme…...113,5
Michael ASHENDEN SIAB
Taux de faux positifs estimé à 1/1000
 Hématocrite > 50%
 1 / 56
 Hémoglobine > 175 g/l
 1 / 204
 Off Score Model > 125,6
 1 / 1000
Probabilité pour un athlète masculin
d’endurance d’avoir des paramètres
hématologiques supérieurs aux valeurs
classiquement retenues…
Michael ASHENDEN
SIAB, Octobre 2003
Réalité des faits
 L’U.C.I. se félicite de la mise en place du passeport
biologique!
 Pire que l’hématocrite à 50%
 Permet un dopage encore plus
sophistiqué, médicalisé et pointu!!
Faits et réalités
 L’A.M.A. est censée marquer les sportifs { la culotte…
 Amstrong met 30mn pour
recevoir les contrôleurs
 Le temps pour:
 poser un cathé sus pubien
 ou une sonde!!!
 voir un grain de protéase!
Le président s’en mêle ou s’emmêle
 Extraits des déclarations d’avant tour :
 « au pays d’Astérix et de la potion magique… »,
 « …il ne faut pas voir AMSTRONG que sous les feux du
dopage… »,
 « c’est un homme courageux qui a vaincu le cancer, c’est
un exemple… »
Faits et gestes!!
 Les commentateurs télé ne parlent plus de dopage en
direct,
 les douanes ne descendent plus dans les hôtels!
 Faut-il réellement lutter contre le dopage?
 A qui profite-t-il?
Et cet été il faisait beau…
« Alberto, prouve moi que l’on peut croire en toi. »
Greg LEMOND
« Il n’est pas humain!! » Kim COLLINS
La presse s’interroge à bas bruit:
• Eux et les autres!
• Les robots et les extra-terrestres!
• Performances stratosphériques de l’été…
ALBERTO CONTADOR- fiche:
 Pays : Espagne
 Age: 26 ans
 Date de naissance: 6 décembre 1982
 Lieu de naissance :Madrid (Espagne)
 Taille: 1m76 Poids: 69 kg
 Equipe actuelle ASTANA
 Débuts pro 2003 (ONCE - EROSKI)
 Classement UCI ProTour : 2
Faits et arguments
 après 200km de course, estimé physiologiquement
dans le Verbier , à :
 99.5 ml/mn/kg de VO2 max
 490w pendant 20mn et 55sec ,!!!
6.865 L /mn
 À 6% de masse grasse:
 93.53 ml d’O2/mn par kg de muscle,
 Soit 12ml de plus qu’Indurain!!!
BOLT sur 200m, plus rapide que sur 100!!
 9.59+9.59=19.18
 19.19/2= 9.595
 36.5km/h de moyenne
 > à 40km/h en vitesse de pointe
°VO2 = °Q x( CaO2-CvO2)
 Variations du débit
 40 litres/mn
 VTD (hypertrophie cardiaque)
 FE (contractilité)
 La différence artério-veineuse?
 + d’O2
 + d’hématies
 meilleure extraction
 La diminution de la masse grasse
A.G.M.
 Après les O.G.M., les A.G.M. existent peut-être déjà?!
Pr. Gérard DINE Ecole centrale
 C’est une question d’années et non pas de décennies!
Pr. Thédore FRIEDMAN Université de San Diego
 Voil{ mon avis…
les ATHLETES GENETIQUEMENT MODIFIES sont
parmi nous!!
Vous ne trouvez pas une ressemblance !!
Thérapie génique
 Le virus modifié, portant le gêne manquant
ou défectueux pénètre dans la cellule
 La capside virale est dégradée par les
enzymes cellulaires et l’ADN viral pénètre
dans le noyau
 L’ADN viral est traduit en ARNm
 Les ribosomes fabriquent la protéine codée
par l’ARNm
 Le liposome pénètre dans la cellule par
endocytose ou fusion
 Le gène est incorporé { l’ADN de la cellule
cible puis transcrit en ARNm





Introduction délibérée de matériel génétique dans les
cellules somatiques humaines (par l’intermédiaire de
virus ou de liposomes) dans le but de corriger un défaut
génétique ou de palier le manque d’une protéine.

Vidéo
Beaucoup sont prêts à faire des écarts…
ALTITUDE
Chambres
- Hypoxie
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TRANSFUSION
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rHuEPO & EPO
MIMETICS
TRANSPORTEURS
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Modificateurs
ALLOSTERIQUES
DE l’Hb
rHuEpo Humaine Aranesp
, ,  
HOCs
Oxyglobine 
Hemopure 
 du nb.total GRs
 de la quantité d’hémoglobine
 capacité de transport de l’O2
 de la VO2max
 de l’O2 livré aux muscles
Thérapie génique
Repoxygen 
& Micro-bio-réacteurs
EPO Endogène
PFCs
Oxygent 
RSR13
Efaproxiral 
EPO Synthétique
CERA
Hematide 
Pr Michel AUDRAN
Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse
Faculté de Pharmacie de Montpellier
Hematide™
Hematide™ is an investigational (not yet approved for use) erythropoiesis-stimulating
agent (ESA) that is being tested in clinical trials for the treatment of anemia associated
with chronic renal failure (CRF). The investigational therapy, co-developed by Affymax
(Palo Alto, CA) and Takeda (Osaka, Japan), is currently in Phase 3 studies in patients
with CRF. In patients with CRF, these trials are evaluating the ability of Hematide to
correct anemia by raising and maintaining hemoglobin (Hgb) levels within a target of
10-12 or 11-12 g/dL, depending on the patient population.
In contrast to the current standard of care, recombinant protein-based ESAs, Hematide
is a novel, synthetic peptide-based ESA that is immunologically distinct from endogenous
human erythropoietin (EPO), a protein produced by the kidneys to stimulate the production
of oxygen-transporting red blood cells. The most advanced portion of Hematide's clinical
development program is an ongoing Phase 3 program that consists of four studies (two
in dialysis, two in non-dialysis) involving approximately 2,600 patients across almost 400
clinical sites in U.S. and Europe. These and other well-designed studies in patients with
CRF will not only evaluate Hematide's ability to manage patients' Hgb with monthly dosing,
but also the ability of Hematide to maintain patients' Hgb between the range of 11 to 12 g/dL
in non-dialysis patients and 10-12 g/dL in dialysis patients.
While the development of pure red cell aplasia (PRCA) is listed as a potential adverse
reaction to currently approved ESAs, Phase 2 Hematide data have shown that Hematide
has the potential to increase and maintain Hgb levels in patients who have developed
PRCA as a result of ESA use. PRCA is a rare condition in which the body develops
neutralizing antibodies to recombinant ESAs that negate the effects of the ESA as well
as the body's naturally produced EPO. PRCA often leaves patients severely anemic and
reliant on regularly administered blood transfusions and/or immunosuppressant therapy.
Takeda and Affymax are collaborating on the development of Hematide and plan to
co-commercialize the product in the United States. The product, upon approval, will be
commercialized in the European Union by Takeda.
Oxyglobin Solution
For the treatment of Canine Anemia
Oxyglobin® [hemoglobin glutamer - 200 (bovine)], or HBOC-301 is the first and
only oxygen therapeutic to receive marketing clearance from the U.S. FDA and
the European Commission for veterinary use. The product is indicated for the
treatment of canine anemia regardless of the cause. Anemia is a potentially life-
threatening condition that affects millions of dogs each year.
Biopure introduced Oxyglobin to U.S. veterinarians in 1998. Since that time, the
product has been used by thousands of veterinarians nationwide to treat various
critical conditions.
Other than a blood transfusion, Oxyglobin is the only treatment that provides
immediate relief from the clinical signs of anemia in dogs. The most common side
effects of Oxyglobin are transient discoloration of skin, mucous membranes and
urine. Circulatory overload is an uncommon but important side effect. Other
adverse reactions such as vomiting and melena (dark colored feces) have
occurred. Based on data from more than 800 case studies nationwide, Oxyglobin
is being used both as an oxygen carrying fluid therapy and as an alternative to red
blood cell transfusion (e.g., massive blood loss, immune-mediated hemolytic
anemia, etc.).
Hemopure South Africa
HBOC-201 [hemoglobin glutamer - 250
(bovine)]
Hemopure® (HBOC-201) [hemoglobin
glutamer - 250 (bovine)], is a first-in-class
product for human use and approved in
South Africa for the treatment of acutely
anemic adult surgical patients. Its
purpose is to eliminate, reduce or delay
these patients' need for allogenic red blood
cell transfusions.
Oxygent is a solution used as an intravascular oxygen
carrier to temporarily augment oxygen delivery to tissues
and is currently being developed by Alliance
Pharmaceutical Corp. Right now, the goal of the
development of Oxygent is simply to reduce the need for
donor blood during surgery, but this product clearly has the
potential for additional future uses. Perfluorocarbons
surrounded by a surfactant called lecithin and suspended
in a water based solution give Oxygent its oxygen carrying
capacity. The Oxygent particles are removed from the
bloodstream within 48 hours by the body's normal
clearance procedure for particles in the blood. Namely, the
lecithin is digested intracellularly and the PFC's are
exhaled through the lungs.
En résumé
 Augmentation de la masse musculaire
 Nouvelles molécules et techniques indétectables
 GH, IGF1,
 AICAR*
 Génie génétique
 Augmentation des rouges et du transport de l’O2:
 Nouvelles molécules indétectables
 Hematide*
 Oxygent*
 Hémopure*…

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Dopage sous controle

  • 1. Réunion de Médecine du Sport Mercredi 30 septembre 2009 Docteur Didier POLIN
  • 2. Bibliographie De nombreuses diapositives sont tirés d’exposés présentés de 2000 à nos jours. De nombreux documents sont issus des travaux du Pr Michel AUDRAN  Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse  Faculté de Pharmacie de Montpellier
  • 3. Depuis cet été, il n’ y aurait donc plus de dopage! Décryptage physiologique Evolution du dopage Organisation de la lutte (?) Et demain…
  • 4. Tour de France , le retour d’Amstrong, la confirmation Contador Championnats du monde d’athlétisme de Berlin Bolt et ses records du monde Semenya et ses tests de féminité Championnats du monde de natation plus de 100 records du monde en 1 an combinaisons ou combines?
  • 5. Un été sans nuage  Le tour 2009:  pas de contrôle positif mais au vu de la moyenne du vainqueur (40.315 km/h), on est une nouvelle fois en droit de s’interroger sur la propreté de cette Grande Boucle.
  • 6. Evolution des V°O2 max Facteurs limitant des performances
  • 7. Quels sont les facteurs limitant de la performance? Facteurs physiologiques limitant potentiellement la consommation maximale d’oxygène lors de l’exercice physique D.R.Basset, E.T.Howley, Med. Sci. Sports Excerc. 70-84, 1999 VO2 max
  • 8. Résultats  Hommes  Sédentaires : 35 à 50 ml/kg/mn  Entraînés: 45 à 85 ml/kg/mn  Femmes  Sédentaires: 25 à 40 ml/kg/mn  Entraînées: 40 à 75 ml/kg/mn  Enfants  Jusqu’{ 10 ans égal chez les garçons et les filles  Max:17 ans pour les garçons – 13 pour les filles Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport
  • 9. V°O2 = Q° x (CaO2-CVO2) Q°= VES x FC CaO2 = 20ml/100ml Cv02= 14 à 3ml/ml CaO2-CvO2= 6 à 17ml/100ml
  • 10. Q°= VES x FC VES = %VTD Au repos FE= 60% A l’effort FE= 75 à 85%
  • 11. Débit cardiaque du sédentaire Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport VTD FE VES FC Q° CaO2- CvO2 VO2 Repos 117ml 60% 70,2 ml 70/mn 4940 ml/mn 6ml/ 100ml 296.4ml/ mn Effort 117ml 75% 87,75ml 200/mn 17550 ml/mn 10ml/ 100ml 1.755 L/mn
  • 12. VO2 Sédentaire= 1.75L/mn 60kg  1755/60=29,25ml/mn/kg  à 20% masse grasse  O2 pour le muscle= 23.4ml/mn/kg  à 15%masse grasse  O2 pour le muscle= 24.81ml/mn/kg 80kg  1755/80=21,93ml/mn/kg  à 20% masse grasse  O2 pour le muscle= 17,55ml/mn/kg  à 15% masse grasse  O2 pour le muscle= 18.6ml/kg/mn
  • 13. Débit cardiaque du sportif Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport VTD FE VES FC Q° caO2- CvO2 V°O2 Au repos 164 ml 60% 98,4 ml 50/mn 4920 ml 6ml/ 100ml 295.2ml /mn A l’effort 164 ml 80% 131,2 ml 200/mn 26240 ml 15ml/ 100ml 3.93L /mn
  • 14. VO2 sportif= 3.93L/mn  60kg  3936/60=65.6ml/mn/kg  à 15%masse grasse  O2 pour le muscle= 55.761ml/mn/kg  à 10% masse grasse  O2 pour le muscle= 59,04ml/mn/kg  80kg  3936/80=49.2ml/mn/kg  à 15% masse grasse  O2 pour le muscle= 41.82ml/kg/mn  à 10% masse grasse  O2 pour le muscle= 44,28ml/mn/kg
  • 15. Débit cardiaque du haut niveau Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport VTD FE VES FC °Q caO2- cVO2 V°O2 Au repos 234 ml 60% 140,4 ml 35/mn 4914 ml/mn 6ml /100ml 294.84m l/mn A l’effort 234 ml 85% 198,9 ml 200/mn 39780 ml/mn 17ml /100ml 6.76 L/mn
  • 16. V°O2 Miguel Indurain= 6.76L/mn 78kg 6762/78=86.692ml/mn/kg  à 10% masse grasse  O2 pour le muscle= 78.02ml/kg/mn  à 6% masse grasse  O2 pour le muscle= 81,49ml/mn/kg
  • 17. Hormone isolée la première fois en 1977 Gène de l’EPO humaine cloné en 1983 par AMGEN* Production par génie génétique dès 1987 Repère sur le tour LEMOND/ INDURAIN 1990 L’affaire FESTINA 1998 Passation de pouvoir INDURAIN/AMSTRONG 1999
  • 18. Qu’est-ce que l’EPO ? Glycoprotéine - Poids moléculaire de 34 kilodaltons - 165 Acides aminés - 4 sites de glycosylation Hormone naturelle isolée pour la première fois en 1977  O2 Pr Michel AUDRAN Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse Faculté de Pharmacie de Montpellier
  • 19. Le gêne de l’EPO humaine a été cloné par AMGEN en 1983 et la production par génie génétique a débuté en 1987  EPOIETIN α  Epoade ® (Sankyo)  Epogen ® (Amgen)  Epopen ® (Esteve)  Epoxitin ® (Janssen-Cilag)  Eprex ® (Janssen)  Erypo ® (Janssen-Cilag)  Espo ® (Kirin)  Globuren ® (Cilag)  Procrit ® (Ortho Biotech)  EPOIETIN ω  Epomax ® (Elanex)  Hemax ® (Elanex)  EPOIETIN β  Epoch ® (Chugai)  Epogin ® (Chugai)  Eritrogen ® (Roche  Erantin ® (Boehringer)  Marogen ® (Chugai)  Neorecormon ® (Roche)  Recormon ® (Boehringer)  EPOIETIN δ  Dynepo ® (Aventis Pharma)  DARBEPOIETIN α  Aranesp ® (Amgen)  CERA Pr Michel AUDRAN Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse Faculté de Pharmacie de Montpellier
  • 20. 1990 Greg LEMOND 3404 90h43'20'' 37.521 1989 Greg LEMOND 3285 87h38'35'' 37.482 1988 Pedro DELGADO 3282 84h27'53'' 38.856 1986 Greg LEMOND 4083 110h35'19'' 36.921 1982 Bernard HINAULT 3512 93h43'44'' 37.470 1971 Eddy MERCKX 3608 96h45'14" 37.290 1962 Jacques ANQUETIL 4274 114h31'54" 37.317 Année Vainqueur km Temps Moyenne (en km/h)
  • 21. 2001 Lance ARMSTRONG 3454 86h17'28'' 40.027 2000 Lance ARMSTRONG 3630 92h33'08'' 39.221 1999 Lance ARMSTRONG 3680 91h32'16'' 40.202 1998 Marco PANTANI 3728 92h49'46'' 40.160 1997 Jan ULLRICH 3944 100h30'35'' 39.240 1995 Miguel INDURAIN 3635 92h44'59'' 39.191 1992 Miguel INDURAIN 3983 100h49'30'' 39.504 1991 Miguel INDURAIN 3914 101h01'20'' 38.744 Année Vainqueur km Temps Moyenne (en km/h)
  • 22. Année Vainqueur km Temps Moyenne (en km/h) 2009 Alberto CONTADOR 3459 85h48'35'' 40.315 2008 Carlos SASTRE 3554 87h52'52'' 40.441 2007 Alberto CONTADOR 3547 91h00'26'' 38.975 2006 Oscar PEREIRO SIO 3639 89h40'27" 40.580 2005 Lance ARMSTRONG 3608 86h15'02'' 41.832 2004 Lance ARMSTRONG 3427 83h36'02'' 40.993 2003 Lance ARMSTRONG 3427 83h41'12'' 40.950 2002 Lance ARMSTRONG 3278 82h05'12'' 39.933
  • 23. VO2max comparées ml/min-1/kg-1 Avant l’ère de l’EPO De l’EPO à nos jours…  Greg LeMond, cycliste professionnel 85  Vainqueurde son 3ème tour en 1990  Miguel Indurain, cycliste professionnel 87  Vainqueurde son 1er tour en 1991 (5 victoires)
  • 25. ALTITUDE Chambres - Hypoxie - Hypobare TRANSFUSION SANGUINE rHuEPO rHuEpo Humaine Aranesp , ,    du nb.total GRs  de la quantité d’hémoglobine  capacité de transport de l’O2  de la VO2max  de l’O2 livré aux muscles Extraction? Anabolisants Facteurs de croissance (IGF1) Hormone de croissance
  • 26. Volonté réelle ou illusion? Qui lutte? Mondialisation du sport et argent!
  • 27. Méthode directe de dépistage de la prise illicite d’érythropoïétine Avantages: - Mise en évidence du produit au niveau des urines Inconvénients: - Longue - Onéreuse - Fenêtre de détection limitée
  • 28. Début du suivi longitudinal
  • 29. Audran, Gareau et al., Med. Sci Sports Exerc 31:6396645, 1999
  • 30.  Modèles mathématiques de 1ère génération utilisés lors des JO de Sydney  ON Model = [ 3.721 x Hct ] + [ 30.45 x ReHct ] + [ 0.1871 x log serum EPO ] + [ -0.1115 x log (% macrocytes + 0.1) ] + [ 0.1267 x log sTfr ] Permet de dépister les athlètes utilisant de la rhu-EPO lors du contrôle  OFF Model = [6.149 x Hct] + [ -92.87 x ReHct ] + [ -0.1463 x log serum EPO ] Permet de dépister les athlètes ayant cessé d’utiliser la rhu-EPO plus d’une semaine avant le contrôle Les méthodes indirectes Pr Michel AUDRAN Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse Faculté de Pharmacie de Montpellier
  • 31. Modèles mathématiques de 2ème génération OFF-hr model score = Hb en g/L et réticulocytes %. tesreticulocy60Hb  40 60 80 100 120 140 160 180 5 days 12 days OFF-hr model score (units) 1:1000 Effets de l’arrêt d’un traitement par rHuEPO sur le score du “OFF-hr model” Valeurs maximales tolérées Homme … 125,6 Femme…...113,5 Michael ASHENDEN SIAB Taux de faux positifs estimé à 1/1000
  • 32.  Hématocrite > 50%  1 / 56  Hémoglobine > 175 g/l  1 / 204  Off Score Model > 125,6  1 / 1000 Probabilité pour un athlète masculin d’endurance d’avoir des paramètres hématologiques supérieurs aux valeurs classiquement retenues… Michael ASHENDEN SIAB, Octobre 2003
  • 33. Réalité des faits  L’U.C.I. se félicite de la mise en place du passeport biologique!  Pire que l’hématocrite à 50%  Permet un dopage encore plus sophistiqué, médicalisé et pointu!!
  • 34. Faits et réalités  L’A.M.A. est censée marquer les sportifs { la culotte…  Amstrong met 30mn pour recevoir les contrôleurs  Le temps pour:  poser un cathé sus pubien  ou une sonde!!!  voir un grain de protéase!
  • 35. Le président s’en mêle ou s’emmêle  Extraits des déclarations d’avant tour :  « au pays d’Astérix et de la potion magique… »,  « …il ne faut pas voir AMSTRONG que sous les feux du dopage… »,  « c’est un homme courageux qui a vaincu le cancer, c’est un exemple… »
  • 36. Faits et gestes!!  Les commentateurs télé ne parlent plus de dopage en direct,  les douanes ne descendent plus dans les hôtels!  Faut-il réellement lutter contre le dopage?  A qui profite-t-il?
  • 37. Et cet été il faisait beau… « Alberto, prouve moi que l’on peut croire en toi. » Greg LEMOND « Il n’est pas humain!! » Kim COLLINS
  • 38. La presse s’interroge à bas bruit: • Eux et les autres! • Les robots et les extra-terrestres! • Performances stratosphériques de l’été…
  • 39. ALBERTO CONTADOR- fiche:  Pays : Espagne  Age: 26 ans  Date de naissance: 6 décembre 1982  Lieu de naissance :Madrid (Espagne)  Taille: 1m76 Poids: 69 kg  Equipe actuelle ASTANA  Débuts pro 2003 (ONCE - EROSKI)  Classement UCI ProTour : 2
  • 40. Faits et arguments  après 200km de course, estimé physiologiquement dans le Verbier , à :  99.5 ml/mn/kg de VO2 max  490w pendant 20mn et 55sec ,!!! 6.865 L /mn  À 6% de masse grasse:  93.53 ml d’O2/mn par kg de muscle,  Soit 12ml de plus qu’Indurain!!!
  • 41. BOLT sur 200m, plus rapide que sur 100!!  9.59+9.59=19.18  19.19/2= 9.595  36.5km/h de moyenne  > à 40km/h en vitesse de pointe
  • 42. °VO2 = °Q x( CaO2-CvO2)  Variations du débit  40 litres/mn  VTD (hypertrophie cardiaque)  FE (contractilité)  La différence artério-veineuse?  + d’O2  + d’hématies  meilleure extraction  La diminution de la masse grasse
  • 43. A.G.M.  Après les O.G.M., les A.G.M. existent peut-être déjà?! Pr. Gérard DINE Ecole centrale  C’est une question d’années et non pas de décennies! Pr. Thédore FRIEDMAN Université de San Diego  Voil{ mon avis… les ATHLETES GENETIQUEMENT MODIFIES sont parmi nous!!
  • 44. Vous ne trouvez pas une ressemblance !!
  • 45. Thérapie génique  Le virus modifié, portant le gêne manquant ou défectueux pénètre dans la cellule  La capside virale est dégradée par les enzymes cellulaires et l’ADN viral pénètre dans le noyau  L’ADN viral est traduit en ARNm  Les ribosomes fabriquent la protéine codée par l’ARNm  Le liposome pénètre dans la cellule par endocytose ou fusion  Le gène est incorporé { l’ADN de la cellule cible puis transcrit en ARNm      Introduction délibérée de matériel génétique dans les cellules somatiques humaines (par l’intermédiaire de virus ou de liposomes) dans le but de corriger un défaut génétique ou de palier le manque d’une protéine. 
  • 47. Beaucoup sont prêts à faire des écarts…
  • 48. ALTITUDE Chambres - Hypoxie - Hypobare TRANSFUSION SANGUINE rHuEPO & EPO MIMETICS TRANSPORTEURS D’OXYGENE Modificateurs ALLOSTERIQUES DE l’Hb rHuEpo Humaine Aranesp , ,   HOCs Oxyglobine  Hemopure   du nb.total GRs  de la quantité d’hémoglobine  capacité de transport de l’O2  de la VO2max  de l’O2 livré aux muscles Thérapie génique Repoxygen  & Micro-bio-réacteurs EPO Endogène PFCs Oxygent  RSR13 Efaproxiral  EPO Synthétique CERA Hematide  Pr Michel AUDRAN Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse Faculté de Pharmacie de Montpellier
  • 49. Hematide™ Hematide™ is an investigational (not yet approved for use) erythropoiesis-stimulating agent (ESA) that is being tested in clinical trials for the treatment of anemia associated with chronic renal failure (CRF). The investigational therapy, co-developed by Affymax (Palo Alto, CA) and Takeda (Osaka, Japan), is currently in Phase 3 studies in patients with CRF. In patients with CRF, these trials are evaluating the ability of Hematide to correct anemia by raising and maintaining hemoglobin (Hgb) levels within a target of 10-12 or 11-12 g/dL, depending on the patient population. In contrast to the current standard of care, recombinant protein-based ESAs, Hematide is a novel, synthetic peptide-based ESA that is immunologically distinct from endogenous human erythropoietin (EPO), a protein produced by the kidneys to stimulate the production of oxygen-transporting red blood cells. The most advanced portion of Hematide's clinical development program is an ongoing Phase 3 program that consists of four studies (two in dialysis, two in non-dialysis) involving approximately 2,600 patients across almost 400 clinical sites in U.S. and Europe. These and other well-designed studies in patients with CRF will not only evaluate Hematide's ability to manage patients' Hgb with monthly dosing, but also the ability of Hematide to maintain patients' Hgb between the range of 11 to 12 g/dL in non-dialysis patients and 10-12 g/dL in dialysis patients. While the development of pure red cell aplasia (PRCA) is listed as a potential adverse reaction to currently approved ESAs, Phase 2 Hematide data have shown that Hematide has the potential to increase and maintain Hgb levels in patients who have developed PRCA as a result of ESA use. PRCA is a rare condition in which the body develops neutralizing antibodies to recombinant ESAs that negate the effects of the ESA as well as the body's naturally produced EPO. PRCA often leaves patients severely anemic and reliant on regularly administered blood transfusions and/or immunosuppressant therapy. Takeda and Affymax are collaborating on the development of Hematide and plan to co-commercialize the product in the United States. The product, upon approval, will be commercialized in the European Union by Takeda.
  • 50. Oxyglobin Solution For the treatment of Canine Anemia Oxyglobin® [hemoglobin glutamer - 200 (bovine)], or HBOC-301 is the first and only oxygen therapeutic to receive marketing clearance from the U.S. FDA and the European Commission for veterinary use. The product is indicated for the treatment of canine anemia regardless of the cause. Anemia is a potentially life- threatening condition that affects millions of dogs each year. Biopure introduced Oxyglobin to U.S. veterinarians in 1998. Since that time, the product has been used by thousands of veterinarians nationwide to treat various critical conditions. Other than a blood transfusion, Oxyglobin is the only treatment that provides immediate relief from the clinical signs of anemia in dogs. The most common side effects of Oxyglobin are transient discoloration of skin, mucous membranes and urine. Circulatory overload is an uncommon but important side effect. Other adverse reactions such as vomiting and melena (dark colored feces) have occurred. Based on data from more than 800 case studies nationwide, Oxyglobin is being used both as an oxygen carrying fluid therapy and as an alternative to red blood cell transfusion (e.g., massive blood loss, immune-mediated hemolytic anemia, etc.).
  • 51. Hemopure South Africa HBOC-201 [hemoglobin glutamer - 250 (bovine)] Hemopure® (HBOC-201) [hemoglobin glutamer - 250 (bovine)], is a first-in-class product for human use and approved in South Africa for the treatment of acutely anemic adult surgical patients. Its purpose is to eliminate, reduce or delay these patients' need for allogenic red blood cell transfusions.
  • 52. Oxygent is a solution used as an intravascular oxygen carrier to temporarily augment oxygen delivery to tissues and is currently being developed by Alliance Pharmaceutical Corp. Right now, the goal of the development of Oxygent is simply to reduce the need for donor blood during surgery, but this product clearly has the potential for additional future uses. Perfluorocarbons surrounded by a surfactant called lecithin and suspended in a water based solution give Oxygent its oxygen carrying capacity. The Oxygent particles are removed from the bloodstream within 48 hours by the body's normal clearance procedure for particles in the blood. Namely, the lecithin is digested intracellularly and the PFC's are exhaled through the lungs.
  • 53.
  • 54. En résumé  Augmentation de la masse musculaire  Nouvelles molécules et techniques indétectables  GH, IGF1,  AICAR*  Génie génétique  Augmentation des rouges et du transport de l’O2:  Nouvelles molécules indétectables  Hematide*  Oxygent*  Hémopure*…